Стандарты противовирусной терапии

Генотип НСУ	Длительность терЯпии	Доза ПЭГ-1™	Доза рибавирина	Частота УВО
1	48 недель (при высо­ком уровне виремии)	ПЭГ-г! РМ-а2 а 1 80 мкг/нед	1000-1 200 мг/сут	41-56%
	24 недели (при низ­ком уровне виремии)	ПЭГ-г1РК-а2Ъ 1, 5 мкг/кг/нед	1 3 ± 2 мг/кг/сут	42%
2/3	24 недели	ПЭГ- НРЫ -а.2 а 180 мкг/нед	800 мг/сут	74-81%
		ПЭГ- г! РК-а2Ъ 1, 5 мкг/кг/нед	13 ±2 мг/кг/сут	82%

Критериями эффективности лечения являются: исчезновение маркеров ре­пликации НСУ (НСУ КЫА, НСУАЬ 1§М); нормализация уровня аминотрансфе-раз, гистологической картины печени.

Лечение больных ХГС посредством назначения комбинированной противо­вирусной терапии должно быть прекращено при наличии одного из следующих показаний (табл. № 44).

Таблица 44 Показания к прекращению комбинированной противовирусной терапии

Повышение концентрации общего билирубина (> 50 мкмоль/л)
Развитие лейкопении	< 1, 5х 109/л
Развитие нейтропении	< 0, 75х 109/л
Развитие тромбоцитопении	< 50, 0х 109/л)

Моно- и комбинированная противовирусная терапия, пути оптимизации, ва­рианты и схемы назначения:

•  Использование комбинации препаратов г! РНа и нуклеозидных аналогов (обычно с рибавирином);

• Увеличение разовых доз обычных препаратов г! РКа (до 9 млн МЕ интер­ферона в сутки) и продолжительности курсов интерферонотерапии;

• Использование комбинации препаратов г! Ша и индукторов интерфероно-генеза (обычно с циклофероном);

• Использование комбинации с другими цитокинами (чаще гГЬ-2 и/или

291

 

• Применение комбинации препаратов г! РМа, рибавирина и иммунокорри-гирующих препаратов (циклоферон, полиоксидоний, глутоксим, ронко-лейкин) - «тройная терапия»;

• Применение препаратов г! РМ< х пролонгированного типа (пегилированных интерферонов) как в режиме монотерапии, так и комбинированной тера­пии с рибавирином и/или другими современными противовирусными пре­паратами;

• Применение высоких доз пегилированных интерферонов и рибавири­на при начале комбинированной терапии (индуктивный режим), а также схем лечения с длительными курсами комбинированной терапии (до 72-96 недель);

• Применение безинтерфероновых схем - комбинации индукторов интер-фероногенеза (циклоферона) и нуклеозидных аналогов (рибавирина) при наличии противопоказаний к назначению препаратов г! РМа.

Препаратам рекомбинантных интерферонов-а свойственны многочислен­ные и дозозависимые побочные реакции, из-за которых 5% больных отказы­ваются от лечения в начале курса противовирусной терапии, а 20% не доводят его до конца. Поздние осложнения в виде психических расстройств, особенно на фоне уже существовавшего психического заболевания, являются показанием для прекращения лечения ИФН,

Количество побочных эффектов достигает 72% у больных, находящихся на противовирусной терапии с применением рекомбинантных интерферонов в сочетании с нуклеотидными аналогами. Помимо наиболее часто встречающе­гося гриппоподобного синдрома, другие серьезные побочные эффекты (гастро-интестинальные и психиатрические симптомы, миелосупрессия, нарушения функции щитовидной железы) у 10-25% больных ХВГС осложняют лечение. Кроме того, экзогенно вводимый интерферон у 42% больных ХГС вызывает про­дукцию аутоантител, что, по мнению ряда авторов, сказывается на уменьшении эффективности проводимой терапии. Из-за побочных эффектов и высокой сто­имости импортируемых интерферонов применение «золотых стандартов» у по­давляющего большинства пациентов; к сожалению, ограничено.

При применении препаратов короткодействущих ИФН существуют перио­ды, когда их концентрация существенно снижается и процессы вирусной репли­кации преобладают над элиминацией, происходит неизбежное инфицирование новых гепатоцитов, в связи с чем оправдано сочетанное применение препаратов других фармакологических групп с целью повышения эффективности противо­вирусной терапии.

Использование индукторов интерфероногенеза для увеличения активного синтеза ИФН различными клетками т у! уо может рассматриваться как альтер­нативный подход к оптимизации терапии больных ХГС. Обеспечивая ту же це­левую установку терапии, что и заместительная коррекция рекомбинантными интерферонами - увеличение уровней ИФН в организме, индукторы интерфе­роногенеза как лекарственные средства обладают рядом существенных преиму­ществ.

292

Преимущества «эндогенной интерферонизации»:

- Эндогенный ИФН, вырабатываемый в ответ на введение интерфероноге-нов, не обладает антигенностью;

- Синтез эндогенного ИФН в организме сбалансирован и подвергается кон-трольно-регуляторным механизмам, обеспечивающим защиту организма от перенасыщения;

- Отсутствие побочных эффектов, свойственных экзогенно вводимым пре­паратам рекомбинантных ИФН;

- Однократное введение индукторов ИФН обеспечивает относительно дли­тельную циркуляцию ИФН на терапевтическом уровне;

- Различные индукторы ИФН индуцируют синтез ИФН в определенных по­пуляциях клеток, что имеет преимущества перед поликлональной стиму­ляцией иммуноцитов рекомбинантными ИФН;

- Индукторы ИФН при сочетанием применении с рекомбинантными ИФН вызывают синергидный эффект.

Применение комбинации препаратов г! РМа и индукторов интерфероногене­за при ХГС отражено в табл. № 45.

Таблица 45

Комбинация препаратов г! Р^ и индукторов интерфероногенеза при ХГС

 

I. Последовательное применение препарата г11< ^а и Циклоферона
Препарат гТРКа -	3 млн МЕ на введение, п/к, 3 раза в неделю, на протяжении 2 недель
Циклоферон -	600 мг/сутки, внутрь на 1, 2, 4, б, 8, 11, 14, 17,
	20, 23-и сутки, затем 1 раз в 3-5 дней на протя­жении 12 недель (2-4 последовательных курса)
II. Сочетанное применение препарата гТИЧа и Циклоферона
Препарат гТРЫа -	3 млн МЕ на введение, п/к, 3 раза в неделю, на протяжении 6-12 месяцев
Циклоферон -	600 мг/сутки, внутрь 2-3 раза в неделю на про­тяжении 6-12 месяцев

Выбор схемы комбинации препаратов г! РНа и индукторов интерферо­ногенеза при ХГС зависит от параметров системы интерферонового статуса (табл. № 46).

293

 

Таблица 46 Выбор схемы этиопатогенетической комбинированной терапии

 

Показатели интерферонового статуса				Рекомендуемая схема комбинирвоанной терапии
Степень угнетения продукции ИФН-а/р	Уровень интерферонов в сыворотке крови 8-ИФН, МЕ/мл	Индуци­рованная продукция ИФН-а/р, МЕ/мл	Индуци­рованная продукция ИФН-у, МЕ/ мл
I	20-23	165-190	50-70	Схема 1. Последова­тельное применение препарата ИФН-а и Ци­клоферона (ИФН-о, Циклоферон)
1-П	20-27	110-190	70-90	Схема 2. Сочетанное применение препарата ИФН-а и Циклоферона (ИФН-а + Циклоферон)
III	24-27	40-50	25-30	Монотерапия препара­том ИФН-а

При проведении противовирусной терапии при хроническом гепатите С необходим дифференцированный подход в использовании препаратов рекомби-нантных интерферонов, индукторов интерферонов, основанный на предвари­тельной оценке параметров функционального состояния эндогенной системы интерфероногенеза, а именно: степени угнетения индуцированной продукции ИФН-а/(3. В сравнении со стандартной монотерапией препаратами рекомби-нантного ИФН-а, применение комбинации индуктора интерфероногенеза пре­парата Циклоферон с препаратами рекомбинантного ИФН-а позволяет увели­чить частоту достижения вирусологического ответа на проводимую терапию. Комбинированная терапия безопасна и уменьшает частоту побочных эффектов интерфероновых препаратов. При слабом или умеренном снижении индуциро­ванной продукции ИФН-а/Р наиболее эффективной является комбинирован­ная сочетанная терапия препаратами рекомбинантных ИФН-а и индукторами интерфероногенеза (Циклоферон) (схема 2), позволяющая повысить степень ответа на противовирусную терапию при слабом снижении индуцированной продукции ИФН-а/Р до 59, 62%, а при умеренном снижении индуцированной продукции ИФН-а/Р - до 31, 25% по сравнению с монотерапией ИФН-а в стан­дартных дозах. Комбинированная сочетанная терапия ИФН-а и Циклофероном (схема 2) пациентов с хроническим гепатитом С, не ответивших на начальный курс монотерапии ИФН-а, приводит к устойчивому ответу у 28% больных.

При умеренном снижении индуцированной продукции ИФН-а/р, сопрово­ждающимся лейкопеническим и тромбоцитопеническим синдромами у больных хроническим гепатитом С наиболее щадящим методом лечения является после­довательное применение ИФН-а и Циклоферона (схема 1). При существенном

294

угнетении показателей системы эндогенного интерферона, когда невозможен ответ на интерфероноиндукцию, показана заместительная терапия препаратами рекомбинантного ИФН-а. Глубокое угнетение системы эндогенного интерферо­на у больных хроническим вирусным гепатитом С следует рассматривать как неблагоприятный предиктор ответа на противовирусную терапию.

При заболеваниях смешанной (НВУ + НСУ) этиологии отмечаются различ­ные сочетания перечисленных признаков с преобладанием маркеров реплициру­ющегося вируса. Целесообразно применять комплексное этиотропное лечение, включающее комбинацию противовирусных препаратов (интерферонов, индук­торов эндогенного интерферона и химиопрепараты), учитывая параметры ви­русной репликации.

Сегодня при определении общей стратегии и тактики лечения больных ХВГ основное внимание уделяется этиологическому направлению лечения для до­стижения максимальной эффективности противовирусной терапии. Патоге­нетическое же направление возможных лекарственных воздействий при ХВГ остается без должного внимания. Хотя очевидно, что при лечении НСУ- и НВУ-инфицированных должен оставаться незыблемым основной принцип терапии инфекционных заболеваний - комплексность и общая этиопатогенетическая на­правленность лечебных воздействий.

Противовирусная терапия ориентирована на элиминацию гепатотропных ви­русов из организма больного, однако вирусная эрадикация не всегда достижима. Приходится констатировать, что даже применение современных противовирус­ных схем с использованием препаратов рекомбинантных интерферонов с улуч­шенными фармакокинетическими свойствами не позволяет вылечить всю вирус-инфицированную популяцию больных с хроническими заболеваниями печени. Тем не менее, важно предотвратить прогрессирование заболевания (стабилизи­ровать или улучшить гистологическую картину и функции печени) для профи­лактики осложнений портальной гипертензии и предотвращения развития ГЦК.

Если учитывать разнообразие имеющих место патологических процес­сов и их последствия как на региональном уровне (в печеночной ткани), так и на уровне всего организма при ХВГ, а также обилие побочных эффектов у ис­пользуемых противовирусных препаратов, то очевидны издержки увлечения противовирусными средствами и ошибочность тактики выстраивания терапии лишь на основании этиологической направленности.

Рациональное лечение больных с латентными и клинически проявляющими­ся формами гемоконтактных вирусных гепатитов предполагает необходимость воздействия на все составляющие инфекционного процесса: 1) возбудителя ин­фекции, 2) общую реактивность организма, 3) отдельные звенья патогенеза.

Универсальными подходами патогенетической терапии при хронических за­болеваниях печени наряду с гепатопротекторами являются применение средств восстановления энергетического потенциала клеток в условиях тканевой гипок­сии; средств протекции клеточных мембран от факторов оксидативного стресса; средств индуктивной и заместительной иммунокоррекции. Препараты для пато­генетической терапии хронического гепатита представлены в табл. № 47.

295

Таблица 47 Препараты для патогенетической терапии хронического гепатита

Антиоксиданты: витамины А, Е, С

Антигипоксанты: Реамберин, Ремаксол, Глутоксим

Антифибротические препараты: Колхицин

Иммуноактивные препараты: тиопоэтины, рекомбинантные белки, индукторы интер-фероногснеза

Препараты желчных кислот: Урсофальк

Глюкокортикостероиды: Преднизолон

Цитостатики: Азатиоприн, Циклофосфан

Методы экстракорпоральной коррекции: плазмаферез, эритроцитаферез, криоплаз-мосорбция

Гепатопротекторы: Урсофальк, Гептрал, Карсил, Ремаксол, Эссенциале Гепа-Мерц и др.

На сегодняшний день наибольшая доказательная база по использованию в качестве гепатопротектора препарата урсодезоксихолевой кислоты - Урсо-фалька.

УДХК - гидрофильная, нетоксичная, третичная желч­ная кислота. На фоне приема препарата уменьшается энтерогепатическая циркуляция гидрофобных желчных кислот, предупреждается их токсический эффект на мем­браны гепатоцитов и эпителий желчных протоков.

Все механизмы действия УДХК сложны и на сегодняшний день окончатель­но не изучены. Наиболее понятными представляются цитопротективный и хо-леретический эффекты вследствие вытеснения пула токсических гидрофобных желчных кислот. Как было недавно установлено, цитопротективное влияние на клетки билиарного эпителия реализуется через предотвращение выхода ци-тохрома С из митохондрий, что, в свою очередь, блокирует активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов. Помимо этого УДХК обладает иммуномодулирующим действием, уменьшая экспрессию молекул НЬА I и II классов на клетках билиар­ного эпителия и снижая продукцию провоспалительных цитокинов (интерлей-кинов 1, 2, 6, у-интерферона).

УДХК снижает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления синтеза в печени и уменьшения секреции в желчь; повышает растворимость холестерина в желчи посредством образова­ния с ним жидких кристаллов; снижает литогенный индекс желчи, увеличивая содержание в ней желчных кислот.

Разнообразные механизмы действия обусловливают многобразие показаний к назначению УДХК. При первичном билиарном циррозе УДХК является ос-

296

новным препаратом выбора, не только улучшающим клинические (уменьшение слабости, зуда, желтухи), биохимические (снижение ферментов цитолиза и хо-лестаза) и гистологические (уменьшение воспаления ткани печени) показате­ли, но и увеличивающим продолжительность жизни, что продемонстрировано в многочисленных клинических исследованиях.

Механизмы действия

Холеретический

Литолитичесний

Гипохолестеринемический

Цитопротективный

Атнгиапоптический

Иммуномодулирующий

Антифибротический

Уменьшение клинических синдромов (уже через 2—3 недели) Синдром холеетаза:

- 4- ШФ, ГГТ, билирубина;

- 4- кожного зуда;

- 4- сывороточного холесте-

рина и триглицеридов

Синдром цитолиза:

- 4 АЛТ, АСТ;

- 4- некрозов по данным

гистологии

Мезенхимально-воспали-тельный синдром:

- 4 у-пюбулинов, С-реактивного белка;

- 4- акгивности воспаления, по данным гистологии

Фнйрозообразование:

- 4- сынороточных маркеров фиброза;

- замедление перехода

в следующую гистологи­ческую стадию фиброза

Долгосрочные

Клинические эффекты

( при длительном применении)

⇐ Предыдущая26272829303132333435Следующая ⇒

Поделиться: