С.М. Дроговоз, В.В. Страшний

С.М. Дроговоз, В.В. Страшний

Фармакологія на допомогу лікарю, провізору та студенту: Підручник-довідник. 2002. - 480 с

Відтворення та розповсюдження в будь-якому вигляді частини або цілого видання даного довідника можливе тільки з письмового дозволу авторів.

ISBN 966-662-049-9

УДК 615 (075.8)

ISBN 966-662-049-9

ЗМІСТ

Вступ б

І. Загальна фармакологія і

1. Фармакологія та її основні напрямки 7

2. Основні етапи історії фармакології 8

3. Види дії ліків 11

4. Принципи дозування ліків 14

5. Шляхи введення ліків 16

6. Фармакокінетика ліків 20

6.1. Всмоктування ліків 23

6.2. Розподіл ліків в організмі 24

6.3. Біотрансформація лікарських препаратів 25

6.4. Виведення ліків з організму 26

7. Комбінована дія ліків 28

8. Фактори, що впливають на фармакокінетику і

фармакодинаміку ліків 28

9.Механізм дії ліків 31

II. Спеціальна фармакологія 32

Класифікація ліків 32

1. Лікарські засоби, що впливають на центральну

нервову систему 33

Пригнічувальні 33

1.1. Наркотичні анальгетичні засоби 33

1.2. Ненаркотичні анальгетичні засоби 44

1.3. Нестероїдні протизапальні засоби 49

1.4. Снодійні засоби 56

1.5. Седативні засоби 61

1.6. Транквілізатори 65

1.7. Нейролептичні засоби 70

1.8. Протисудомні засоби 75

1.9. Засоби для лікування паркінсонізму 80 Збуджувальні 81

1.10. Аналептики 81

1.11. Психостимулятори 89 Л. 12. Антидепресанти 93

1.13. Ноотропні засоби 97

1.14. Адаптогени . 101

2. Лікарські засоби, що впливають на периферичну

нервову систему 104

На чутливі нервові закінчення (на аферентну

іннервацію) 104

2.1. Місцевоанестезуючі засоби 104

- З -

<^2.; В'яжучі, обволікаючі, антацидні, адсорбуючі за
соби. Ефірні олії, гіркоти 107

2.3. Відхаркувальні та протикашльові засоби 112
„ На периферичні нейромедіаторні процеси {на

еферентну нервову систему) 121

2.4. Холіноміметики 121

2.5. Антихолінестеразні засоби 126

2.6. М-холіноблокатори 130

2.7. Н-холіноблокатори 134

2.8. Адренергічні засоби 141

2.9. Антиадренергічні засоби 154

3. Засоби, які впливають на обмін речовин 162

3.1. Гормональні препарати гіпофіза та гіпоталамуса 162

3.2. Інсуліни 168 - 3.3. Пероральні гіпоглікемічні засоби 172 / 3.4. Гормональні препарати щитоподібної та приши-

топодібних залоз 175
і і 3.5. Гормональні препарати кори надниркових залоз

та їх синтетичні аналоги 180
v 3.6. Препарати з активністю гормонів статевих залоз

та анаболічні стероїди J 89

3.7. Засоби, які впливають на міометрій 196

3.8. Контрацептивні засоби 202

3.9. Вітамінні препарати _ч 206

3.10. Ферментні препарати 216

3.11. Ліки, що впливають на процеси тканинного

.обміну 221

Фармакокінетичні параметри

1. Константа швидкості абсорбції (всмоктування) Кої - швидкість
надходження препарату з місця введення в системний кровообіг при несу-
динному способі введення за одиницю часу.

2. Константа швидкості елімінації Кел або Кы - швидкість зникнення препарату з організму шляхом екскреції чи біотрансформації за одиницю часу.

3. Період напіввиведення (Тут, розмірність - год, хв) - час елімінації ч організму половини введеної і всмоктаної дози препарату. Період напів-елімінації однозначно залежить від константи швидкості елімінації; як пра-шшо, Ті/2=0,693/Кел.

4. Період напівабсорбції (напіввсмоктування) (ti/2,a; розмірність год., хв.) - час, необхідний для абсорбції з місця введення в системний кровообіг і юловини введеної дози. Параметр використовується при несудинному введенні препарату і однозначно залежить від константи швидкості всмоктування препарату: ti/2,a= 0,693/Koi.

5. Стаціонарна концентрація препарату (Cs, розмірність -
ммоль/л, мкг/мл) - концентрація, яка встановлюється в плазмі крові при
надходженні препарату в організм з постійною швидкістю (наприклад, при
имутрішньовенному крапельному вливанні).

• 21 ■

6. Об'єм розподілу препарату (Vd або V, розмірність - л, мл) - ступінь захвату препарату тканинами з плазми крові. Часто об'єм розподілу відносять до одиниці маси тіла хворого (g, кг) і одержують питомий об'єм розподілу (A d; л/кг; мл/кг: Д d= Vd/g).

7. Загальний кліренс препарату (CLt або CLm; розмірність - мл/хв, л/грд) - швидкість очищення організму від ліків. Відповідає тій частині об'єму розподілу, яка очищається від препарату за одиницю часу: CLt= Vd Кел.

8. Біодоступність (F) визначають кількістю лікарської речовини, що надходить до загального кола кровообігу і взаємодіє з тканинними рецепторами. Біодоступність виражають у відсотках і при введенні безпосередньо в кров приймають за 100%.

9. Нирковий кліренс (СЬщц або СЬнир.; розмірність - мл/хв, л /год) -параметр, який визначає швидкість очищення організму від препарату шляхом його екскреції з сечею.

-22-

6.1. Всмоктування ліків

Процес всмоктування препарату крізь шлунково-кишковий тракт, шкіру, органи дихання забезпечується в основному 4-ма типами біологічних мембран. В основі абсорбції лежать такі процеси: пасивна дифузія, по-іцч 11 ієна дифузія, активний транспорт, піноцитоз.

Найчастіше зустрічаються мембрани першого типу, які являють собою 2 мономолекулярних шари ліпідів, по обидва боки якого знаходяться по одному шару молекул білка. Функціонують такі мембрани по типу про стої дифузії чи пасивного транспорту і характеризуються такими ознаками:

а) молекули ліків переміщуються з області з високою концентрацією
Ь і ібласть з низькою концентрацією;

б) швидкість транспорту пропорційна градієнтові концентрації по
оОпдва боки мембрани:

в) транспорт досягає стану рівноваги, коли концентрація препарату
по обидва боки мембрани зрівнюється.

Шляхом пасивної дифузії проникають електроліти, слабкі органічні кислоти, спирт етиловий, ліпофільні речовини.

Мембрани другого типу (полегшена дифузія) вміщують речовини -специфічні носії, які забезпечують транспорт тільки окремих речовин. Носі її з'єднується з ліками легко оборотним зв'язком і перемішується між крайніми шарами мембрани. Перенесення речовин відбувається за градієн-іом концентрації і не пов'язане з затратами енергії. Швидкість такої дифузії мисока, енерговитрати мінімальні. Прикладом може бути транспорт у кліпи іу пурінових і піримідинових основ і нуклеїнових кислот.

У мембранах третього типу всмоктування ліків протікає по типу ак тивної дифузії зі споживанням енергії. Причому, транспорт може відбува-їмся і проти градієнта концентрації. Забезпечується це також наявністю носім, який у процесі транспорту молекули лікарського препарату змінює єною структуру, що і потребує споживання енергії. Лікарська речовина надходить у середину клітини, а носій повертається до зовнішньої поверхні мембрани за новою частиною лікарської речовини. Цей механізм отримав і іазву біологічного насоса.

Мембрани четвертого типу характеризуються особливостями будови: у мембрані утворюються пори. Через такі мембрани вільно проходить мода і ліки, неелектроліти. Шляхом піноцитозу здійснюється транспорт у клітину, в основному, макромолекул (білків), а також жирних кислот, жиророзчинних вітамінів.

Мембрани четвертого типу локалізуються в клубочках нирок; у ка-і іальцях нирок функціонують мембрани першого типу з ділянками другого і і ретього типу. У шлунково-кишковому тракті переважна частина мембран першого типу. Широка сітка капілярів має властивості мембран першого і шгу, в яку вставлені ділянки пористих мембран.

На шляху всмоктування ліки долають гістогематичні бар'єри, гематоенцефалічний та плацентарний. Гематоенцефалічний бар'єр - це біологічні мембрани, які відокремлюють тканину мозку і спинномозкову рідину від крові. Особливістю гематоенцефалічного бар'єра є те, що при проходженні речовин з плазми, вони повинні проникати через павутинну оболонку. Здатність ліків проходити через гематоенцефалічний бар'єр залежить від їх розчинності в ліпідах: якщо речовина розчиняється в жирах, то інша швидко проникає в мозок і спинномозкову рідину. У дітей молодшого піку через недорозвиненість гематоенцефалічного бар'єра ліки швидше, ніж

-23-

у дорослих, проходять через нього. Це обумовлює високу чутливість дітей до багатьох препаратів (снодійні, морфін, антигістамінні засоби, резерпін).

Маючи здатність проникати крізь плацентарний бар'єр, ліки потрапляють з крові матері у кров ембріона. Проникнення грунтується на тих самих механізмах, які визначають швидкість всмоктування речовин через усі біологічні мембрани. Речовини з молекулярною масою менше 500 швидко проходять крізь плацентарний бар'єр; для речовин з молекулярною масою більше 1000 плацента практично непроникна. Показником проникності плацентарного бар'єра служить час, необхідний для встановлення рівноваги між концентрацією його в крові матері і плода.

Більшість ліків в організмі плода не піддається хімічним перегворен-ням взагалі, тому після зниження їх концентрації в крові матері (за рахунок метаболізму і екскреції) вони можуть крізь плаценту надходити назад в організм жінки. Якщо препарат введено незадовго до пологів, то він може залишитися в організмі плода і негативно впливати на стан новонародженого. Тому, призначаючи ліки вагітним, слід враховувати період часу, який залишився до завершення пологів.

При токсикозі вагітності, гіпоксії, кровотечі, ендокринних порушеннях проникність плаценти зростає. Через неї можуть проникати такі речовини, які в звичайних умовах не проникають через плаценту. Проникність ліків через плаценту є причиною токсичної (тератогенної) дії ліків.

6.2. Розподіл ліків в органЬмі

Процес розподілу препарату в організмі значною мірою визначається здатністю зв'язування його інгридієнтами крові по обидва боки мембрани. Універсальним способом зв'язування препаратів є зв'язування їх на поверхні білкових молекул (головним чином альбуміну), яке реалізується за рахунок гідрофобної взаємодії і тому характеризується швидкою оборотністю. Зв'язування препарату білками обмежує його поширення в організмі, оскільки лише вільна форма ліків здатна дифундувати крізь біологічні мембрани. Це призводить до депонування препарату в крові.

Процесе зв'язування ліків істотно впливає на прояв специфічної активності ліків. Відомо, що великі молекули, до яких відносяться альбуміни, не здатні проникати крізь напівпроникні мембрани, наприклад, ендотелій капілярів. Вміст препаратів у тканинах, як правило, обернено пропорційний величині зв'язування білками сироватки крові. Швидкість дифузії речовини пропорційна концентрації молекул вільного препарату, який стикається з мембраною.

Крім альбуміну у зв'язуванні препаратів беруть участь і у - глобуліни, а також ліпопротеїни і гепарин. При цьому ліпопротеїни адсорбують усі лікарські препарати, що мають властивості основ. Лікарські речовини конкурують між собою за зв'язування з білками плазми крові.

Як правило, розподіл ліків залежить від складу тканин. Головну роль у депонуванні ліків відіграють жири, білки, мукополісахариди. Ліки, добре розчинні в жирах, відкладаються в нервовій тканині (ефір). Йод депонується щитоподібною залозою. Вміст аміназину у 80 разів вище в мозку, ніж у крові і легенях. Антибіотики відкладаються в кістках і зубах. Багато речовин мають властивість вибірково накопичуватися в місцях специфічної дії: вітамін Ві2 - у кістковій тканині, серцеві глікозиди - в серцевому м'язі, жіночі статеві гормони - в матці. Часто місце накопичення ліків і фармакологічна дія їх не збігаються. Це пояснюється тим, що дія ліків залежить не просто від накопичення в тканинах, а від її взаємодії з рецепторами.

-24-

6.3 Біотрансформація лікарських препаратів

(основні шляхи метаболізму ліків)

Біотрансформація - процес утилізації, перетворення ліків у метаболіти, які добре розчиняються у воді і екскретуються нирками.

Більшість препаратів в організмі терплять біотрансформацію. Одні препарати - на декілька процентів від дози, інші - повністю перетворюються и метаболіти (в один або в десятки). Метаболіти можуть екскретуватися з організму, а можуть зазнавати подальших метаболічних перетворень, які нідбуваються в декілька стадій.

Біотрансформація ліків здійснюється, в основному, за участю ферментів печінки, а також ферментів кишечника, легень, нирок, крові, плаценти.

Перші кроки у вивченні шляхів перетворення ліків в організмі зроблено ще в XIX ст. на прикладі кон'югації з гліцином бензойної кислоти, однак, основні шляхи біотрансформації ліків у людини виявлені за останні ЗО років.

Умовно метаболічні процеси розділяються на дві фази. У першій фазі внаслідок окислення, відновлення чи гідролізу відбувається зміна молекули ліків з утворенням функціональних угруповань з активними атомами водню - оксигруп, первинних чи вторинних аміногруп, карбоксигруп і т.д. У другій фазі з участю цих функціональних угруповань проходить кон'югація з високополярними кислотними залишками глюкуронової і сірчаної-кислот та деяких амінокислот. Як наслідок зростає гідрофільність лікарської речовини і вона швидко виводиться з сечею (рис. 5).

Біотрансформація, як правило, призводить до зниження або зникнення фармакологічної активності (до інактивації ліків). Однак, у ряді випадків може відбуватися утворення активних або токсичних метаболітів. На-

самперед це стосується попередників ліків - пролікш (prodrugs). Попередники ліків - це введені в організм неактивні речовини, які в процесі метаболізму перетворюються на активні. Як приклад можна привести "салазопрепарати", які під дією ферменту азоредуктази в кишечнику зазнають відновного розщеплення, утворюючи антибактеріальний сульфаніламід і 5-аміносаліцилову кислоту з протизапальною дією.

У деяких випадках у процесі метаболізму препарату утворюються токсичні метаболіти, обумовлюючи побічний або токсичний ефект ліків. І Іаприклад, при метаболізмі амідопірину утворюється канцерогенна речо-

-25-

вина диметилнітрозамін. Необхідно пам'ятати, що утворення фармакологічно активних чи токсичних метаболітів - це швидше виняток, ніж правило.

Метаболізм ліків визначає час циркуляції препарату в організмі і, як наслідок, тривалість лікувального ефекту, а значить - схему дозування препарату.

Явище індукції та інгібірування метаболізуючих ферментів (основне значення у цих реакціях має цитохром Р-450) впливає на швидкість метаболічного перетворення ліків і може мати суттєвий вплив на ефективність і безпеку фармакотерапії. Зараз відомо близько 250 речовин, здатних викликати індукцію метаболічних ферментів. Індуктори цитохрому Р-450: фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін, дифенгіранін, хлоропірамін, нікетамід, пе-роральні протидіабетичні засоби, стероїдні гормональні препарати та ін. При застосуванні цих лікарських засобів зменшується ефективність тих препаратів, біотрансформація яких відбувається за участю цитохрому Р-450.

Індукція метаболічних ферментів - оборотний процес. Через деякий час після припинення доступу індукторів в організм активність ферментів знижується, досягаючи вихідного рівня.

Зменшення величини ti/2 ліків при індукції ферментів призводить до зниження стаціонарного рівня препарату в крові і зменшення фармакологічного ефекту. Навпаки, після відміни препарату - індуктора величина ti/2 одночасно призначених з ним препаратів збільшується, стаціонарний рівень їх зростає. Внаслідок цього можна чекати небезпечного посилення фармакологічного ефекту цих препаратів при введенні їх у терапевтичних дозах.

Наприклад, призначення фенобарбіталу на фоні приймання антикоагулянта призводить до зменшення для останнього ti/2 його стаціонарного рівня концентрації і, відповідно, зниження ефекту, тобто до підвищення зсідання крові. Після відміни фенобарбіталу величина ti/2 антикоагулянта зростає, створюючи реальну небезпеку виникнення кровотеч.

До інгібіторів цитохрому Р-450 належать солі важких металів, левоміцетин, метронідазол, олеандоміцин, еритроміцин та ін.

6.4. Виведення ліків з організму

Основними шляхами екскреції (виведення) лікарських препаратів є виведення з сечею і калом. Поряд з цим препарати можуть виводитись з організму з повітрям, що видихається, з секретом молочних, потових і слинних залоз.

Таблиця 2
______________ Основні шляхи виведення ЛЗ з організму_____________

Для оцінки швидкості виведення ліків з сечею застосовують спеціальний параметр - нирковий кліренс (Сінщ,).

Кліренс ліків визначає кількість плазми (сироватки), яка очищається від ліків за одиницю часу.

Так, якщо нирковий кліренс препарату дорівнює 100 мл/хв, то це означає, що весь препарат, який міститься в 100 мл сироватки, переходить у сечу за 1 хв.

На швидкість фільтрації лікарських засобів нирками, як і на об'єм розподілу ліків в організмі, великий вплив справляє процес зв'язування з білками плазми крові. Оскільки мембрани ниркових клубочків непроникні для білка, в клубочках фільтрується лише вільна частина препарату.

Встановлено, що лужна реакція сечі підвищує виведення саліцилатів, сульфаніламідів, кисла - хініну, фенаміну, кофеїну, папаверину.

У зв'язку з високою пористістю мембран клітин печінки багато ліків легко проникають у жовч шляхом простої дифузії і містяться в жовчі в концентрації, близькій до плазматичної. З жовчі речовини виділяються за допомогою активного транспорту.

З фекаліями виділяються лікарські засоби, які не всмоктались у кишечнику. Деякі лілофільні лікарські засоби після всмоктування у кишечнику частково секретуються з жовчю, утворюючи таким чином ентерогепати-чний кругообіг (морфіну гідрохлорид, фенолфталеїн та ін.).

Ліки можуть також виділятися з секретом підшлункової залози з плазми крові в просвіт кишечника. Виведення летких рідин і газів з повітрям, що видихається, слиною, потом, статевими секретами складають порівняно невеликий процент від загального об'єму виведення ліків.

З слиною і потом виводиться йод, броміди, барбітурати, саліцилати, сульфаніламіди.

Таблиця З
_________________ Ліки, які виводяться з молоком___________________

Сльозовими залозами екскретуються деякі антибіотики, сульфаніламіди. Легенями виводиться з організму бензин, скипидар, камфора, етанол, газоподібні речовини (циклопропан, карбоген). Деякі речовини, що мають міс-цевоподразнювальні властивості, проходячи крізь легені, можуть викликати їх запалення або набряк.

-27-

7. Комбінована дія ліків

Лікарські засоби комбінують для ослаблення небажаних ефектів фармакотерапії або щоб запобігти їм, підвищення терапевтичного ефекту, скорочення терміну лікування.

Якщо дві речовини діють в одному напрямі, таке явище називають синергізмом (грец. synergos — діючий разом). При прямому синергізмі спостерігається переважно сумарна дія, коли лікарські речовини діють на одні й ті самі рецептори (наприклад, норадреналін і адреналін). Якщо кінцевий результат застосування двох лікарських речовин більший від суми ефектів кожної речовини окремо - це потенціювання (англ. Potentiate - посилювати). Потенціювання властиве переважно для непрямого синергізму, коли речовини мають різний механізм дії і впливають на різні рецептори.

Якщо внаслідок взаємодії двох речовин ефекти однієї з них зменшуються або втрачаються, таке явище називають антагонізмом (грец. anti - протилежний і agon — боротьба). Антагонізм широко використовують для усунення негативної дії ліків, а також при отруєннях.

Розрізняють антагонізм фізичний, хімічний і функціональний. Фізичний анатагонізм спостерігається при адсорбції різних токсичних речовин сорбентами. Хімічний антагонізм - це якщо між речовинами відбуваються хімічні реакції з утворенням неактивних сполук. Функціональний антагонізм -це якщо лікарські речовини діють на одні й ті самі рецептори, але у протилежному напрямку.

8. Фактори, що впливають на фармакокінетику і фармакодинаміку ліків

Усю багатогранність факторів, здатних впливати на фармакокінетику і фармакодинаміку ліків, можна розділити на дві групи.

1. Екзогенні фактори, не зв'язані з організмом хворого: хімічна будова ліків, фізичні властивості, лікарська форма і шляхи її введення, доза ліків, режим харчування, стан зовнішнього середовища (циркадний ритм, атмосферний тиск, температура повітря).

2. Ендогенні фактори, зв'язані з організмом хворого.: маса тіла, стать, вік, фізіологічний (вагітність, гіподинамія, температура тіла) і патологічний (захворювання щитовидної залози, шлунково-кишкового тракту, алкоголізм) стани організму.

Зараз накопичено достатньо даних про залежність характеру фармакологічної активності від хімічної будови ліків. Ліки, близькі за хімічною будовою, мають, як правило, подібні фармакологічні властивості. Як правило, збільшення розмірів молекули пов'язане з блокуючими ефектами, якщо при цьому не збільшується кількість іонізуючих груп. Відомо, що одноатомні спирти справляють наркотичну дію, а багатоатомні - ні. Включення галогену в молекулу метану обумовлює наркотичну дію (хлороформ); закисні форми заліза і арсену більш активні, ніж окисні; окис вуглецю більш токсичний, ніж вуглекислота. Усунення будь-якої функціональної групи з молекули лікарської речовини може значною мірою змінити її дію. Нарешті, практичне значення залежності "структура-дія" полягає в тому, що знаючи цю залежність, можна синтезувати ліки з заданими фармакологічними властивостями.

Для взаємодії лікарської речовини з рецепторами клітин дуже важливою є просторова відповідність функціональних груп молекул речовини функціональним групам макромолекул рецептора, тобто наявність комплемента- рності. Чим більша комплементарність, тим більшу спорідненість має лі-

-28-

мірський засіб з відповідними рецепторами і тим більша його фармакологічна активність.

Для процесу всмоктування вирішальне значення має агрегатний стан ліки і. Так, газоподібні ліки швидко всмоктуються через дихальні шляхи і імиидко виявляють свою дію. Далі за швидкістю всмоктування ідуть рідини, потім тверді речовини. При цьому швидкість прояву ефекту і токсичності прямо залежить від факторів розчинності. Саме цей фактор, а також вид лікарської форми і шлях введення забезпечують біодоступність ліків. Прані ільне використання фактора розчинності при виборі лікформи і шляху її ішсдення підвищує біодоступність ліків.

Фармакологічна активність полярних і неполярних сполук різна. Полярні сполуки погано проникають крізь біологічні мембрани: шкіру або слизову оболонку, а з крові - погано або взагалі не надходять до тканин. Такі ліки часто мають меншу активність і токсичність при резорбтивній дії, ніж непо-пирні сполуки. Неполярні сполуки легко розчиняються в ліпідах і тому проходять крізь шкіру, слизову оболонку, гематоенцефалічний бар'єр.

Знання розчинності та фізико-хімічних властивостей лікарських речовин має велике значення для правильного вибору лікарської форми, шляху введення і дози препарату, а також дає змогу уникати деяких побічних ефектів.

Вивченням впливу лікарської форми на фармакодинаміку і фармакокінетику ліків займається біофармація. Вона вивчає всі види залежності фармакологічних активностей ліків від технологічних показників виготовлення їх лікарських форм.

Склад і кількість їжі впливає, насамперед, на кінетику надходження ліків у організм і особливо при прийманні їх крізь шлунково-кишковий 'факт. Крім конкурентних відношень при всмоктуванні відіграють роль і можливі хімічні взаємодії. Тому рекомендаціям приймання ліків, до чи після їди, має приділятися велика увага. Необхідно враховувати також характер їжи, що споживається.

Призначення резерпіну до їди протипоказане у зв'язку з подразнювальною дією його на слизову оболонку травного каналу. Під час голодування прискорюється транспорт речовин з травного каналу, пригнічується дезінтоксикація речовин і може посилюватися токсична дія деяких лікарських речовин. Наявність їжі в шлунку й кишках запобігає подразнювальній дії деяких лікарських речовин на слизову оболонку травного каналу при вжи-ианні їх усередину (саліцилати, тетрациклін, індометацин, диклофенак-патрій, резерпін та ін.).

У клінічній практиці важливо враховувати вплив температурного чинника на фармакодинаміку ліків. Реакція організму на той чи інший лікарський і ірепарат у період акліматизації може суттєво змінюватися.

На фоні гіпоксії організму лікарські речовини можуть діяти не властивим для них чином в умовах норми. При гіпербаричній гіпоксії ефект деяких лікарських речовин, як правило, суттєво підвищується. При гіпоксії підвищується токсичність серцевих глікозидів, симпатоміметичних амінів, барбітуратів.

Під впливом іонізуючого випромінювання змінюється фармакодинаміка і фармакокінетика лікарських речовин. Це зумовлено тим, що під впливом іонізуючого випромінювання змінюються процеси обміну, функція імунної системи тощо.

Залежністю фармакологічного ефекту від добової періодичності, а також впливу хронофармакологічних особливостей лікарських речовин визначаться і період максимальної активності (у людей - в день, у нічних тварин -у темний період доби). Наркотичні, знеболювальні засоби ефективніші на і гочатку другої половини дня, ніж вранці або вночі. Пік терапевтичної акти-

-29-

вності снодійних, серцевих глікозидів, навпаки, припадає на вечір. Антигі-пертензивні засоби краще призначати о 15-17 год, враховуючи можливе підвищення артеріального тиску о 18-20 год.

Віковий фактор є одним з провідних ендогенних факторів успіху лікування. Це пов'язано з тим, що в різні вікові періоди неодШовий рівень функціонування біохімічних процесів, фізіологічних і морфологічних структур в організмі.

Таблиця 4
_____ Препарати, протипоказані для приймання в дитячому віці

Особливу вікову групу являють собою діти: виведення ліків у новонароджених іде значно повільніше, ніж у дорослих. Але протягом перших років життя процес цей різко перевищує останній у дорослих, потім уповільнуєть-ся, досягаючи стабільності у віці 20 років. У похилому віці розподіл ліків значно гальмується, що позначається на всіх кінетичних характеристиках. Як у дитячому, так і в похилому віці це пов'язано з відсутністю або порушенням постійності внутрішнього середовища, недосконалістю бар'єрної функції і функції центральної нервової системи, недостатністю ферментативних процесів.

У статевій реакції на ліки особливої різниці не встановлено. Однак у жінок спостерігається знижена екскреція ліків, пов'язана з високим вмістом жирової тканини, яка відіграє роль депо. Жінки більш вразливі до дії стрихніну, нікотину, менше - до дії алкоголю. Такі фізіологічні стани жінок, як вагітність, лактація і менструальний період підвищують чутливість до ліків. У період вагітності деякі лікарські речовини викликають снотворні реакції, під час менструації підвищується чутливість до капіляроактивних речовин. При цьому необхідно постійно пам'ятати про можливість стимулюючої дії на матку і тератогенну дію ліків.

Зменшення або збільшення фізичного навантаження змінює об'єм циркулюючої крові, швидкість кровообігу, тиск, концентрацію білків у плазмі, нирковий кровообіг. Усі ці фактори суттєво впливають на кінетику ліків, прискорюючи чи уповільнюючи її.

Найбільша ефективність застосування ліків досягається при патологічних станах. Так, жарознижуючі, анальгезуючі, гормональні лікарські препарати, серцеві глікозиди, речовини, що стимулюють і заспокоюють центральну не-

-30-

puoity систему, діють при відповідних захворюваннях. Разом з тим, такий па-іоііогічний стан, як алкоголізм створює серйозну перепону для застосування нікім: токсичність барбітуратів зростає на 50% при одночасному вживанні шікоголю. Алкоголь спотворює дію гіпотензивних, снодійних, заспокій-ніших, антигістамінних, антикоагулянтних лікарських препаратів. З алкоголем не можна сполучати протисудомні ліки. Алкоголь порушує всмоктуваний інсуліну і вітамінів, провокує кровотечі при прийманні аспірину (табл. 5).

Таблиця 5 Ефекти, що спостерігаються при одночасному прийманні алкоголю та ліків

9. Механізм дії ліків

Для фармакологічного ефекту лікарська речовина повинна вступити у ш'язок з молекулами клітин організму. Зв'язок ліків з біологічним субстратом - лігандом може відбуватися за допомогою хімічної, фізичної, фізико-х і мічної взаємодії.

Спеціальні клітинні структури, що забезпечують взаємодію між лікарською речовиною і організмом, називаються рецепторами. При взаємодії лікарських сполук з рецептором виникають численні ефекти, при цьому відбуваються біохімічні та фізіологічні зміни у багатьох органах і системах. ()станні можна звести до типових механізмів взаємодії ліків і рецептора.

1. Лікарський препарат, маючи структурну подібність до метаболіту (медіатора), взаємодіючи з рецептором, спричиняє його збудження (імітуючи дію медіатора). Препарат називають агоністом. Міцність зв'язування ліків з певними рецепторами обумовлюється їхньою структурою і позначаєшся терміном "афінітет".

2. Лікарський препарат, подібний до метаболіту, але й не дає можливості метаболіту зв'язуватися з рецептором. Ліки називають антагоністами.

3. Ліки (діючи на рецептори) можуть поєднувати властивості і агоніс-
l тів, і антагоністів. У такому разі їх називають агоністами-антагоністами.

4. При взаємодії з алостеричнйм центром рецептора ліки спричиняють конформаційні зміни в структурі рецептора, у тому числі активного центру, змінюючи його чутливість до метаболітів організму - модулюючий ефект.

5. Ефект ліків може реалізуватися за рахунок звільнення метаболітів від зв'язків з білком або іншими субстратами, активації чи інактивації ферментів.

Названі варіанти механізму дії ліків не вичерпують усіх можливостей взаємодії ліків з рецептором. Не для всіх ліків встановлено механізм дії.

-31 -

П. СПЕЦІАЛЬНА ФАРМАКОЛОГІЯ КЛАСИФІКАЦІЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ*

*— Класифікацію складено на основі довідників «Лікарські засоби» М.Д. Машковського 2000 p., «Компендіум - лікарські препарати» і «Лікарські препарати». Відаль -2001-2002р.

Хіміотерапевтичні засоби

Протимікробні, проти вірусні, протипарази- тарні

Антибіотики

Сульфаніламіди

Протитуберкульозні

Протигельмінтні

Протигрибкові

Противірусні

Протималярійні

Протисифілітичні

Антисептики

Дезінфікуючі

Препарати різних фармакологічних

Груп

Антибластомні Антиалергічні Антидота

1. ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ЦЕНТРАЛЬНУ НЕРВОВУ СИСТЕМУ

пригтчувАльш

НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ

Анальгетики (грец. an - заперечення, відсутність ознаки і algos -біль) - препарати, які вибірково пригнічують больову чутливість. В залежності від хімічної будови, механізму дії, особливостей фармакодинаміки анальгетики розподіляють на дві групи: наркотичні (великі) і ненаркотичні (малі) анальгетики.

Наркотичні анальгетики (НА), або опіоіди - лікарські препарати, які повністю знімають або зменшують біль різного походження, в великих дозах викликають сон, та при повторних введеннях до них розвивається фізична і психічна залежність - наркоманія.

Фармакомаркетинг

______ Класифікація та препарати

За хімічною будовою алкалоїди опію можна поділити на дві групи:

1. Похідні піперидинфенантрену: морфін, кодеїн, тебаїн.

2. Похідні бензилізохіноліну: папаверин, наркотин.

Ці дві групи алкалоїдів істотно відрізняються за своїми фармакологічними властивостями. Алкалоїди першої групи справляють вибірковий вплив на ЦНС і підвищують тонус непосмугованих м'язів, алкалоїди другої групи мають, в основному, спазмолітичну дію, а на ЦНС майже не ш їливають.

2 мм .33 -

Механізм дії

Механізм дії НА є складним в світі сучасних уявлень про фізіологію болю. Біль і анальгезія забезпечуються функціонуванням двох структурних систем - ноцицептивної (лат. посео - пошкоджую), яка сприймає біль, приймає участь у його передачі, і антиноцицептивної, яка біль заглушає.

Початковими ноцицептивними структурами є ноцицептори - чутливі нервові закінчення, які сприймають больові подразнення. Вони локалізуються в шкірі, слизових оболонках, сухожиллях, зв'язках, артеріях та інш.

Больовий стимул передається до центральних нейроні» по аферентним волокнам за допомогою передавачів - різних поліпептидів, медіаторів болю.

Ноцицептивна система Ноцицептори

Аферентні волокна

І Нейрони заднього рогу спинного мозку

Специфічний шлях болю Неспецифічний шлях болю

Ядра довгастого мозку Ретикулярна формація

і. і

Вентральні ядра таламуса Гіпоталамус, таламус

+ І

Задня центральна закрутка Верхня лобна, тім'яна закрутка

кори головного мозку кори головного мозку

Механізм дії НА складається з трьох основних рівнів.

Перший рівень дії - желатинова субстанція задніх рогів спинного мозку. Наркотичні анальгетики зв'язують опіатні рецептори (ц,, у, 5, х, є) і викликають блок проведення больових імпульсів і відповідей на них.

Другий рівень дії наркотичних анальгетиків на опіатні рецептори -це центральні ділянки середнього і проміжного мозку.

Третій рівень дії наркотичних анальгетиків реалізується у верхній лобній і тім'яній звивинах.

В корі головного мозку, вказаних її закрутках, здійснюються функції емоціональної та психічної оцінки болю, визначаються фактори, які супроводжують і викликають біль, а наркотичні анальгетики знижують збудливість больових центрів і знімають негативну емоційну забарвленість болю.

Антиноцицептивна система забезпечує тормозний вплив на передачу больових стимулів із первинних аферентних волокон на вставні нейрони - серотонінергічні, норадренергічні, енкефалінергічні, ацетилхолі-нергічні.

-34

Одним з істотних досягнень сучасної біології і медицини, які визначають значний прогрес у вивченні болю та анальгезії, є відкриття опіатних рецепторів (ОР) і їх лігандів.

За сучасними даними, ОР знаходяться в мембранах нейронів, які беруть участь у проведенні ноцицептивних імпульсів і являють собою ліпоп-ротеїдні ділянки з високою спорідненістю до морфіну та інших НА. ОР реагують із специфічними лігандами (від лат. ligo - зв'язую) — ендогенними опі-атними пептидами (опіатами).

У наш час виділяють щонайменше п'ять типів OP: u, - (мю), 8 - (дельта), о - (сигма), є - (епсилон), % - (капа). Вони розрізняються по переважаючій локалізації в мозку, функціональній ролі, спорідненням до ендогенних опіатів і НА. Наприклад, морфін є ".-антагоністом, енкефаліни діють на 5-рецептори, Р-ендорфін - на є-рецептори, динорфін і ос-неоендорфін - на %-рецептори.

___________________ Ефекти опіатних рецепторів________________

Опіатні рецептори локалізуються, в основному, в пресинаптичних мембранах і виконують гальмівну функцію. їх активація морфіном супроводжується гіперполяризацією, гальмуванням аденілатциклази і поступан-пям в клітини іонів Са⁺⁺, внаслідок чого затримується викид у синаптичну щілину медіаторів болю, ацетилхоліну, норадреналіну та ін.

Сьогодні відомо 12 пептидних ендогенних опіатів, але головними є енкефаліни (пентапептиди) і ендорфіни (великі полімери). Вони знаходяться у тих самих структурах, що і морфін, мають анальгезуючу дію і витісняються із ОР антагоністом наркотичних анальгетиків - налоксоном. У структурі протибольових пептидів виявлені однакові ділянки ланцюга (4 залишки амінокислот, що формують альгогенну групу).

Ендогенні опіати і НА справляють вплив на всі п'ять типів ОР, але в неоднаковій мірі. Тому кінцевий фармакологічний ефект неоднозначний для кожного препарату і визначається результатом збудження різних ОР.

Таким чином, механізм анальгезії НА пов'язаний з пригніченням но-цицептивної інформації та підсиленням ролі антиноцицептивної системи, що призводить до пригнічення виділення альгогенів на всьому шляху проходження больових імпульсів. Вони пригнічують вставні нейрони спинного мозку, ретикулярну формацію, таламічні больові центри, лімбічну систему, кору головного мозку.

Фармакодинаміка

Морфін являється еталонним препаратом НА. Його отримують з опію. Тому препарати цієї групи називають опіати (що містяться в опію) і опіоїди (їх синтетичних аналогів). Основним для морфіну є вибірковий болезаспокійливий ефект. Основа механізму дії морфіну полягає у взаємодії його з опіатними рецепторами, насамперед - з Ц-рецепторами. и,-Рецептори

2* - 35 -

пов'язані з аденілатциклазою — відбувається пригнічення ферменту. Внаслідок взаємодії морфіну з опіатними рецепторами гальмується надходження кальцію в клітини. Одночасно активізується функція каналів калію (викликає процес деполяризації). Інші види відчуття (тактильну, температурну, слух, зір) у терапевтичних дозах він не пригнічує.

Морфін має не лише анальгезуючу, але і психофармакологічну дію. Морфіну властива універсальна антистресова дія. Під впливом морфіну відбуваються зміни в тих медіаторних системах, які беруть участь у формуванні психічних функцій - ошатних, холінергічних, адренергічних.

Морфін взаємодіє з опіатними рецепторами кори головного мозку (другий і третій рівні дії НА), внаслідок цього виникають емоційно-позитивні психотропні ефекти, які є основною причиною розвитку залежності від ліків. Виділяють три фази дії НА на ЦНС, які слідують одна за одною:

1. Фаза морфінної ейфорії.

2. Фаза морфінного сну.

3. Фаза морфінної абстиненції.

Фаза морфінної ейфорії (від грец. еи - добре, phero - переношу) у не-наркомана виражена слабкіше і коротше, ніж у наркомана.

Ейфорія, викликана морфіном у середніх терапевтичних дозах, характеризується зникненням або притупленням негативних, неприємних емоцій, боязні, переживань, напруги, психічного дискомфорту. Увага перемикається на приємні роздуми, настрій поліпшується, переважають позитивні емоції, райдужне сприйняття навколишнього середовища і особистих перспектив у відриві від дійсності, розвивається байдужість до навколишнього світу.

Бажання випробувати цей стан ще раз призводить до розвитку психічної і фізичної залежності людини від препарату. При повторному вживанні морфіну ейфорія більш виражена.Такі ситуації дуже легко виникають у підлітків.

Фаза морфінного сну виражена у ненаркомана, її викликає морфін в максимальних терапевтичних дозах. Своєрідний поверхневий сон супроводжується яскравими, кольоровими, приємними, інколи фантастичними сновидіннями (мозаїчний сон). Він необхідний хворим, які виснажені інтенсивним болем.

Фаза морфінної абстиненції буває стертою або відсутня у ненаркомана і, як правило, дуже важка у наркомана.

На продовгуватий мозок морфін в терапевтичних дозах діє по-різному: пригнічує дихальний, кашльовии, блювотний і судиноруховий центри; збуджує центри блукаючого і окорухового нервів.

Морфін дуже сильно пригнічує кашльовии центр, а блювотний центр - тільки у більшості хворих (85-90%). У ряді випадків ( 20-40%) введення морфіну, навпаки, викликає нудоту, а в 10-15% навіть блювання.

На серцево-судинну систему морфін впливає мало, викликає лише невелике зниження AT, що дозволяє застосовувати його при інфаркті міокарда.

Через збудження центру блукаючого нерва виникає брадикардія, підвищується тонус непосмугованих м^чязів внутрішніх органів шлунково-кишкового тракту, бронхів, матки, жовчо- і сечовивідних шляхів. Така дія зумовлена, по-перше, здатністю морфіну через підвищення тонусу блукаючого нерва посилювати вплив парасимпатичної іннервації, по-друге, прямою спазмогенною дією морфіну на стінку кишечника, менше - жовчо- і

-36-

сечовивідних шляхів. Механізм дії морфіну на систему травлення пов'язаний із впливом на (Хг-рецептори, велика кількість яких розташована у травному каналі. Через спазм початкового відділу 12- палої кишки евакуація вмісту шлунка затримується на 8-12 годин, замість звичайних 3-4 годин. Тонус тонкого кишечника зростає, його перистальтика зменшується. Стінки товстого кишечника і сфінктери скорочуються. Усе це призводить до затримки травних мас у кишечнику, посиленого всмоктування води. Пригнічується рефлекс на опорожнения кишечника (запиральний ефект морфіну). Навіть у терапевтичних дозах морфін викликає спазм сфінктера Одді і жовчних шляхів, який триває близько 2 годин. Підвищується тонус сечовивідних шляхів, виділення сечі затримується, що частково пов'язано з і іідвищеною секрецією антидіуретичного гормона гіпофіза.

Морфін може викликати спазм бронхів і приступ бронхіальної астми, оскільки сприяє виділенню гістаміну і посилює вплив блукаючого нерва на бронхи.

Препарат збуджує окоруховий центр, викликає міоз, який має діагностичне значення при отруєннях морфіном.

Таким чином, НА пригнічують центри: больовий, кашльовий, блювотний, дихальний; збудмсують центри: блукаючого та окорухового нервів. Крім того, НА мають седативний, снодійний ефекти, викликають ейфорію, звикання, лікарську залежність.

Показання до застосування та взаємозамінність

У точній відповідності з фармакодинамікою перебувають показання до застосування морфіну.

І. Сильний біль, викликаний травмами (за винятком черепно-мозкової травми, геморагічного інсульту) і патологічними процесами: інфарктом міокарда, масивними опіками, шоком, іноперабельними формами злоякісних новоутворень, гострими запальними процесами у внутрішніх органах (перитоніт, холецистит), нирковими і печінковими кольками разом з атропіном; безсоння, викликане надмірним болем; профілактика травматичного шоку (усі, крім кодеїну та етилморфіну г/х). Морфін застосовують також як протишоковий засіб.

2. В акушерській практиці для знеболювання застосовують тримеперидин, дименоксадолу г/х. Застосування морфіну, омнопону, фентанілу протипоказано у зв'язку з можливим пригніченням дихального центру новонароджених.

3. Рентгенологічне дослідження жовчного міхура та шлунка (морфін посилює перистальтику шлунка, викликає скорочення сфінктера Одді і створює сприятливі умови для вивчення стану цих органів).

4. Кашель при пневмотораксі, легеневій кровотечі, при операціях на органах грудної клітини (кодеїн, етилморфіну г/х, дименоксадолу г/х).

5. В анестезіології морфін використовують при підготовці до операції і в післяопераційному періоді, а також для проведення глибокої центральної анальгезії. Нейролептанальгезія (фентаніл).

б.Захворювання очей (етилморфіну г/х).

7. Сильне невгамовне блювання у тих випадках, коли не допомагають інші засоби.

8. Передозування або отруєння морфіном й іншими наркотичними анальгетиками (налоксон).

Побічні ефекти

Пригнічення дихального центру - один із найсерйозніших побічних ефектів морфіну та інших НА. Істотно знижується чутливість дихального центру до фізіологічного стимулятора - СОг. Зменшення частоти і глибини дихання призводить до накопичення СОг в альвеолярному повітрі і крові, розвивається дихальний ацидоз.

Пік пригнічуючої дії морфіну на дихання проявляється на 7-10-й хвилині при в/в введенні, на 30-й хвилині при в/м введенні, 60-90-й хвилині при п/ш введенні. Повне відновлення активності дихального центру і хвилинного об'єму вентиляції відбувається через 4-6 годин.

-38-

При введенні хворому токсичних доз морфіну дихання стає рідким, і юверхневим, порушується об'єм легеневої вентиляції, з'являється патологічна форма дихання - періодичне дихання Чейн-Стокса.

Летальні дози морфіну викликають параліч дихання, смерть хворого. 11А проникають крізь плацентарний бар'єр, що справляє пригнічуючу дію і іа дихальний центр плоду і викликає його асфіксію.

НА можуть викликати нудоту, блювання, брадикардію, запори, за-і іаморочення, міоз, розвиток лікарської залежності (наркоманію).

Випадкове або навмисне передозування морфіну (до 60 мг і вище і іри п/ш введенні) призводить до гострого отруєння. Клінічна картина отруєння мало характерна і подібна такій, що спостерігається при отруєннях барбітуратами, алкоголем. Через хвилин 10-15 після ін'єкції розвивається ейфорія, неспокій, почуття жару, сухість у роті, запаморочення, головний біль, сильне потовиділення, синюшність, позив до сечовиділення. Сонливість, за-гальмованість переходять у коматозний стан, втрату свідомості. Дихання сповільнене, поверхневе, іноді типу Чейн-Стокса, AT падає. Зіниці дуже вузькі (як головка шпильки), по мірі зростання гіпоксії розширюються. Гіпотермія через зменшення частоти дихання, розширення периферичних судин. Параліч дихального центру призводить до смерті.

Як вже визначалося, при тривалому застосуванні морфіну та інших опіатів розвивається залежність від ліків, що призводить до хронічного отруєння НА.

Морфінізм - хронічне отруєння, що зумовлено поєднанням психіч-і юї, физичної залежності і толерантності. Наркоманія являє собою одну з і іайнебезпечніших хвороб, що характеризується непереборною тягою до наркотиків і є соціальним злом в усіх країнах світу. Вона призводить до глибоких змін у психіці і фізичному стані людини.

Причина пристрасті й абстиненції полягає у зменшенні вмісту енкефалінів і ендорфінів у головному мозку. Раптова відміна морфіну призводить до дефіциту енкефалінів, не компенсованого введенням екзогенного ліганда.

Специфічні антидоти морфіну - налоксон і налтрексон ("чисті" антагоністи морфіну, які блокують опіатні рецептори, усувають центральну і периферичну дію опіоідів, відновлюють дихання, нормалізують артеріальний тиск). Налоксон вводять в/м, в/в 0,4-0,8 мг з інтервалами 3-4 години. І Іалтрексон - має більш виразну і тривалу дію. Застосовується перорально і ю 25-50 мг 2 рази на день.

Прот ипоказання

Вагітність, при пологах (проходять крізь плацентарний бар'єр і можуть викликати пригнічення дихання у новонароджених), період лактації.

Дитячий (до 2 років) і похилий вік (через підвищену чутливість дихального центру і можливого пригнічення дихання, повільнішу біотрансфо-рмацію морфіну у печінці).

Пригнічення дихання, черепно-мозкова травма, геморагічний інсульт (через пригнічення дихання і накопичення вуглекислоти у крові відбувається розширення судин мозку, що збільшує небезпеку його набряку).

Бронхіальна астма, легенева недостатність, судомний стан, отруєння і їсихостимуляторами, наркоманія.

Ідіосинкразія до морфіну, кахексія, лихоманка, мікседема (морфін знижує синтез тиреоїдних гормонів).

Опіоідна залежність (налоксон).

-39-

Фармакокінетика

НА легко всмоктуються при парентеральному введенні, при прийманні всередину - слизовими оболонками ШКТ; морфін при інгаляції всмоктується легеневою поверхнею.

Максимальний рівень морфіну у плазмі крові після приймання всередину, внутрішньом'язового і підшкірного введення досягаються протягом 10-30 хвилин (у тримеперидину, дименоксадолу г/х пік концентрації через 1-1,5 години). Період напіввиведення - 3 години. Біля 35% дози морфіну зв'язуються з білками крові. Препарат швидко виводиться з кров'яного русла і накопичується у паренхіматозних органах (нирках, печінці, легенях, селезінці), менше - в м'язах. Деяка частина морфіну, що всмокталася, знову виділяється в ШКТ, може всмоктуватись назад у кров. Це погрібно мати на увазі при лікуванні отруєнь (довгий час промивати шлунок і кишечник не тільки в першу добу, але й на другу добу 1% розчином калію перманганату).

НА в процесі біотрансформації інтенсивно метаболізуються, головним чином, у печінці (фентаніл у крові).

У дітей метаболізм НА відбувається повільніше, особливо в самому ранньому віці. Тому для дітей перших тижнів і місяців життя є небезпека кумуляції і отруєння ними. Особливість біотрансформації фентанілом у тому, що починаючи з 3-ого місяця життя, він виводиться із організму дитини швидше, ніж у дорослих.

Анальгезія після одноразового введення морфіну триває близько 4,5 годин (2,5 -7 г).

Чіткого визначення токсичної і смертельної доз у НА немає через можливий розвиток пристрасті.

Морфін виділяється, в основному, нирками (близько 90% дози протягом доби, переважно у вигляді кон'югатів), близько 10% дози виводиться травним апаратом, частково з жовчю. Невелика частина дози препарату виділяється потовими і молочними залозами.

Фармакобезпека

Призначають НА у вигляді ін'єкцій - в/в, в/м, рідше всередину. Введення всередину викликає недостатню анальгезію у зв'язку з низькою біо-доступністю. Через 10-15 ін'єкцій розвивається звикання до препарату і лікувальний ефект слабшає в 6-10 разів. Систематичне вживання морфіну і інших НА викликає потребу у збільшенні доз.

Для того, щоб запобігти розвитку залежності від НА, необхідно ретельно контролювати їх застосування у клініці, не призначати надто широко без достатніх показань, застосовувати ефект потенціювання НА і препаратів інших груп (нейролептики та ін.).

Існують суворі правила обліку і відпуску НА з аптек (тільки за спеціальними рецептами).

Наркотичні анальгетики при спастичних станах призначаються разом з атропіном.

Морфін несумісний в одному шприці з аміназином, а пентазоцин із барбітуратами.

Наркотичні анальгетики несумісні з протипаркінсонічними засобами, інгібіторами МАО, міорелаксантами периферичної дії, р¹-адреноблокаторами, глюкокортикостероїдами, АКТГ.

-40-

Промедол несумісний з антигістамінними засобами, тубокурарину хлоридом, тразикором.

Ін'єкційна форма трамадолу несумісна з розчинами діазепаму, флунітразепаму, нітрогліцерину, фенілбутазону.

Наркотичні анальгетики не призначають дітям до 2-х років, а бутор-фанол - до 18 років.

Після введення морфіну, особливо внутрішньовенного, розвивається артеріальна гіпотензія, >що пов'язана із звільненням гістаміну і зниженням гону су симпатичної нервової системи.

Морфін викликає розширення судин головного мозку. Тому застосування морфіну при травмах голови не рекомендують.

Морфін виділяється залозами шлунка із крові. Тому при отруєнні морфіном слід промивати шлунок незалежно від шляху і часу надходження отрути.

Після 60 років порушується процес біотрансформації морфіну і значне підвищення концентрації його не зв'язаного з білками.

Призначення морфіну для усунення болю під час нападу жовчокам'яної хвороби протипоказано, або його слід поєднувати із введенням атропіну сульфату.

Кодеїн у дозах до 20 мг практично не викликає ейфорії, залежності, його можна призначати дітям з 6 місяців.

Усі препарати, що містять природні алкалоїди опію, більш ніж синтетичні гальмують перистальтику та секрецію ШКТ.

Перед їдою назначають пентазоцин, а до їди - бупренорфін.

Порівняльна характеристика препаратів

Морфіну гідрохлорид - характеристика НА наведена на прикладі морфіну як еталонного препарату.

Кодеїн - алкалоїд, який отримується напівсинтетичним шляхом. За болезаспокійливою дією найслабший серед НА; але у нього дуже виражена здатність зменшувати збудження кашльового центру. Виразно не пригнічує дихання, не викликає міоз, майже не діє на ШКТ.

При тривалому застосуванні розвивається звикання і пристрасть. У великих дозах усуває симптоми абстиненції у морфіністів. Як анальгетик самостійно не використовується. Препарат застосовують як протикашльовий засіб.

Омпопон - суміш гідрохлоридів алкалоїдів опію: 48-50% морфіну та 32-35% інших алкалоїдів. Не викликає спазм непосмугованих м'язів.

Етшторфіну гідрохлорид за дією на організм схожий на кодеїн, можна призначати всередину для вгамування кашлю.

Широко використовується в офтальмологічній практиці: препарат сприяє розсмоктуванню ексудатів та інфільтратів при кератитах, крововиливах після травм ока і в післяопераційному періоді.

Саліцилати

Ацетилсаліцилова кислота володіє тривалою антикоагулянтною дією: інгібує циклооксигеназу тромбоцитів, порушує синтез тромбоксану А (який викликає агрегацію тромбоцитів), циклооксигенази стінки судин та простацикліну ПГЕг (активного ендогенного антиагреганта).

У великих дозах АСК посилює виділення кортикотропіну і глікокортикоїдів. Одноразова доза (0,1-0,3) АСК, прийнята внутрішньо, може пригнічувати агрегацію тромбоцитів протягом 4-7 днів.

Як антиагрегат призначають АСК для профілактики післяопераційних тромбозів при тромбофлебітах, порушеннях мозкового кровообігу, ІХС.

Лізину ацетилсаліцилат - водорозчинна форма АСК для парентерального застосування (в/в).

Бен-гей - комбінований засіб, до складу якого входять метилсаліцилат та ментол, має виражену анальгезуючу (відволікальну) та розігрівальну дію, використовується для місцевого застосування при м'язовому та суглобовому болю. У формі спортивного бальзаму використовується для усунення м'язової напруги перед та після спортивних тренувань. У формі мазі - для усунення больового синдрому при міалгії та артралгії.

Оксиками і фенамати

Мелоксикам - НПЗЗ нового покоління, пригнічує синтез простагландинів в області запалення в більшій мірі, ніж у слизовій шлунка або нирках, що пов'язано з вибірним інгібуванням ЦОГ-2.

Піроксикам відрізняється від інших НПЗЗ сильно вираженою протизапальною дією, як і диклофенак натрію.

Ніфлумова кислота у вигляді гелю і крему більш активна, ніж мефенамова кислота.

Мефенамова кислота за анальгезуючим ефектом перевершує АСК. Володіє також жарознижуючою дією.

Похідні піразолону й індооцтової кислоти Індометацин - виявляє виражену протизапальну, анальгезуючу і жарознижуючу активності. Особливо ефективний для хворих з ревматоїдними артритами, при лікуванні гострої подагри. Швидко виділяється нирками, у зв'язку з чим дія його менш тривала, ніж бутадіону. Побічні ефекти зустрічаються навіть при використанні індометацину в невисоких дозах, особливо у дітей до 7 років. Індометацинова мазь поєднує в собі високоефективну діючу речовину та зручну лікарську форму, що забезпечує високу біодоступність препарату, а також відсутність системних побічних ефектів.

-54-

-ф№тя*Ф-тт*т

Фенілбутазон відрізняється від інших піразолонів протизапальною активністю. Вона більш виражена, ніж у саліцилатів. Однак анальгезуючий, жарознижуючий ефекти препарату слабші, ніж у саліцилатів. Основними ускладненнями є порушення гемопоезу: агранулоцитоз, апластична анемія, тромбоцитопенія.

Клофезон - похідне піразолону, еквімолекулярна сполука клофекса-міду і фенілбутазону. Помірно підвищує виведення сечової кислоти.

Похідні бепзодіазепіну

Останнім часом для лікування сну все частіше використовуються препарати з групи транквілізаторів - похідних бензодіазепшу. Зменшуючи емоційну збудженість і подразливість, знижуючи почуття страху, тривоги, транквілізатори зменшують вираженість невротичних розладів. І, як

-59-

наслідок цього, нормалізують сон. Як снодійні ці препарати використовуються при порушенні акту засинання. Сон, який викликають похідні бен-зодіазепіну, близький за структурою до фізіологічного.

Перевага препаратів цієї групи перед барбітуратами полягає в ефективності малих доз, низькій токсичності, незначному впливові на структуру сну, в меншому ризику передозування. Як і інші похідні бензодіазепіну, ці препарати виявляють міорелаксантну дію і потенціюють ефекти снодійних інших груп, анальгетиків, алкоголю. Як снодійні найчастіше застосовуються нітразепам і сибазон.

Штразепам застосовують при порушеннях акту засинання та для глибини сну. Має виражену снодійну, транквілізуючу, потенціюючу, міорелаксуючу і протисудомну дії. Сон настає через 20-40 хвилин, триває 6-8 годин. Препарат використовують також як протисудомиий засіб, для лікування неврозів, алкогольного психозу та алкогольної абстиненції.

Бротизолам має седативну, центральну міорелаксуючу дію, а також протисудомиий ефект. При тривалому застосуванні може розвиватися звикання.

Мідазолам має швидку і виражену снотворну та седативну дію, викликає анксіолітичний, протисудомний та міорелаксуючий ефект. Має низьку токсичність.

Триазолам має виражений снотворний ефект. У порівнянні з нітразепамом діє в менших дозах і має меншу токсичність. Швидко всмоктується та виводиться з організму, тому діє менш тривало, ніж нітразепам.

Флунітразепам застосовують при різних видах безсоння всередину, парентерально використовують в анестезіології.

Похідні інших хімічних груп Золпідем (івадал) - препарат з групи імідазопіридинів. Є специфічним агоністом со-рецепторів ЦНС. Скорочує час засинання, зменшує кількість нічних пробуджень, збільшує тривалість і якість сну. Не порушує структуру сну. Протипоказаний дітям до 15 років, при вагітності і лактації. Тю - 2-3 години.

Зопіклон - препарат середньої тривалості дії. Не впливає на тривалість парадоксальної фази сну, яка є необхідною для оновлення психічних функцій, пам^чяті, здібності до навчання та дещо продовжує повільнохвильову фазу сну, що є важливим для фізичного оновлення. Застосовується при розладах сну різного генезу. Відзначається високий рівнем спорідненості з ГАМК-рецепторним комплексом. Не рекомендується приймати препарат безперервно більше 4 тижнів. Період напіввиведення препарату Тіл - 3,5-6 годин.

Зопіклон та золпідем (івадал) мають найбільшу фізіологічну дію в порівнянні з найбільш поширеними снодійними препаратами, вони не мають залишкової снодійної чи седативної дії, не впливають на денну активність пацієнта та мають найбільш низьку вірогідність формування звикання.

Доксиламін - снодійний засіб з групи блокаторів Н_ггістамінових рецепторів. Має седативну атропіноподібну дію. Скорочує час засинання, підвищує тривалість та якість сну, не змінюючи фаз.

Хлоралгідрат (перший синтетичний снодійний препарат) в організмі
значною мірою перетворюється на трихлоретанол, який має

гіпноседативну дію. Хлоралгідрат має заспокійливу, снодійну, протисудомну дію, у великих дозах - наркотичну. Дія на ЦНС складна: у малих дозах викликає послаблення процесу гальмування, у великих - зниження процесів

-60-

збудження. Він прискорює засинання (через 10 хвилин), але суттєво не впливає на його структуру, не викликає кумуляції. Справляє подразнюючу дію на слизову ШКТ, у зв^чязку з чим його призначають у клізмах разом зі слизями. Може справляти токсичну дію на нирки, печінку, серцево-судинну систему, особливо в дітей молодшого віку. На сьогодні більш часто застосовується як протисудомний засіб.

Бромповал має заспокійливу та помірно-снодійну дію. Викликає сон тривалістю 4-6 годин.

Метаквалон має седативну, протисудомну дію, потенціює ефекти анальгетиків, барбітуратів, нейролептиків. Виявляє також протикашльову, невелику місцевоанестезуючу і спазмолітичну дію. Сон настає через 15-20 хвилин і триває 6-8 годин. Показаний до застосування при порушеннях сну, пов~язаних з гострими та хронічними болями, нестерпним кашлем.

До препаратів 3-го покоління відносять L-триптофан, який є попередником серотоніну. Він сприяє засинанню, виникненню сну нормальної глибини та тривалості без порушення його структури. У препарату значна терапевтична широта дії, небажаних ефектів не виявлено. Однак препарат поки що не знайшов широкого використання.

________________ Перелік препаратів______________

СЕДАТИВНІ ЗАСОБИ

Психотропні препарати регулюють психічні функції, емоціональний стан і поведінку та психомоторну активність хворих. Вони поділяються на психолеттшки (заспокійливі) і психотоніки (психостимулятори). Психолеп-тики, в свою чергу, поділяються на психоседативні (нейролептики і транквілізатори) та седативні.

Седативні засоби (лат. sedatum - заспокоювати) - препарати, що володіють помірною заспокійливою дією.

-61 -

-Як седативні використовуються снодійні препарати в малих дозах (І/₃- 1/ю снотворної дози).

Фармакомаркетинг

Класифікація та препарати

Седативні препарати поділяються на:

І. Препарати рослинного походження (*) П. Препарати синтетичного походження

Механізм дії бромідів був вивчений у лабораторії Ш.Павлова. Так, І.М.Нікіфоровський (1910) встановив, що дія бромідів полягає в посиленні та концентрації процесів внутрішнього гальмування в корі головного мозку. Броміди концентрують поширене гальмування в ділянках його виникнення, усуваючи тим самим "гіпнотизацію", що сприяє відновленню мозаїчної" активності кори. Броміди сприяють відновленню умовно- рефлекторної діяльності, коли є патологічна недостатність гальмівного процесу. Препарати рослинного походження послаблюють процеси збудження в ЦНС. Особливо виражену дію вони виявляють при підвищеному збудженні' нервової системи. Встановлена слабка адреноблокуюча дія валеріани, а також позитивний вплив на гіпоталамус.

Фармакодинаміка

Силою своєї седативної дії седативні засоби значно поступаються перед невролептиками та транквілізаторами.

Седативні засоби викликають заспокоєння ЦНС без суттєвих змін її нормальної функції, знижують подразнення, зменшують підвищене лібідо (статевий потяг). Вони посилюють дію снодійних, анальгетиків та інших заспокійливих засобів. Не володіють снодійним ефектом, але можуть полегшити засипання та поглибити сон. Порівняно з транквілізаторами седативні засоби дають менш виражений заспокійливий та антифобічний ефект. Препарати не викликають міорелаксації, атаксії, явищ психічної та фізичної залежності.

. Кардіофіт при органічних захворюваннях ССС виявляє оптимізую-чу дію на антиангінальну, антигіпертензивну та антиаритмічну терапію за рахунок вираженого симпатолітичного ефекту. Препарат володіє м'якою, збалансованою гемодинамічною дією, покращує якість життя хворих та сприяє оптимальній працездатності.

-62-

Показання до застосування

Седативні засоби широко використовуються в амбулаторній практиці при неврозах, легких формах розладу сну, нейрогенних захворюваннях (виразкова хвороба шлунка, гіпертонічна хвороба та ішемічна хвороба, при неврозах серця), нейроциркулярній дистонії, клімактеричному синдромі, підвищенні нервово-м'язового збудження (судомах), спазмофілії, ларинго-спазмі.

Кардіофіт застосовується при ішемічній хворобі, кардіосклерозі, неврозах серця, вегето-судинній дистонії, пароксизмальній тахікардії, гіпертонії.

Побічна дія

До особливостей седативних засобів відноситься нормальне сприйняття та відсутність серйозних побічних ефектів, що дозволяє широко використовувати їх в амбулаторній практиці, особливо при лікуванні хворих похилого віку.

В окремих випадках при застосуванні корвалолу, валокорміду вдень спостерігається сонливість, легке запаморочення, загальна в'ялість.

При тривалому вживанні бромідів можливе хронічне отруєння -бромізм. Основними ознаками цього отруєння є загальна загальмованість, послаблення пам'яті, апатія, слюзотеча, кашель, запальні явища слизових оболонок ротової порожнини, бронхів. Характерною ознакою бромізму вважають появу короподібних або скарлатинозних висипів на шкірі; можливі кон'юнктивіт, риніт, бронхіт, гастроентероколіт, багатоформна еритема. Лікування в цих випадках полягає у терміновному припиненні приймання препаратів, введенні великої кількості кухонної солі (до 10-20 г) і рідини.

Протипоказання

Протипоказаннями до застосування седативних засобів є індивідуальне несприйняття компонентів препарату, гіпотонія, міостенія, виражений атеросклероз, серцево-судинна недостатність, захворювання нирок, анемія, екзантематозний і бульозний висип на шкірі. Екстракт кава-кава не призначають при ендогенних депресіях, у період лактації та вагітності.

Фармакобезпека

Седативні засоби несумісні з інгібіторами МАО, а- та (3-адреноміметиками, гормонами кори надниркових залоз, антиаритмічними засобами (типу хінідину), препаратами, які пригнічують ЦНС (екстракт кава-кава).

Калію бромід на відміну від натрію броміду не можна вводити у вену через пригнічувальну дію калію на провідність і збудженість міокарда.

Седасен форте не рекомендується використовувати у дітей до 12 років.

Седасен форте потенцює дію снодійних, седативних, гіпотензивних, спазмолітичних засобів, алкоголю.

Перед їдою вживають натрію бромід, корвалол, настойку трави собачої кропиви; після їди приймають ново-пасит.

-63-

Порівняльна характеристика препаратів

Броміди являють собою солі бромистоводневої кислоти. Практичне значення мають броміди натрію і калію. Солі брому добре всмоктуються слизовою оболонкою шлунково-кишкового тракту. Розподіляючись у тканинах і рідких середовищах організму, броміди сприяють виділенню хлоридів з сечею, і, навпаки, - збільшення надходження хлоридів в організм значно прискорює виведення препаратів брому. Таким чином, кількість брому в організмі можна легко регулювати не лише дозою введеного препарату, але і кількістю хлоридів, що надійшли в організм.

Виділяються броміди здебільш нирками, але сліди їх знайдено в слині та екскрементах. Виводяться вони повільно, протягом 1-2 місяців. Препарати брому здатні кумулювати, незважаючи на велику широту терапевтичної дії. Хворі зі слабим типом нервової системи більш вразливі, а хворі з сильним (збудливим) типом, навпаки, менш вразливі до препаратів брому. Тому питання дозування їх повинно вирішуватися індивідуально.

Препарати з коріння валеріани (настої, настойки, екстракти, краплі камфорно-валеріанові). Викликають помірний спазмолітичний ефект. Завдяки цьому комбіновані препарати валеріани (валокормід, корвалол, валокордин) застосовують при захворюваннях серцево-судинної системи (спазм коронарних судин).

Седасен форте — комбінований седативний препарат, що містить екстракт велеріани, м'яти та меліси. Ефективний при неврозах, легких формах розладу сна, зниженні пам'яті, втомленні, неуважності, ВСД, гіпертонічній хворобі (І ст.), алергодерматозах, дискінезії ШКТ та ін. Препарат розширює коронарні судини, зменшує тремор, стимулює секрецію травних залоз. Седасен форте не викликає залежності, не пригнічує психомоторну функцію, не погіршує працездатність.

Настойка собачої кропиви за характером дії схожа на валеріану.

Санасон вміщує екстракт кореня валеріани та шишок хмелю. Сприяє засинанню і покращенню сну.

Персен складається з екстрактів кореня валеріани, м'яти перцевої,
меліси. Фармакологічна дія подібна санасону. ^/

Ново-Пасит, крім седативного, володіє анксіолітичним і спазмолітичним ефектами.

Белой) вміщує ерготоксин, алкалоїди беладони та барбітурову кислоту. Нормалізує сон, справляє спазмолітичну дію, зменшує вираженість вегетативних порушень.

Екстракт кава-кава. Для препарату характерна помірна снодійна, анксіолітична, знеболююча, протимікробна (у відношенні збудників кишкових інфекцій), спазмолітична дії.

Настойка півонії володіє м^чякою седативною дією, сприяє нормалізації природного сну. Може використовуватись у комплексній терапії захворювань ЦНС разом з засобами специфічної терапії.

Кардіофіт - спиртова композиція з 14 лікарських трав (трава горицвіту весняного, квітки глоду, листя та квітки конвалії, кореневища з коренями валеріани, трава собачої кропиви та інші), виявляє кардіотонічну, проти-аритмічну, седативну та гіпотензивну дію. Використовується в моно- та комплексній терапії серцево-судинних захворювань.

-64-

Перелік препаратів

ТРАНКВІЛІЗАТОРИ (МАЛІ ТРАНКВІЛІЗАТОРИ, АТАРАК-ТИКИ, АНКСІОЛІТИКИ, АНТИФОБІЧНІ)

Транквілізуючі засоби - лікарські препарати, що використовують головним чином при неврозах, станах психічного напруження, неспокою, тривоги, патологічного страху.

Назва "транквілізатори" походить від латинського tranquillare - робити спокійним, безтурботним.

Класифікація та препарати

З 2-ій - 65 -

_________________ Фармакомаркетинг_____________

Механізм дії

Механізм дії транквілізаторів з'ясований недостатньо. Вони зменшують збудливість підкоркових ділянок мозку (лімбічної системи, таламуса, ретикулярної формації, гіпоталамуса), відповідальних за здійснення емоційних реакцій та їх зв'язку з корою головного мозку. Бензодіазепіни посилюють гальмування в нервових синапсах головного мозку, де нейромедіа-тором є гамма-аміномасляна кислота (ГАМК), дію цієї сполуки пов'язують зі специфічними для неї (бензодіазепіновими) рецепторами.

Вони полегшують ГАМК-ергічну передачу внаслідок утворення комплексу з гамма-субодиницею ГАМКд-рецептора, поліпшуючи його афінність до ГАМК, що полегшує відкриття хлорних каналів, викликає гі-перполяризацію постсинаптичної мембрани та гальмування нейрональної активності. Викликають слабку серотонінергічну, дофамінергічну і норад-реналінергічну дію.

Суттєво відрізняється за механізмом дії похідне дифенілметану - бе-нактизин. Седативна дія його пов'язана з гальмуванням М-холінорецеп-торів ретикулярної формації головного мозку ("центральний холінолітик"). Виявляє також помірну периферичну М-холіноблокуючу дію.

Фармако динаміка

Транквілізатори мають своєрідний вплив на психічну сферу. Не порушуючи вищої нервової діяльності і гостроти реакції на зовнішні подразники, вони вибірково пригнічують почуття тривоги та страху (анксіолітична дія), невпевненості, зменшують психічну напругу і емоційне збудження, тобто мають психоседативну дію.

Препарати виявляють поряд з транквілізуючим (анксіолітичним) ефектом виражену в різній мірі центральну міорелаксантну, потенціюваль-ну (нейролептики, седативні, алкоголь, анальгетики, снодійні) і протисудо-мну дію, а у великих дозах снодійний ефект, не порушуючи при цьому фазу парадоксального сну.

Таким чином, транквілізатори викликають ефекти:

- анксіолітичний (всі препарати);

- потенціювальний (діазепам, хлордіазепоксид, лоразепам, феназе-пам, бенактизин, мепробамат, бензоклідину г/х, мебікар);

- міорелаксантний (діазепам, хлордіазепоксид, алпразолам, оксазе-пам, бромазепам, дикалій клоразепат, лоразепам, феназепам, мепробамат);

- помірний снодійний (діазепам, хлордіазепоксид, алпразолам, окса-зепам, бромазепам, дикалій клоразепат, лоразепам, феназепам);

- протисудомний (похідні бензодіазепіну, мепробамат);

- седативний (похідні бензодіазепіну, крім мезапаму, гідазепаму, та мепробамат і гідроксизин);

- вегетостабілізуючий (оксазепам, мезапам, дикалій клоразепат, мепробамат)

Показання до застосування та взаємозамінність

Основними показаннями для застосування транквілізаторів є:

Неврози (всі препарати);

Легкі психози (перехідні стани) - (діазепам, хлордіазепоксид, алпразолам, оксазепам, бромазепам, дикалій клоразепат, лоразепам, феназепам, мепробамат);

Нейрогенні захворювання (гіпертонічна хвороба, стенокардія, вираз-

-66-

кова хвороба шлунка) - (похідні бензодіазепіну, бенактизин, мепробамат, бензоклідину г/х);

Премедикація (діазепам, хлордіазепоксид, феназепам, бенактизин, мепробамат);

Спастичні стани (діазепам, хлордіазепоксид, бенактизин, мепробамат);

Порушення сну, пов'язане з негативними емоціями (похідні бензодіазепіну);

Депресивні стани (алпразолам, оксазепам, бромазепам, дикалій кло-разепат, бенактизин, бензоклідину г/х);

Синдром абстиненції при алкоголізмі та наркоманії (діазепам, хлордіазепоксид, гідазепам, феназепам, гідроксизин);

Нейродерміти (бенактизин, гідроксизин);

Паркінсонізм (бенактизин);

Клімактеричний період (оксазепам, мезапам, дикалій клоразепат, мепробамат);

Епілептичний статус (діазепам, лоразепам).

Найбільш обгрунтованим є призначення транквілізаторів при неврозах, а також при тих захворюваннях, у генезі яких нервово-психічному компоненту належить важливе місце (стенокардія і перенесений інфаркт міокарда, виразкова і гіпертонічна хвороби, клімактеричні розлади та ін.). Застосовують транквілізатори як м'які снодійні, а також для премедикації.

Похідні бензодіазепіну широко застосовують в анестезіології й реаніматології, в період підготовки до операцій і в післяопераційний період. Вони входять до складу деяких літичних сумішей.

Широко використовуються транквілізатори в амбулаторній практиці. Слід підкреслити, що, незважаючи на невелику токсичність, вони повинні застосовуватись при наявності відповідних показань і під лікарським наглядом.

Побічна дія

Необгрунтоване і безконтрольне приймання препаратів може призвести до побічних явищ, психічної залежності та інших небажаних ефектів.

1. Сонливість, втомленість, запаморочення, послаблення пам'яті, порушення концентрації уваги, головний біль, нервозність, дискоординація рухів, пристрасть (більшість похідних бензодіазепіну).

2. Синдром "відміни", звикання, пристрасть (мепробамат), ейфорія (бенактизин, мепробамат).

3. Сухість у роті, артеріальна гіпертензія, нудота, алергічні реакції, тахікардія, мідріаз, запор. При значному передозуванні рухове та психічне збудження, гнів, розлад сну, марення, судоми (бенактизин, гідроксизин).

Протипоказання

Похідні бензодіазепіну протипоказані при гострих захворюваннях печінки та нирок, гострій легеневій недостатності, підвищеній чутливості до препаратів, міастенії, вагітності (особливо перші 3 місяці), лактації, дітям віком до 3-х років. При тяжких розладах кровообігу зі значним зниженням артеріального тиску, глаукомі, виражених формах гіпертрофії передміхурової залози.

Похідні дифенілметану - при закритовугловій глаукомі, вагітності, лактації.

З *

-67-

Бензоклідину г/х - при вираженій гіпотензії та порушенні функції нирок.

Фармакобезпека

Транквілиатори не можна призначати для приймання до і під час роботи водіям машин і людям інших професій, яким необхідна швидка психічна і рухова реакція.

ТранквтЬатори не можна приймати сумісно з інгібіторами МАО, нейролептиками, з алкоголем та іншими препаратами, що пригнічують ЦНС.

Розчин діазепаму не слід поєднувати в одному шприці з будь-якими іншими препаратами.

Діазепам несумісний з адреналіну г/х, ізадрином, преднізолоном, ме-затоном.

Для уникнення синдрому відміни дозу транквілізаторів треба зменшувати поступово.

Після іди вживають бенактизин, мепробамат, триметозин.

Порівняльна характеристика препаратів

Похідні бепзодіазепіну

Залежно від дози похідні бензодіазепіну мають заспокійливо-снодійну та слабку антидепресивну дію; у великих дозах - антипсихотичну дію. Майже всі похідні бензодіазепіну викликають міорелаксацію за рахунок центральної дії.

Діазепам - основний представник бензодіазепінів; в терапевтичних дозах він не впливає на активність кори головного мозку, дихального центру та вегетативної нервової системи, не викликає екстрапірамідних порушень.

Хлордіазепоксид за фармакологічною дією та показаннями до засто
сування не відрізняється від діазепаму. ^f

Феназепам сильніший за анксіолітичною та снодійною дією за діазепам, за снодійним ефектом поступається нітразепаму.

Оксазепам слабкіший і менш токсичний за хлордіазепоксид, діазепам. Міорелаксантний та протисудомний ефекти мало виражені.

Мезапам - "денний" транквілізатор, слабкіший за інші.

Гідазепам наділений активуючим ефектом, не має снодійних властивостей.

Дикалій клоразепат має пролонговану дію, йому притаманна виражена седативна, анксіолітична, протисудомна та центральна міорелаксантна ДІЇ.

Алпразолам на відміну від діазепаму має антидепресивний ефект. Потенціююча дія відсутня.

Лоразепам має виражену транквілізуючу дією. У порівнянні з діазе-памом має менші міорелаксантні та протисудомні властивості, краще переноситься.

Похідні пропандіолу

Мепробамат є одним з перших транквілізаторів, має сильну міоре-лаксантну дію. Подібно до барбітуратів викликає індукцію мікросомальних ферментів печінки. Може викликати ейфорію, лікарську залежність.

Похідні дифенілметану

Бенактизин є центральним холінолітиком, має периферичну холінолітичну дію, усуває кашель, спазми непосмугованих м'язів, також має анестезуючий, антигістамінний, протисудомний ефект. Застосовується при

-68-

невротичних станах, пов'язаних з екстрапірамідними порушеннями. Викликає ейфорію. Пригнічує кашльовий центр, моторну і секреторну функції органів.

Похідні інших хімічних груп

Гідроксизин наділений анксіолітичною, антигістамінною, спазмолітичною та помірною протиблювотною дією. Застосовується при неврозах, які супроводжуються руховим збудженням, у хворих похилого віку та у дітей.

Триметозин - "денний" транквілізатор помірної дії, наділений ти-молептичним ефектом. Пристрасть до нього не розвивається. Препарат не має міорелаксантної дії і майже не погіршує працездатності.

Бензоклідину г/х малотоксичний. Через седативну і гіпотензивну дії застосовується при гіпертонічній хворобі і навіть гіпертонічних кризах.

Мебікар має помірну транквілізуючу дію, не порушує рухової активності, не викликає снодійного ефекту.

Таким чином, транквілізатори слабше пригнічують ЦНС, ніж нейролептики. На відміну від останніх, до деяких транквілізаторів розвивається пристрасть. Вони широко застосовуються як легкі снодійні.

_______________ Перелік препаратів______________

-69-

НЕЙРОЛЕПТИКИ

Нейролептики (великі транквілізатори, антипсихотичні) - лікарські препарати, здатні чинити депримуючий (пригнічуючий) вплив на ЦНС (не порушуючи свідомості), знімати галюцинації, міражі, рухове та мовне збудження.

_______________ Фармакомаркетинг_______________

_________ Класифікація і препарати

Механізм дії нейролептиків складний і різний для окремих сторін їх фармакодинаміки. Тому розберемо його впродовж знайомства з фармакологічними властивостями нейролептиків.

Сульпірид (сультоприд) блокує передачу нервового імпульсу в головному мозку, що здійснюється за допомогою рецепторів допаміну.

Фармакодинаміка

Фармакодинаміка нейролептиків різноманітна. Вони виявляють ан-типсихотичну, потенціюючу, протиблювотну, гіпотермічну, адренолітичну, холінолітичну, протигістамінну дію, послаблюють тонус м'язів; мають ка-талептогенну дію.

Зупинимося на особливостях кожної з цих властивостей і механізмах, що їх обумовлюють.

Антипсихотична дія - це своєрідна заспокійлива дія (здатність усувати марення, галюцинації, емоційну напруженість, ініціативу, агресивність, рухову активність, реакцію на подразнюючі фактори навколишнього середовища). При цьому не порушується пам'ять, свідомість, немає ейфорії.

Механізм антипсихотичної дії пов'язаний з пригніченням функції ретикулярної формації і усування її активуючої дії на кору великих півкуль.

-70-

Нейролептики блокують медіаторну функцію дофаміну, особливо в дофа-мінергічних Дг-рецепторах мезолімбічної і мезокортикальної системи, що призводить не тільки до розвитку антипсихотичного ефекту, але й до виникнення екстрапірамідних розладів, схожих з паркінсонізмом.

Седативний ефект пов'язаний з блокуванням центральних а-адренергічних рецепторів у ретикулярній формації та пригніченням Н_ггістамінових рецепторів. Заспокійлива дія нейролептиків - пригнічення реакцій на зовнішні стимули, ослаблення психомоторного збудження і приглушення відчуття страху, зниження агресивності.

Потенціююча дія нейролептиків пов'язана з їх впливом на стовбурний відділ мозку. Вони потенціюють ефекти наркозних, анальгетиків, снодійних, місцевих анестетиків. При одночасному їх введенні продовжується дія останніх.

Протиблювотна дія нейролептиків має велике практичне значення. Ці речовини попереджують блювання, яке з'являється внаслідок подразнення рецепторів тригер-зони, розташованих на дні четвертого шлуночка. Подібного роду подразниками можуть бути: продукти порушеного обміну речовин (токсикоз вагітності, азотемія, променева хвороба), деякі фармакологічні агенти (апоморфін та ін). Похідні фенотіазину ефективні також при блюванні, що виникає під час і після загальної анестезії. Однак, вони мало активні при блюванні, пов'язаному з подразненням вестибулярного апарату і рецепторів слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. Похідні фенотіазину, крім того, здатні пригнічувати гикавку.

Механізм гіпотермічної дії нейролептиків пояснюється збільшенням тепловіддачі у зв'язку з розширенням теплопродукції за рахунок зменшення м'язового тонусу і центральної регуляції обміну речовин. Пригнічення функції гіпоталамуса, внаслідок чого гальмується продукція гормонів гіпофіза, та різке зниження процесів обміну.

У людини гіпотермічний ефект не виявляється, якщо додатково не використовується фізичне охолодження чи загальні анестетики.

Зниження м 'язового тонусу і ослаблення рухової активності зумовлені пригніченням функції низхідної системи стовбура мозку. Однак, вони не є істинними протисудомними засобами. Більш того, вони підвищують смертність тварин, отруєних стрихніном.

Важливою властивістю нейролептиків є їх блокуючий вплив на центральні а-адрено- і дофамінорецептори, що призводить до судинорозширювальної дії, зниження артеріального тиску.

Нейролептична дія. Останнім часом вважають за потрібне змінити назву "нейролептики" на "антипсихотичні засоби", оскільки саме нейролептичний синдром (розлад функції екстрапірамідної системи - явища паркінсонізму) є тяжким побічним ефектом дії цих засобів.

Багатьом нейролептикам властива холіноблокуюча, протигістамінна і антисеротонінова активність.

Таким чином, для нейролептиків характерні ефекти:

- антипсихотичний (всі нейролептики);

- седативний (хлорпромазин, левомепромазин, тіоридазин, хлорпро-тиксен, клозапін);

- потенціювальний (галоперидол (галоприл), хлорпромазин, левомепромазин, перфеназину г/х, трифлуоперазин, дроперидол, трифлуперидол, клозапін, карбідин);

- гіпотермічний (хлорпромазин, левомепромазин);

- протиблювотний (галоперидол (галоприл), сульпірид (еглоніл),

-71 -

хлорпромазин, левомепромазин, перфеназину г/х, трифлуоперазин, тіопро-перазин, хлорпротиксен, сультоприд);

-а-адренолітичний (галоперидол (галоприл), хлорпромазин, левомепромазин, тіоридазин, флуфеназин, хлорпротиксен, клозапін, рисперидон, дикарбіну г/х)

- холінолітичний (хлорпромазин, левомепромазин, тіоридазин, хлор
протиксен, клозапін).

Крім того, нейролептики мають ефекти:

- антидепресивний (сульпірид (еглоніл), дикарбіну г/х);

- каталептогенний (перфеназину г/х, трифлуоперазин, флуфеназин,
трифлуперидол);

- анальгетичний (сульпірид (еглоніл)).

Седативний ефект настає через 15 хв. після внутрішньом^чязового введення нейролептиків. Антипсихотична дія їх виявляється, як правило, через 1-2 тижні після початку лікування.

Показання до застосування та взаємозамінність

- Психози (усі нейролептики).

-Анестезія, премедикація (галоперидол, сульпірид (еглоніл), хлорпромазин, левомепромазин, перфеназину г/х, дроперидол).

-Невгамовне блювання (галоперидол, хлорпромазин, перфеназину г/х, трифлуоперазин, тіопроперазин, трифлуперидол, хлорпротиксен, сультоприд).

- Гіпертонічні кризи (хлорпромазин, левомепромазин, дроперидол).

- Нейродерматози (хлопромазин, левомепромазин, перфеназину г/х, хлорпротиксен).

- Гіпертермія, стійка до антипіретиків (хлорпромазин).

- Нейролептанальгезія (галоперидол, дроперидол).

- Шок (дроперидол).

- Мігрень, запаморочення (сульпірид (еглоніл)).

Побічні ефекти

При застосуванні нейролептиків може виникати безсоння, підвищена збудливість і неспокій, страх, головний біль. Можлива втомленість, запаморочення, розлад уваги, нудота, запор, болі в животі, риніт, висип на шкірі.

При тривалому прийманні препаратів можуть виникнути:

-екстрапірамідні розлади (паркінсонізм) (пенфеназину г/х, трифлуоперазин, флуфеназин, тіопроперазин, дроперидол, галоперидол, трифлуперидол);

-ортостатична гіпотонія, рефлекторна тахікардія (хлорпромазин, ле-вомепромазинліоридазин, хлорпротиксен, клозапін);

-сухість у роті, затримка сечі, атонія кишечника (хлорпромазин, левомепромазин, тіоридазин, хлорпротиксен);

-ендокринні розлади - (всі, особливо хлорпромазин, левомепромазин, тіоридазин, хлорпротиксен, клозапін);

-гіперпролактемія, що виявляється у вигляді галактореї, дісменореї.

У період лікування може збільшуватись маса тіла, спостерігатися набряки, які викликані гіперсекрецією антидіуретичного гормона.

При потраплянні розчинів хлорпромазину на шкіру, слизові оболонки, під шкіру можливе подразнення тканин; введення хлорпромазину в

-72-

м^чязи часто супроводжується появою болючих інфільтратів; при введенні у вену можливе ушкодження ендотелію.

Найчастішим наслідком тривалого (1,5-2 роки) застосування похідних фенотіазину є психічні порушення: зниження інтелекту, емоційна нестійкість, спалахи тривожного збудження (нейролептичний синдром).

Протипоказання

Похідні фенотіазину протипоказані при виражених порушеннях функції печінки, нирок або кровоутворюючих органів, закритокутовій глаукомі, коматозних станах, прогресуючих системних захворюваннях головного та спинного мозку, доброякісній гіперплазії передміхурової залози, депресіях, вагітності та лактації; при вираженому атеросклерозі черепно-мозкових судин, феохромоцитомі, епілепсії, тяжких соматичних виснаженнях.

Похідні бутирофенону - при екстрапірамідних порушеннях, важкій депресії, коматозних станах, у дитячому віці до 3-х років, вагітності, лактації.

Фармакобезпека

Нейролептики несумісні з інгібіторами холінестерази, інгібіторами МАО, холіноміметиками, адреноміметиками, гіпотензивними засобами, що пригнічують ЦНС.

Хворим на просту форму шизофренії призначати хлорпромазин недоцільно: посилює апатичний стан.

Фенотіазини несумісні з трициклічними антидепресантами.

Хлорпромазин несумісний з адреналіну г/х, кофеїном, морфіном, вітаміном В і2, серцевими глікозидами.

Галоперидол (галоприл) несумісний з адреналіну г/х, сомбревіном; зменшує ефекти непрямих антикоагулянтів. Маючи седативний вплив, галоперидол потенціює дію снодійних, особливо анальгетиків.

Перед їдою призначають пімозид, хлорпротиксен, після їди - хлорпромазин, перфеназину г/х, трифлуоперазин, тіопроперазин, галоперидол, трифлуперидол, клозапін, дикарбіну г/х.

Порівняльна характеристика препаратів

Похідні фенотіазину

Хлорпромазин має більш виражену седативну, помірну антипсихо-тичну, потенціюючу, гіпотермічну і протиблювотну дію. Сильнішими за хлорпромазин за антипсихотичною дією є левомепромазин, етаперазин, трифтазин, фторфеназину деканоат. Слабкішими за антипсихотичним ефектом від хлорпромазину є промазин, метеразин, метофеназат, тіоридазин.

Левомепромазин має виражену потенціюючу, гіпотермічну, адрено-літичну, протигістамінну дії.

Перфеназину г/х має виражену протиблювотну, м'язово-розслаблюючу, каталептогенну дії. У дерматології застосовують при сверблячці. Краще переноситься, ніж хлорпромазин.

Трифлуоперазин є одним з найбільш активних нейролептичних препаратів. Особливістю цього препарату є відсутність скутості, загальної слабкості при його використанні.

Флуфеназин менш активний, ніж трифлуороперазин, за антипсихотичною дією; за стимулюючою - подібний до нього. Виражена протиблю-

-73-

вотна дія. Пролонговані його препарати (фторфеназину-депо, модитен-депо) призначають 1 раз протягом 1-3 тижнів.

Промазин слабший за хлорпромазин за всіма ефектами, за винятком протигістамінної дії.

Метеразин слабший за хлорпромазин за всіма ефектами.

Метофеназат найбільш м'який (слабкіший) нейролептик.

Тіоридазин має помірний тимолептичний ефект.

Тіопроперазин володіє сильною протиблювотною дією, помірним седативним ефектом; слабо потенціює дію снодійних і анальгетиків, виявляє слабку адренолітичну дію. Йому властивий стимулюючий ефект, який проявляється руховою гіперактивністю.

Похідні бутирофенону

Відрізняються від похідних фенотіазину сильнішим антипсихотич-ним ефектом, викликають виражену протисудомну дію. Препарати цієї групи характеризуються такими властивостями:

галоперидол (галопріїл) є найсильнішим нейролептиком, має виражену антипсихотичну, протиблювотну, потенціюючу дії; застосовують для неиролептанальгезії, а також ефективний при хворобі Туретта, хореї, при порушеннях поведінки у дітей, в т.ч. резистентних до інших препаратів. На відміну від аміназину не викликає апатії, навпаки викликає швидке моторне заспокоєння, усуває галюцинації;

трифлуперидол подібний до галоперидолу за дією;

дроперидол має швидку, короткочасну антипсихотичну та потенціюючу дії, помірну протишокову, протиблювотну, антиаритмічну, гіпотензивну, сильну каталептогенну; застосовують для передмедикації та неиролептанальгезії лише в стаціонарі.

ПСИХОСТИМУЛЯТОРИ

Як відомо, людство переживає сьогодні дивовижний прогрес у науці, техніці. Духовний світ людини значно розширився не тільки за рахунок великих професійних знань, але також за рахунок різноманітної інформації. Однак нервові та емоційні перевантаження не проходять безслідно. З'являється розумове перенапруженяя, нервовий розлад, психічні захворювання. Психіатр Володимир Леві говорив, що «надмірна інформація схожа на надмірну їжу - від одного та від іншого настає нетравлення» («Охота за мыслью»). Мозок має великий запас «потужності», це досить природньо,

- 89 -

так як головний мозок, вага якого складає 2,5 % від ваги тіла, використовує 20% енергетичних ресурсів організму. Проте потенційні можливості мозку, на жаль, не безмежні. Тому вчених зацікавив пошук речовин, які вибірково посилюють діяльність мозку. За 50 років пройшла справжня психофарма-кологічна революція, тому як хімія атакувала мозок дуже активно. З'явилась нова група лікарських речовин: психотонічні або психомоторні стимулятори.

Фармакомаркетинг

Препарати

Механізм дії

За механізмом дії та хімічною структурою психостимулятори розподіляються на фенілалкіламіни (амфетаміну сульфат); похідні сидноніміну (мезокарб, фепросидину г/х); ксантини (кофеїн бензоат натрію).

Механізм дії фепілалкілстінів пов'язаний з їх непрямою адреномі-метичною дією: спроможністю у ЦНС вивільняти з гранул пресинаптичних нервових закінчень моноамінні нейромедіатори у ЦНС (більшою мірою но-радреналін і дофамін), порушувати їх зворотне захоплювання, а також яа-льмувати активність МАО як в центральній, так і в периферичній нервовій системі. У ЦНС амфетамін стимулює коркові і стовбурові структури мозку, а також таламус і ядра середнього мозку. Останнє призводить до поліпшення когнітивної функції.

Нейрохімічний механізм стимулюючої дії кофеїну грунтується на тому, що він пригнічує фермент фосфодіестерази, що призводить до накопичення внутрішньоклітинного циклічного аденозинмонофосфату ц-АМФ (вторинний медіатор), і, як наслідок, посилюються процеси глікогенолізу, стимулюються метаболічні процеси в різних органах і тканинах, у тому числі і у м'язовій тканині та ЦНС. З іншого боку, у механізмі дії кофеїну важливу роль відіграє його здатність зв'язуватись зі специфічними ("пуриновими" або "аденозиновими") рецепторами головного мозку, ендогенним лігандом, для яких є пуриновий нуклеозид - аденозин. Останній має структурну схожість з кофеїном, але він на відміну від кофеїну зменшує процеси збудження в мозку. Заміщення аденозину кофеїном призводить до стиму-лювального ефекту. Тривале використання кофеїну призводить до утворення в клітинах мозку нових аденозинових рецепторів, і дія кофеїну поступово зменшується, а при раптовому припиненні введення кофеїну аденозин займає всі доступні рецептори, що може викликати посилення гальмування з явищами втоми, сонливості та депресії. І.П. Павлов довів, що кофеїн посилює і регулює процеси збудження в корі головного мозку.

-90-

Сидноніміни головним чином викликають активацію норадренергі-чних рецепторів головного мозку (периферичних симпатоміметичних ефектів немає). Більш виразно блокують МАО, з чим пов⁴язана тимолептична дія.

Фармакодинаміка

Фармакодинаміка психостимуляторів пов'язана з їх здатністю підвищувати тонус вищих відділів ЦНС, послаблювати або попереджувати розвиток втомлення при інтенсивній і тривалій роботі, на деякий час усувати потребу уві сні. Внаслідок цього зростає фізична та розумова працездатність (підвищується точність виконування роботи, зменшується кількість помилок, поліпшується пам'ять, настрій, впевненість, сприйняття навколишніх сигналів). Однак, треба мати на увазі, що підвищення фізичної та розумової працездатності при застосуванні подібних препаратів досягається за рахунок швидкого і повного використання резервних можливостей організму. Навіть при одноразовому прийманні цих речовин потрібний повноцінний відпочинок для компенсації витрачених енергетичних ресурсів організму.

Кофеїн бензоат натрію, амфетаміну сульфат підвищують AT.

Мають тимолептичну дію мезокарб, фепросидину г/х.

Для кофеїну характерні центральний і периферичний компоненти дії. Центральна резорбтивна дія кофеїну проявляється в спадному порядку: кора, головний та спинний мозок. Діючи на кору, кофеїн виявляє психости-мулюючу дію. Кофеїн підвищує рефлекторну збудливість спинного мозку, збуджує дихальний і судиноруховий центри. AT при колаптоїдних станах під впливом кофеїну підвищується, при нормальному AT суттєвих змін не викликає.

Кардіостимулююча дія, зниження агрегації тромбоцитів, підвищення секреції шлункового соку, помірне посилення діурезу властиві для кофеїну, анорексигенна дія - амфетаміну сульфату.

Психостимулятори послаблюють дію снодійних, наркотичних, седативних і транквілізуючих засобів, алкоголю. Мають "пробуджуючу" дію.

Показання до застосування та взаємозамінність

Для підвищення психічної та фізичної працездатності (усі психостимулятори).

Мігрень - кофеїн бензоат натрію (судини мозку кофеїн спочатку розширює, потім дещо тонізує). Тиск цереброспінальної рідини знижується. Це пояснює ефективність кофеїну у нападах мігрені.

Енурез у дітей - мезокарб, кофеїн бензоат натрію.

Депресія - амфетаміну сульфат, фепросидину г/х.

Патологічна сонливість - амфетаміну сульфат, фепросидину г/х, кофеїн бензоат натрію.

Астенічні стани - мезокарб, фепросидину г/х.

Побічна дія

При тривалому застосуванні амфетаміну сульфат кумулює, до нього розвивається звикання і лікувальна залежність (психічна і фізична).

Мезокарб зазвичай добре переноситься, але при передозуванні можливі підвищення роздратованості, неспокою, іноді - зниження апетиту.

-91 -

Кофеїн бензоат натрію при тривалому застосуванні може викликати діарею, нудоту, болі в шлунку, головний біль, тахікардію, аритмії (передозування), психічну залежність (теїзм).

При тривалому безконтрольному застосуванні мезокарбу можливі тяжкі нервово-психічні розлади.

Протипоказання

Психостимуляторы протипоказані при підвищеній збудженості, безсонні, вираженій гіпертензії і атеросклерозі, при органічних захворюваннях серцево-судинної системи, у людей похилого віку, при глаукомі, фобії, захворюваннях печінки. їх не призначають дітям до 2-х років.

Фармакобезпека

Психостимулятори несумісні з М-холіноблокаторами, симпатоліти-ками, пероральними антидіабетичними засобами, антидепресантами, анти-аритмічними препаратами.

Кофеїн несумісний з аміназином, бутамідом, вітамінами В₆, РР, бен-зогексонієм, дигітоксином, стрептоцидом.

Амфетаміну сульфат відпускається з такими ж обмеженнями, як наркотичні засоби.

Мезокарб здійснює сильну стимулюючу дію, тому його треба вживати суворо за призначенням, не надто тривало.

У вечірні години всі психостимулятори приймати не бажано, тому як це може порушити сон.

При різкому пригніченні ЦНС психостимулятори приймають у великих дозах.

Після їди приймають мезокарб.

Порівняльна характеристика

Кофеїн бензоат натрію, крім психостимулюючої та аналептичної дії, потенціює дію ненаркотичних анальгетиків та НПЗЗ при головному болю, покращує їх біодоступність. Кофеїн входить до складу комбінованих препаратів, частіше в поєднанні з ненаркотичними анальгетиками (цитрамон, аскофен).

Амфетаміну сульфат - сильний стимулятор ЦНС, потребує індивідуального підбору доз, його вживання в другій половині дня порушує сон. Головним чином застосовують його "пробуджуючу" дію, розслаблює бронхи, розширює зіниці. За хімічною будовою він наближається до ефедрину.

Тривале вживання неприпустиме, оскільки, мобілізуючи резерви організму, він не усуває потребу у відпочинку і відновленні сил. Систематичне вживання призводить до втрати ваги, але через побічні ефекти (ейфорія та пристрасть) не рекомендується при ожирінні.

Мезокарб - менш токсичний, ніж фенамін, не викликає ейфорії, підвищення AT, більш тривало діє.

Фепросидину г/х — слабший від мезокарбу, виявляє помірну антидепресивну дію.

-92-

_____ Перелік препаратів

АНТИДЕПРЕСАНТИ

Антидепресанти - лікарські засоби, що здатні усувати депресію, якою щорічно страждають мільйони людей. Depressio - пригнічений психічний стан. Депресія легка (поганий настрій) і важка (туга, погіршення пам'яті, слабкість, тихе мовлення, відсутність емоцій, загальмованість рухів) пов'язані з низьким вмістом у головному мозку моноамінів.

______________ Фармакомаркетинг_____________

Класифікація та препарати

Механізм дії

Трициклічні, тетрациклічні антидепресанти невибірково інгібують зворотнє захоплення норадреналіну, дофаміну, серотоніну, збільшуючи їх концентрацію в синаптичній щілині, що посилює їх фізіологічну активність.

Шаламід незворотньо інгібує фермент МАО-А та МАО-Б, внаслідок чого відбувається накопичення нейромедіаторних моноамінів у синаптичній щілині і активація синаптичної передачі. Піразидол вибірково зворотньо і короткочасно інгібує фермент МАО типу А.

Селективні інгібітори зворотнього захоплення серотоніну вибірково інгібують зворотнє нейрональне захоплення серотоніну у синап-

- 93 -

тичній щілині, що призводить до його накопичення там і до посилення його дії. Дуже слабко впливають на зворотний захват норадреналіну та допаміну.

Сертралін (золофт) не виявляє стимулювального ефекту, під час його застосування не виникає почуття страху; так само як, на відміну від алпразоламу, сертралін не виявляє седативного ефекту та не призводить до психомоторного збудження.

Рослинні, комбіновані та інші антидепресанти підвищують зворотнє захоплення серотоніну нейронами кори головного мозку і гіпокампу (тіанептин, аміксид), пригнічують активність МАО (гіперицин).

Фармакодинаміка

Фармакодинаміка препаратів грунтується на усуненні депресії: поліпшенні настрою, появі відчуття бадьорості, знятті стійких негативних емоцій, рухового гальмування, почуття туги, пригнічення, безнадії. Поступово з'являється цікавість до навколишнього світу, поліпшується настрій (тимолептична дія), посилюється диференційоване гальмування, здатність закріплювати умовні зв'язки в пам'яті. Препарати підвищують позитивне емоційне забарвлення реакцій.

Ці препарати справляють антидепресивний (сертралін (золофт), усі антидепресанти), холінолітичний (амітриптилін, доксепін, іміпрамін); седативний (міансерин, амітриптилін, доксепін, аміксид); стимулюючий, (ніаламід, піразидол, бефол); анксіолітичний (міансерин, доксепін, аміксид, тіанептин), потенціюючий, тимолептичний (сертралін (золофт), усі антидепресанти); анальгетичний (амітриптилін, іміпрамін) ефекти та поліпшують "когнітивні" ("пізнавальні") функції ЦНС (піразидол). "і Показання до застосування та взаємозамінність

Сертралін (золофт) застосовують для симптоматичного лікування депресивних станів різної етіології, в тому числі супроводжуючихся тривожністю, за наявності та вітсутності манії в анамнезі, для лікування посттравматичних стресових і панічних розладів, що супроводжуються або не супроводжуються агорафобією, обсесивно-компульсивних стресових розладів у дорослих і дітей.

Іміпрамін, амітриптилін, бефол, доксепін, флуоксетин використовують при депресивних станах різної етіології, особливо при астено-депресивних станах, які супроводжуються моторною загальмованістю, при психопатіях, неврозах, клімактеричних і реактивних депресіях.

Ніаламід застосовують у психіатрії при інволюційних невротичних депресіях; в неврологічній практиці, іноді - для лікування невралгії трійчастого нерва.

Піразидол ефективний при лікуванні маніакально-депресивних психозів, при депресіях, що супроводжуються тривожно-депресивним компонентом, хворим на алкоголізм, особливо в період абстиненції (піразидол, тіанептин).

У зв'язку з позитивним впливом на когнітивні функції, піразидол може використовуватися в комплексній терапії старечих деменцій (хвороба Альцгеймера).

-94-

Крім того антидепресанти застосовують при енурезі у дітей (амітриптилін, іміпрамін), нервовій булімії (амітриптилін, флуоксе-тин), хронічному больовому синдромі {амітриптилін, іміпрамін).

Гіперицин частіше вживають при психоастенічних станах.

Побічні ефекти

Ніаламід, піразидол відносно добре сприймаються хворими. В окремих випадках спостерігаються диспептичні явища, зниження систолічного тиску, неспокій, безсоння, головний біль, сухість у роті, затримка випорожнення кишечника.

При застосуванні їміпраміну, доксепіну, амітриптиліну, міансери-ну, флуоксетину з'являється головний біль, нудота, запаморочення, пітливість, тахікардія. У зв'язку з холінолітичною дією препаратів можливі порушення акомодації, сухість у роті, затримка сечовиділення.

При використанні флуоксетину можливі також шкірні алергічні реакції.

Сертралін (золофт) може спричинити сухість у роті, підвищену пітливість, запаморочення та тремор, діарею/ рідкі випорожнення, диспепсію, нудоту, анорексію, безсоння, сонливість, порушення сексуальної функції (затримка еякуляції).

При застосуванні тіанептину - сухість у роті, нудота, анорексія, за-гальмованість.

При вживанні гіперицину - сенсибілізація.

Протипоказання

Антидепресанти, як правило, не призначають хворим із порушеннями функцій печінки та нирок, при запальних захворюваннях, хворобах кровотворної системи, при декомпенсації серцевої діяльності, вагітності, порушеннях мозкового кровообігу. Ніаламід не слід вживати хворим з ажитова-ними станами.

Сертралін (золофт) не слід використовувати одночасно з інгібіторами МАО або призначати його протягом 14 діб після закінчення лікування ними. Препарат протипоказаний при підвищеній чутливості до сертраліну.

Трициклічні антидепресанти не можна призначати при глаукомі, гіпертрофії передміхурової залози, атонії сечового міхура, вираженому атеросклерозі, інфекційних захворюваннях, активній фазі туберкульозу.

Тіапептин не слід застосовувати при вагітності та дітям віком до 15 років.

Фармакобезпека

Антидепресанти несумісні з антихолінестеразними засобами, психостимуляторами, симпатолітиками, холіноміметиками, антикоагулянтами непрямої дії, саліцилатами, бутадіоном, гепарином.

Інгібітори МАО несумісні з седативними, фенотіазинами, М- і Н-холіноблокаторами, пероральними протидіабетичними засобами, наркотичними анальгетиками, нейролептиками, трициклічними антидепресантами, резерпіном, лідокаїном, препаратами щитоподібної залози.

Ніаламід може викликати "сирний синдром", тому під час лікування слід уникати вживання продуктів, що містять тирамін.

-95-

Сертралін не можна вживати з алкоголем, людям, робота яких потребує підвищеної пильності.

Слід дотримуватись обережності у разі одночасного призначення сертраліну (золофт) з іншими серотонінергічними засобами, а також при переведенні пацієнтів з тривало діючих препаратів, таких як флуоксетин, на золофт.

Рідко при використанні сертраліну (золофт) спостерігались випадки гіпоманіїї та манії. Не слід призначати сертралін пацієнтам із нестабільною епілепсією, а хворих із контрольованою епілепсією слід ретельно спостерігати під час лікування.

Сертралін (золофт) зв'язується з білками плазми крові, тому необхідно враховувати можливість його взаємодії з іншими препаратами, які також зв'язуються з білками плазми крові.

Амітриптилін несумісний з аміназином, резерпіном, оральними контрацептивами.

Трициклічні антидепресанти несумісні з а- і Р-адреноблокаторами, антигістамінними препаратами, інгібіторами МАО, протисудомними, фе-нотіазинами, сальбутамолом.

Препарати не можна комбінувати один з одним або призначати відразу ж після припинення їх вживання. Так, після інгібіторів МАО препарати можна вживати не раніше, ніж через 2-3 тижні.

Перед їдою вживають тіанептин, після їди - амітриптилін, іміпрамін, ніаламід.

Порівняльна характеристика препаратів

Сертралін (золофт) - препарат нового покоління, застосовують для лікування тяжких депресивних та тривожних станів. Єдиний антидепресант, ефективний при нав'язливих станах у дорослих і дітей, при посттравматичних стресових розладах. Золофт не володіє стимулювальною, седативною та антихолшергічною дією, застосування препарату не призводить до звикання, до збільшення маси тіла. Добре сприймається, має підвищений рівень безпеки. Через відсутність антихолінергічної дії не викликає атонії кишечника, сечового міхура.

Міансерин. Антидепресивна дія супроводжується протитривожним і слабким седативним ефектом. Препарат добре сприймають хворі похилого віку, а також хворі з серцево-судинними захворюваннями, при яких застосування іміпраміну обмежене.

Амітриптилін справляє тимолептичну, холінолітичну і седативну дії (можна призначити перед сном). Він особливо ефективний при тривожно-депресивних станах.

Доксепін має анксіолітичну та седативну дію, не викликає снодійного ефекту. Застосовують при депресивних станах, які супроводжуються стривоженістю.

Іміпрамін відносять до антидепресантів із супутнім стимулюючим ефектом. Застосовують при депресивних станах різної етіології. Іноді препарат призначають при нарколепсії, а дітям - при лікуванні функціонального нічного енурезу.

-96-

Нісшамід - представник інгібіторів МАО, справляє, крім антидепре
сивного, психостимулюючий вплив. Тому його не можна призначати перед
¹ сном.
і Шразидол не має холінолітичної дії, добре сприймається, залежно

від стану хворого має седативну або стимулюючу дію.
І Бефол є інгібітором МАО типу А зворотньої дії. Ефективний при де-

| пресивних синдромах різної етіології.

і Флуоксетин за силою антидепресивної дії подібний до три-

| циклічних антидепресантів, але, в порівнянні з останніми, має менш виражену антихолінергійну дію.

Гіперицин - рослинний препарат, одержаний зі звіробою. Аміксид - комбінований препарат, до складу якого входять амітриптилін, хлордіазепоксид.

Тіанептин займає проміжне місце між антидепресантами з седативною і стимулюючою дією. Знімає психосоматичні порушення, позитивно діє на зміни характеру і поведінки хворих на хронічний алкоголізм, в період абстиненції не викликає порушень сну, не має кардіотоксичної дії, не виявляє холінолітичних властивостей, не викликає звикання.

_________________ Перелік препаратів______________

С.М. Дроговоз, В.В. Страшний

Фармакологія на допомогу лікарю, провізору та студенту: Підручник-довідник. 2002. - 480 с

ISBN 966-662-049-9

УДК 615 (075.8)

ISBN 966-662-049-9

ЗМІСТ

Вступ б

І. Загальна фармакологія і

1. Фармакологія та її основні напрямки 7

2. Основні етапи історії фармакології 8

3. Види дії ліків 11

4. Принципи дозування ліків 14

5. Шляхи введення ліків 16

6. Фармакокінетика ліків 20

6.1. Всмоктування ліків 23

6.2. Розподіл ліків в організмі 24

6.3. Біотрансформація лікарських препаратів 25

6.4. Виведення ліків з організму 26

7. Комбінована дія ліків 28

8. Фактори, що впливають на фармакокінетику і

фармакодинаміку ліків 28

9.Механізм дії ліків 31

II. Спеціальна фармакологія 32

Класифікація ліків 32

1. Лікарські засоби, що впливають на центральну

нервову систему 33

Пригнічувальні 33

1.1. Наркотичні анальгетичні засоби 33

1.2. Ненаркотичні анальгетичні засоби 44

1.3. Нестероїдні протизапальні засоби 49

1.4. Снодійні засоби 56

1.5. Седативні засоби 61

1.6. Транквілізатори 65

1.7. Нейролептичні засоби 70

1.8. Протисудомні засоби 75

1.9. Засоби для лікування паркінсонізму 80 Збуджувальні 81

1.10. Аналептики 81

1.11. Психостимулятори 89 Л. 12. Антидепресанти 93

1.13. Ноотропні засоби 97

1.14. Адаптогени . 101

2. Лікарські засоби, що впливають на периферичну

нервову систему 104

На чутливі нервові закінчення (на аферентну

іннервацію) 104

2.1. Місцевоанестезуючі засоби 104

- З -

<^2.; В'яжучі, обволікаючі, антацидні, адсорбуючі за
соби. Ефірні олії, гіркоти 107

2.3. Відхаркувальні та протикашльові засоби 112
„ На периферичні нейромедіаторні процеси {на

еферентну нервову систему) 121

2.4. Холіноміметики 121

2.5. Антихолінестеразні засоби 126

2.6. М-холіноблокатори 130

2.7. Н-холіноблокатори 134

2.8. Адренергічні засоби 141

2.9. Антиадренергічні засоби 154

3. Засоби, які впливають на обмін речовин 162

3.1. Гормональні препарати гіпофіза та гіпоталамуса 162

3.2. Інсуліни 168 - 3.3. Пероральні гіпоглікемічні засоби 172 / 3.4. Гормональні препарати щитоподібної та приши-

топодібних залоз 175
і і 3.5. Гормональні препарати кори надниркових залоз

та їх синтетичні аналоги 180
v 3.6. Препарати з активністю гормонів статевих залоз

та анаболічні стероїди J 89

3.7. Засоби, які впливають на міометрій 196

3.8. Контрацептивні засоби 202

3.9. Вітамінні препарати _ч 206

3.10. Ферментні препарати 216

3.11. Ліки, що впливають на процеси тканинного

.обміну 221

12 3 Следующая ⇒

Последнее изменение этой страницы: 2019-04-19; Просмотров: 303; Нарушение авторского права страницы