Определение и классификация нейротропных и миотропных гипотензивных средств

Высшие центры симпатической нервной системы расположены в гипоталамусе. Отсюда возбуждение передается в сосудодвигательный центр в продолговатом мозге и далее к симпатическим центрам спинного мозга. По волокнам периферической симпатической иннервации возбуждение проводится к сердцу и кровеносным сосудам и вызывает усиление и учащение сокращений сердца и сужение кровеносных сосудов. Это ведет к повышению артериального давления. Снижение артериального давления можно вызвать путем угнетения центров симпатической нервной системы или блокады периферической симпатической иннервации, поэтому нейротропные гипотензивные средства делят на средства центрального и периферического действия. К гипотензивным средствам центрального действия относятся клофелин и метилдофа. В качестве гипотензивных средств периферического нейротропного действия используют вещества, блокирующие симпатическую иннервацию на разных ее уровнях:

на уровне симпатических ганглиев — ганглиоблокаторы;

на уровне окончаний постганглионарных симпатических волокон — симпатолитики;

на уровне адренорецепторов — адреноблокаторы

Механизм гипотензивного действия клонидина (нейротроп. Гипотензивное ср-во центрального дей-я). Агонисты центральных α 2 -адренорецепторовстимулируют α 2 -адренорецепторы в области ядра солитарного тракта с последующим угнетением симпатической импульсации продолговатого мозга. Это приводит к снижению активности симпатической нервной системы и повышению тонуса блуждающего нерва, что обусловливает уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления и сердечного выброса. В результате снижается АД.

К этой группе препаратов относятся гуанфацин( Эстулик), клонидин (Гемитон, Катапрессин, Клофелин), метилдопа (Альдомет, Допегит).

В результате стимуляции центральных α 2 -адренорецепторов происходит угнетение вазомоторного центра продолговатого мозга, уменьшение симпатической импульсации из ЦНС и подавление активности адренергических систем на периферии.

Основные эффекты агонистов центральных α 2 -адренорецепторов:

n Снижение содержания норадреналина в крови.

n Уменьшение общего периферического сопротивления сосудов, в меньшей степени – сердечного выброса, в результате чего снижается АД.

n Уменьшение ЧСС.

n Уменьшение выраженности барорецепторного рефлекса, направленного на компенсацию снижения АД (дополнительный механизм развития брадикардии).

n Уменьшение образования и содержания ренина в плазме крови.

n Сохранение исходного уровня почечного кровотока, несмотря на снижение АД.

n Задержка в организме натрия и воды (увеличение объема циркулирующей плазмы).

В отличие от гуанфацина и метилдопыклонидин имеет также невысокое сродство к I 1 – имидиазолиновым рецепторам.

Из b-АБ в РБ наиболее популярен атенолол. Перспективными препаратами считаются бетаксолол (локрен) и бисопролол (конкор). По сравнению с атенололом бетаксолол обладает более выраженным противоишемическим действием эффективность при АГ достигает 80% у лиц с мягкой и умеренной гипертонией. В то же время сообщается, что брадикардический эффект бетаксолола опережает противогипертензивное и антиангинальное действие. Другие особенности представлены в табл. 1. Еще более перспективным считается бисопролол, обладающий максимальной селективностью к b1-АР. Препарат показан при АГ, ИБС, при сердечной недостаточности, снижая более чем на 30% смертность больных от последней патологии. Препарат обладает стойким, равномерным гипотензивным и антиангинальным эффектами в течение суток после однократного приема 5-10 мг.

Интересен небиволол. Это суперселективный b1-АБ и дополнительно расширяет сосуды. Как и другие b-АБ небиволол представляет собой рацемическую смесь: d изомер обладает b-блокирующим, а L-изомер высвобождает из эндотелия сосудов оксид азота. Небиволол уменьшает ЧСС и ОПСС, но увеличивает УО.

Дозировать b-АБ следует начиная с малой дозы с постепенным увеличением её до эффективной или до появления ПЭ. Дозу увеличивают через 4-6 дней, т.е. на фоне максимального эффекта предыдущей дозы. Атенолол назначают по 25-100 мг/сутки, пиндолол – 10-60 мг, пропранолол – 40-480 мг, бисопролол – 5-20 мг/сутки.

ПЭ b-АБ носят фармакодинамический и дозозависимый характер.

ПЭ обусловленные блокадой b1-АР:

n брадикардия (менее 50 ударов в 1 мин.)

n атрио-вентрикулярная блокада

n чрезмерное снижение АД

n снижение сократимости миокарда

n синдром отмены (при применении b-АБ возрастает численность b-АР в миокарде и при отмене резко увеличивается реакция организма на катехоламины, гипертонический криз, инфаркт миокарда, обострение стенокардии, внезапная смерть).

100.  Механизм гипотензивного действия миотропных вазодилятаторов, блокаторов кальциевых каналов, активаторов калиевых каналов, средств, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, диуретиков. Применение. Побочные эффекты.

Определение и классификация миотропных гипотензивных средств. Миотропные гипотензивные средства действуют непосредственно на мышечную стенку сосудов и расслабляют ее. Некоторые из них влияют на артериолы и мелкие артерии (апрессин, миноксидил). Другие (натрия нитропруссид) - на артериолы и венулы.Среди миотропных гипотензивных средств выделяют:

- донаторы N0;

- активаторы калиевых каналов;

- препараты с неизвестным механизмом действия.

Миноксидил. Механизм действия:

Относится к активаторам калиевых каналов.Что ведёт к снижению тонуса сосудов. Это ведёт к гиперполяризации мембраны гладкомышечных клеток, что снижает поступление внутрь клеток ионов кальция, необходимых для поддержания сосудистого тонуса. Всё это ведёт к сеижению тонуса сосудов и гипотензивному действию.

Миноксидил самый эффективный активатор калиевых каналов.. Расширяет артериолы, уменьшает общее периферическое сопротивление и благодаря этому снижает АД. Хорошо всасывается в ЖКТ.

Применение: Применяют в основном при тяжелых формах артериальной гипертензии,резистентной к другим сосудорасширяющим средствам. Обычно назначают в сочетании с b -адреноблокаторами и диуретиками.

Отличие от нитроглицерина: миноксидил (Minoxidil, действуют преимущественно на артериальное русло, приводя к повышению ударного объема. Нитроглицерин, влияет главным образом на венозную часть сосудистого русла, вызывая скопление крови в венозной системе, что сопровождается прежде всего снижением давления заполнения желудочков.

101.  Комбинированное применение гипотензивных средств с разной локализацией и механизмом действия. Побочные эффекты гипотензивных средств, их предупреждение и устранение.

Принципы лечения АГ:

n коррекция или смягчение факторов риска

n немедикаментозное лечение

n индивидуальный выбор стартового препарата, его режима дозирования.

Цели лечения:

n продление жизни пациентов

n предупреждение сердечно-сосудистых осложнений

n улучшение качества жизни.

По международным рекомендациям выделяют 6 групп ПГС и одну группу резервную:

n диуретики

n b-АБ

n a-АБ

n АК

n иАПФ

n Блокаторы ангиотензиновых рецепторов

n Центральные симпатомиметики, являющиеся резервными ПГС.

Используются разные схемы сочетаний препаратов из этих групп, в зависимости от уровня АД, тяжести заболевания, сопут. Болезней, переносимости и т.д.

102.  Диуретики. Определение. Классификация. Механизм действия диуретиков. Применение. Побочные эффекты.

Мочегонными или диуретическими средствами называют лекарственные средства, которые при введении в организм увеличивают образование мочи почками. Мочегонные средства применяют, главным образом, для выведения из организма избыточного количества воды и устранения отеков различного происхождения. Использовать диуретики для восстановления функции почек при хронической почечной недостаточности – невозможно, так как это заболевание обусловлено гибелью нефронов, а не нарушением их функции.

Различают следующие группы мочегонных средств:

I. Средства, действующие в области проксимальных извитых канальцев:

· ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид, дорзоламид

II. Средства, действующие в области восходящей части петли Генле (петлевые диуретики):

· ингибиторы Na⁺,K⁺,2Cl^--котранспортера: фуросемид, торасемид, кислота этакриновая

III. Средства, действующие в области дистальных извитых канальцев:

· ингибиторы Na⁺,Cl^--котранспортера (тиазиды и тиазидоподобные диуретики): гидрохлоротиазид, циклопентиазид, хлорталидон, индапамид

IV. Средства, действующие в области собирательных трубочек:

· К⁺-сберегающие диуретики:

a. антагонисты альдостерона: спиронолактон;

b. ингибиторы Na⁺-каналов: триамтерен

· антагонисты АДГ: лития карбонат, демеклоциклин;

V. Средства, действующие на всем протяжении нефрона:

· осмотические диуретики: маннитол

Иногда диуретики по первичному механизму действия разделяют на 2 большие группы:

· Аквауретики – диуретики, которые увеличивают объем отделяемой мочи, за счет воздействия на транспорт воды и лишь вторично нарушая абсорбцию солей. В данную группу относят осмотические диуретики и антагонисты АДГ.

· Салуретики – диуретики, которые первично нарушают реабсорбцию солей, а изменение реабсорбции воды происходит как следствие этого процесса (вторично). В данную группу относят все остальные группы диуретических средств.

Диуретики для лечения АГ начали использоваться с 60-х годов. Механизм гипотензивного действия сводится к:

- уменьшению объема циркулирующей крови (ОЦК)

- снижению содержания натрия в стенках сосудов (увеличивает их просвет из-за снижения набухания и реакции на норэпинефрин и ангиотензин II (АII).

По величине Т-50 различают диуретики короткого действия (фуросемид), средней длительности (гидрохлортиазид) и длительного действия (индапамид). По ряду параметров фуросемид Т-50 6 ч., сильнее других активирует ЮГА, не уменьшает ГЛЖ) не соответствует клинико-фармакологическим требованиям, предъявляем ПГС.

Фуросемид может назначаться для купирования гипертонического криза или для коррекции задержки жидкости, вызванной другими ПГС. Эталонным ПГС из группы диуретиков является индапамид (арифон, индап, лексоприд). В первоначальных сообщениях диуретический эффект у этого препарата отрицался, но все же он наблюдается в умеренной степени и не более недели. В отличии от гидрохлортиазида индапамид дополнительно снижает уровень ионнообменного кальция в гладкой мускулатуре резистивных сосудов, что еще в большей степени уменьшается ОПСС. Гидрохлортиазид действует на нефрон после macula densa (плотное пятно, химический центр регуляции активности или синтеза ренина) и в связи с этим в меньшей степени активирует ЮГА чем фуросемид. Суточная доза обычно 12,5-25 мг (реже 50 мг) и принимается в один или два приема (утром и днем). Индапамид по 1,5 мг один раз в сутки утром.

Переносимость диуретиков хорошая. ПЭ обычно дозозависимые. Могут вызвать гипокалиемию, чрезмерное снижение АД, обострение подагры, реже импотенцию, аллергические кожные реакции. Появились сообщения об увеличении риска онкозаболеваний почек при длительном применении диуретиков.

На примере фуросемида. ФЭ:

1. Диуретический эффект. Фуросемид увеличивает эксткрецию с мочой до 15-20% профильтровавшегося Na⁺, K⁺, Cl^-, Ca²⁺ и Mg²⁺. В значительно меньшей степени увеличивается экскреция H⁺, HCO₃^- и H₂PO₄^-. Диуретический эффект фуросемида достаточно мощный и при его приеме объем мочи может увеличиваться до 10 л/сут и более. Начало действия достаточно быстрое – в пределах 2-5 минут при внутривенном введении, 10-20 мин при внутримышечном и 20-40 минут при приеме внутрь. После однократного применения сохраняется 3-6 ч. Диуретический эффект фуросемида сохраняется даже при глубоком нарушении функции почек (на 90-95%) и минимальных значениях клубочковой фильтрации (5-10 мл/мин).

2. Нормализация почечной гемодинамики. Фуросемид стимулирует образование PgE₂ и PgI₂ в почках и улучшает почечный кровоток, особенно в глубоких отделах коры и мозгового вещества почки.

3. Гипотензивный эффект. Уровень диастолического давления определяется в основном тонусом сосудов и количеством циркулирующей крови. Фуросемид вызывает расширение сосудов преимущественно венозного звена (это связано с увеличением синтеза PgE₂ и PgI₂ в их эндотелии). В итоге системное артериальное давление понижается. Кроме того, под влиянием фуросемида снижается объем циркулирующей крови, который также может обуславливать поддержание АД на повышенном уровне.

4. За счет расширения венозных сосудов фуросемид вызывает депонирование крови в венах и возврат ее к сердцу во время диастолы падает. Т.о. снижается преднагрузка на миокард и работа сердца облегчается.

5. Фуросемид понижает выделение в мочу мочевой кислоты и повышает ее количество в организме. У лиц с предрасположенностью к подагре или скрытым течением этого заболевания прием фуросемида может спровоцировать острый приступ подагры.

Показания для применения:

1. Купирование гипертонических кризов при артериальной гипертензии. Поскольку гипотензивное действие фуросемида достаточно мощное и проявляется быстро его используют при лечении гипертонических кризов. При кризах I порядка его можно применять внутрь по 40-80 мг, а при кризах II порядка – вводить в той же дозе внутримышечно или внутривенно. Однако, для длительного лечения гипертензии применять фуросемид нерационально – резкое снижение ОЦК и расширение сосудов, которое он вызывает, приводит к рефлекторной активации симпатической системы и ренин-ангиотензиновой гормональной оси, что в конечном итоге ограничивает гипотензивный эффект фуросемида при длительном применении.

2. Лечение острой сердечной недостаточности (кардиального отека легких) и отека мозга. При острой левожелудочковой недостаточности под влиянием фуросемида удается снизить ОЦК. Это с одной стороны уменьшает работу, которую необходимо совершить миокарду, чтобы перекачать кровь из малого круга кровообращения в большой. С другой стороны – снижение ОЦК и дилятация сосудов малого круга кровообращения приводят к тому, что давление в сосудах малого круга снижается и прекращается выход жидкой части крови в ткань легкого и нарастание отека прекращается. При отеке мозга применение фуросемида также позволяет добиться снижения скорости нарастания отека за счет падения ОЦК и снижения давления во внутричерепных сосудах. Фуросемид при этих состояниях вводят внутривенно в дозе 80-120 мг.

3. Тяжелые формы хронической застойной сердечной недостаточности (IIБ-III степени) до ликвидации массивных отеков. В данной ситуации применение диуретиков из других групп не позволяет добиться желаемого эффекта, т.к. имеются массивные отеки внутренних органов и абсорбция диуретиков из ЖКТ нарушена. После ликвидации тотального отека продолжать применение фуросемида нецелесообразно, так как дальнейшее снижение объема жидкости в организме приведет к рефлекторной гиперактивации симпатической системы и ренин-ангиотензиновой оси (а у пациентов с сердечной недостаточностью их активность и так изначально повышена). Эффективная доза фуросемида у больных хронической сердечной недостаточностью может составлять 120-240 мг/сут, а при сильных отеках увеличиваться до 500-700 мг/сут (используют внутривенный путь введения).

4. Острая почечная недостаточность (ОПН). Петлевые диуретики увеличивают ток мочи, восстанавливают нарушенную экскрецию ионов калия. В ряде случаев (при отравлении нефротропными ядами) это позволяет «промыть» канальцы почек. Т.о. фуросемид укорачивает продолжительность олигоурической стадии ОПН и способствует ее прерходу в полиурическую стадию, что несколько облегчает состояние пациента. Следует, однако, отметить, что фуросемид не укорачивает общую продолжительность ОПН, а лишь изменяет соотношение ее фаз в благоприятную для пациента сторону. Эффективная доза фуросемида составляет 500-700 мг/сут (до 1000 мг/сут).

5. Лечение гиперкалиемии. За счет увеличения экскреции калия фуросемид может улучшить состояние пациента. Следует помнить, что вместе с ионами калия фуросемид вызывает потери организмом воды, так что при этом параллельно со снижением уровня К⁺ будет происходить падение ОЦК и общая концентрация ионов калия существенно не изменится. Для того, чтобы избежать нежелательного концентрирования ОЦК при лечении гиперкалиемии фуросемид назначают на фоне одновременной инфузии физиологического раствора.

6. Лечение гиперкальциемии (эссенциальной или обусловленной гипертиреозом, остеолитической формой остеосаркомы, D-гипервитаминозом). В виду изложенных выше соображений при лечении гиперкальциемии фуросемид следует вводить на фоне адекватного восполнения жидкости физиологическими раствором.

7. Устранение отеков при циррозе печени. Следует помнить, что механизм отека при циррозе печени достаточно сложен и обусловлен, вероятно, сочетанием повышенной сосудистой проницаемости, снижением онкотического давления плазмы и гиперальдостеронизмом. Все эти факторы делают отеки, которые развиваются при циррозе печени весьма устойчивыми к терапии и часто требуют сочетанного назначения фуросемида с другими группами диуретиков.

8. Лечение интоксикации солями иода, брома и фтора. Все эти анионы реабсорбируются в толстом отделе восходящего колена петли Генле. Фуросемид нарушает эти процессы и оказывает выраженный терапевтический эффект при отравлении данными солями. Во избежание нежелательных потерь ионов натрия и хлора одновременно с фуросемидом рекомендуют проводить инфузию физиологического раствора.

НЭ:

· Гипокалиемический метаболический алкалоз. Петлевые диуретики нарушают реабсорбцию ионов натрия в области восходящего колена петли Генле и в результате этого количество ионов натрия, поступающего в собирательные трубочки увеличивается. Избыток натрия способствует обмену его на ионы калия и протоны водорода, что вызывает гипокалиемию и алкалоз. Этот нежелательный эффект может быть предупрежден назначением пациенту препаратов солей калия и ацетазоламида.

· Ототоксическое действие. Возникает при приеме больших доз фуросемида и усиливается у пациентов с исходно нарушенной функцией почек или при сочетании с другими ототоксическими средствами (аминогликозидные антибиотики). Полагают, что это действие связано с нарушением электролитного состава эндолимфы внутреннего уха.

· Гиперурикемия и провокация скрыто протекающей подагры. Этот эффект связан с нарушением экскреции уратов при повторных приемах фуросемида.

· Артериальная гипотензия, ортостатический коллапс.

· Обезвоживание организма (дегидратация) со сгущением крови и повышением риска развития тромбозов.

· Гипонатриемия. Связана с потерей ионов натрия с мочой. Следует помнить, что быстрая коррекция гипонатриемии может представлять для организма не меньшуюю опасность, чем низкий уровень ионов натрия. При быстром повышении содержания ионов натрия в организме возникает разрушение миелина оболочек нервных волокон и дегенерация (вакуолизация) аксонов. Наиболее сильные поражения возникают в области Варолиева моста и проявляются развитием деменции, признаками эцефалита. Максимальная скорость коррекции гипонатриемии 12 ммоль/л в сутки (нормальные значения содержания натрия 135-150 ммоль/л, т.е. при гипонатриемии в 110 ммоль/л на коррекцию следует отвести не менее 2 суток).

· Аллергические реакции.

· Синдром рикошета («фуросемид зависимая почка»). При введении фуросемида экскреция ионов натрия повышается в течение 2-8 часов, а в дальнейшем в течение последующих 16 часов она компенсируется активацией ренин-ангиотензиновой оси. Поэтому, чтобы избежать задержки натрия, вызванной окончанием действия фуросемида, лекарство приходится применять не реже 2-3 раз в сутки. Если после продолжительного применения фуросемид внезапно прекращают вводить, экскреция ионов натрия падает ниже исходно имеющегося у пациента уровня и возникает практически полное выключение диуреза.

· Фуросемид способен вызвать перекрестную сенсибилизацию к другим средствам, содержащим сульфаниламидную группировку – сульфаниламидным препаратам, пероральным сахаропонижающим средствам. Поэтому, его нельзя назначать пациентам с аллергией на данные группы лекарств.

· При длительном применении фуросемид способен угнетать секрецию инсулина и вызывать гипергликемию.

ФВ: таблетки по 20 и 40 мг; раствор 1% в ампулах по 2 мл (следует помнить, что на свету раствор фуросемида спонтанно деградирует).

Другие мочегонные. Механизм диуретического действия маннитола. Применение.

Маннитол назначают при заболеваниях, сопровождающихся задержкой жидкости в организме: увеличение количества циркулирующей жидкости (при экстракорпоральном кровообращении), местная внеклеточная гипергидратация, в частности при отёке мозга, острая почечная и почечно-печёночная недостаточность с сохранённой почечной фильтрацией.

Маннитол применяется при посттрансфузионных осложнениях вследствие переливания несовместимой или иногруппной крови.

Маннитол — сильное диуретическое средство, вызывающее быстрое выведение жидкости из сосудистого русла, что способствует восстановлению водного баланса организма. Диуретическим действием обладают 10% и 20% растворы маннитола.

Маннитол - осмотический диуретик, который за счет повышения осмотического давления плазмы крови и фильтрации в почечных клубочках, без последующей канальцевой реабсорбции (маннит мало подвергается обратному всасыванию), приводит к удерживанию воды в канальцах почек и увеличению объема мочи. Действует маннитол, в основном, в проксимальных канальцах, хотя эффект в незначительной степени сохраняется в нисходящей петле нефрона и в собирательных трубочках. Не проникает через клеточные и тканевые барьеры (например, гематоэнцефалический барьер), не повышает содержание остаточного азота в крови. Повышая осмолярность плазмы крови, вызывает перемещение жидкости из тканей (в частности, глазного яблока, головного мозга) в сосудистое русло. Диурез сопровождается умеренным увеличением натрийуреза без существенного влияния на выведение калия. Диуретический эффект тем выше, чем больше концентрация (доза). Неэффективен при нарушении фильтрационной функции почек, а также при азотемии у больных с циррозом печени и с асцитом: Вызывает повышение объема циркулирующей крови.

Показания к применению

Отек мозга, внутричерепная гипертензия (при почечной или почечно-печеночной недостаточности); олигурия при острой почечной или почечно-печеночной недостаточности с сохраненной фильтрационной способностью почек (в составе комбинированной терапии), посттрансфузионные осложнения после введения несовместимой крови, форсированный диурез при отравлении барбитуратами, салицилатами; профилактика гемолиза при оперативных вмешательствах с использованием экстракорпорального кровообращения с целью предупреждения ишемии почек и связанной с ней острой почечной недостаточности.

103.  Маточные средства. Классификация. Средства, усиливающие ритмические сокращения матки, их применение для усиления родовой деятельности. Побочные эффекты.

Маточные средства подразделяются на усиливающие и ослабляющие сократительную активность мышц матки. Вещества, усиливающие сократительную активность миометрия, в свою очередь делятся на вызывающие ритмические сокращения миометрия (окситоцин, питуитрин) и обуславливающие длительные, тонические (вплоть до спазма) сокращения матки (препараты спорыньи). Средства, снижающие сократительную активность миометрия, применяются при чрезмерно сильной родовой деятельности, что представляет опасность для матери и плода. В этих случаях используют средства для наркоза (азота закись, эфир для наркоза).По применению маточные средства делятся на применяемые при нарушении родовой деятельности и применяемые при маточных кровотечениях. В первом случае препараты назначаются при слабой родовой деятельности, переношенной беременности, внутриутробной гибели плода с целью вызвать ритмические сокращения матки. В этих случаях лучше использовать одновременно простагландины и окситоцин. Простогландины (ПГ) — ненасыщенные жирные кислоты, образующиеся во всех тканях организма. Их называют также тканевыми гормонами.Для усиления ослабленной сократительной способности матки можно использовать прозерин. Он оказывает прямое возбуждающее действие на миометрий, и матка становится более чувствительной к окситоцину.Группа веществ, вызывающие тонические сокращения матки, применяются при послеродовых кровотечениях. После рождения плода происходит отделение от стенки матки плаценты, которая вытесняется наружу. Последующее сильное сокращение мускулатуры матки ведет к пережатию кровеносных сосудов и прекращению послеродового кровотечения. При недостаточном сокращении матки кровотечение продолжается. В этих случаях назначаются алкалоиды спорыньи (эргометрин) и их производные (метилэргометрин).

⇐ Предыдущая43444546474849505152Следующая ⇒

Поделиться: