I. Препараты пенициллинов, получаемые путем биологического синтеза (биосинтетические пенициллины)

Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка) Бензилпенициллина натриевая соль Бензилпенициллина калиевая соль  Бензилпенициллина новокаиновая соль

Для энтерального введения (кислотоустойчивы) Феноксиметилпенициллин

II. Полусинтетические пенициллины Оксациллина натриевая соль Нафциллин Ампициллин Амоксициллин Карбенициллина динатриевая соль Тикарциллин Азлоциллин Карбенициллин инданил натрий Карфециллин

Пенициллины оказывают бактерицидное действие. Они влияют только на делящиеся клетки. Механизм антибактериального эффекта связан с нарушением синтеза компонентов клеточной стенки. Считают, что пенициллины нарушают поздние этапы синтеза клеточной стенки, препятствуя образованию пептидных связей за счет ингибирования фермента транспептидазы.

 Биосинтетические пенициллины. Бензилпенициллин обладает высокой антибактериальной активностью, но спектр его действия ограничен. Препарат относится к антибиотикам, действующим преимущественно на грамположительные бактерии. К нему чувствительны грамположительные кокки (стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу, стрептококки, пневмококки), грамотрицательные кокки (менингококки, гонококки), палочки дифтерии (коринебактерии), сибиреязвенные палочки, возбудители газовой гангрены и столбняка (клостридии), спирохеты (в том числе бледная спирохета), некоторые патогенные грибы (например, актиномицеты). К бензилпенициллину резистентны семейство кишечных бактерий, кислотоустойчивые микобактерии туберкулеза, вирусы, риккетсии, простейшие, дрожжеподобные грибы. Хорошо растворимые бензилпенициллина натриевая и калиевая соли действуют относительно кратковременно (3-4 ч). Последним объясняется необходимость частых инъекций препаратов, что существенно осложняет их применение.

Полусинтетические пенициллины. Важным шагом явилось получение пенициллинов, устойчивых к пенициллиназе. К полусинтетическим пенициллинам, обладающим таким свойством, относятся оксациллина натриевая соль, диклоксациллин и некоторые другие. Ценность этих препаратов определяется тем, что они эффективны в отношении штаммов стафилококков, устойчивых к бензилпенициллину (благодаря выработке этими штаммами пенициллиназы). У оксациллина устойчивость к пенициллиназе сочетается со стойкостью в кислой среде. По спектру противомикробного действия он аналогичен бензилпенициллину.   Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия подразделяются на следующие группы:

I. Препараты, не влияющие на синегнойную палочку Аминопенициллины Ампициллин Амоксициллин

II. Препараты, активные в отношении синегнойной палочки Карбоксипенициллины Карбенициллин Тикарциллин Карфециллин Уреидопенициллины Пиперациллин Азлоциллин Мезлоциллин

Одним из аминопенициллинов, широко применяемых в медицинской практике, является ампициллин. Он влияет не только на грамположительные, но и на грамотрицательные микроорганизмы (сальмонеллы, шигеллы, некоторые штаммы протея, кишечную палочку, палочку Фридлендера, палочку инфлюэнцы). В отношении грамположительных бактерий он уступает по активности бензилпенициллину (как и все другие полусинтетические пенициллины), но превосходит оксациллин. Амоксициллин аналогичен по активности и спектру действия ампициллину, но абсорбируется из кишечника более полно. Вводят его только энтерально. Перечисленные полусинтетические пенициллины широкого спектра действия, активные в отношении синегнойной палочки, разрушаются пенициллиназой.

Карбенициллин (пиопен) по противомикробному спектру действия сходен с ампициллином. Отличается от него тем, что активно действует на все виды протея и синегнойную палочку (Pseudomonas aeruginosa). Препараты карфециллин и тикарциллин аналогичны по своим свойствам карбенициллину. Карфециллин в отличие от карбенициллина кислотоустойчив и вводится внутрь. Тикарциллин несколько активнее карбенициллина, особенно по влиянию на синегнойную палочку.

Полусинтетические пенициллины оксациллин, диклоксациллин, нафциллин являются препаратами выбора при инфицировании стафилококками, продуцирующими пенициллиназу, т.е. устойчивыми к бензилпенициллину. Оксациллин вводят внутрь и внутримышечно, нафциллин - внутрь, внутримышечно и внутривенно. Ампициллин, обладающий широким спектром действия, представляет наибольший интерес в качестве средства для лечения заболеваний, вызванных грамотрицательными микроорганизмами или смешанной флорой. Его применяют внутрь при инфекциях мочевыводящих, желчных, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, в случае гнойной хирургической инфекции. Натриевую соль ампициллина (пентрексил) вводят внутримышечно и внутривенно. Амоксициллин имеет аналогичные показания к применению. Вводят его энтерально. Карбенициллин, карфециллин, тикарциллин, азлоциллин и другие препараты этой группы особенно показаны при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, протеем, кишечной палочкой (при пиелонефрите, пневмонии, септицемии, перитоните и др.).

Побочное и токсическое действие пенициллинов. К основным побочным эффектам относятся аллергические реакции, которые наблюдаются у значительного числа больных (1-10%)¹. Они связаны с образованием в организме антител. Тяжелой и быстро развивающейся аллергической реакцией, иногда со смертельным исходом, является анафилактический шок (падает артериальное давление, возможны бронхоспазм, боли в области живота, отек мозга, потеря сознания и многие другие проявления). Кроме того, при приеме препаратов внутрь они могут вызывать воспаление слизистой оболочки языка (глоссит), ротовой полости (стоматит), тошноту, диарею. Внутримышечное введение может сопровождаться болевыми ощущениями, развитием инфильтратов и асептического некроза мышцы, а внутривенное - флебитом и тромбофлебитом. При использовании чрезмерно высоких доз натриевой соли бензилпенициллина (особенно эндолюмбально) возможно нейротоксическое действие (арахноидит, энцефалопатия). Это осложнение иногда возникает и при назначении препарата на фоне почечной недостаточности. Токсическое действие пенициллинов в отдельных случаях отрицательно сказывается на деятельности сердца. В единичных наблюдениях отмечено угнетающее влияние оксациллина на ферменты печени. Прием кислотоустойчивых пенициллинов (особенно широкого спектра действия, например ампициллина) может быть причиной дисбактериоза (чаще кандидамикоза).

 

66. Ингибиторзащищенные β -лактамные антибиотики. Особенности механизма и спектра действия. Применение.

Ингибиторозащищенные β -лактамные антибиотики - это симбиоз антибиотика и ингибитора бета-лактамаз (вещества, способного необратимо подавлять активность ферментов). Ингибиторами β -лактамаз являются - клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам и тазобактам.

Уназин, Сулациллин. Препарат состоит из ампициллина и сульбактама в соотношении 2: 1. Сульбактам, кроме ингибирования β -лактамаз, обладает умеренной активностью против нейссерий, моракселл и ацинетобактеров.

Спектр активности.Грам(+) кокки: стафилококки (включая пенициллиноустойчивые штаммы S.aureus и S.epidermidis), стрептококки, энтерококки. Грам(-) палочки: Н.influenzae, M.catarrhalis, N.gonorrhoeae, E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp. и др., включая β -лактамазопродуцирующие штаммы. Анаэробы: спорообразующие и неспорообразующие, включая В.fragilis.

Показания: инфекции ВДП (острый синусит, острый средний отит, эпиглоттит). инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная и нозокомиальная пневмония). Интраабдоминальные и тазовые инфекции. Инфекции кожи и мягких тканей (включая инфекции после укусов). Инфекции костей и суставов. Сепсис.

Тазоцин. Представляет собой комбинацию антисинегнойного уреидопенициллина пиперациллина с тазобактамом в соотношении 8: 1. Является наиболее мощным из ингибиторозащищенных пенициллинов.

Спектр активности. Грам(+) кокки: стафилококки (включая PRSA), стрептококки, энтерококки. Грам(-) палочки: семейство Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.); P.aeruginosa (но не превосходит пиперациллин); неферментирующие бактерии - S.maltophilia. Анаэробы: спорообразующие и неспорообразующие, включая B.fragilis.

Нежелательные реакции: Нейротоксичность (тремор, судороги).Электролитные нарушения (гипернатриемия, гипокалиемия - особенно у пациентов с сердечной недостаточностью). Нарушение агрегации тромбоцитов.

Показания: Нозокомиальная пневмония.Интраабдоминальные и тазовые инфекции. Тяжёлые инфекции кожи и мягких тканей (включая диабетическую стопу). Сепсис. Нейтропеническая лихорадка.

Аугментин, Амоксиклав. Препарат состоит из амоксициллина и клавуланата калия. Соотношение компонентов в препаратах для приёма внутрь составляет от 1: 2 до 1: 4, а для парентерального введения - 1: 5.

Спектр активности: Грам(+) кокки: стафилококки (включая пенициллиноустойчивые штаммы S.aureus и S.epidermidis), стрептококки, энтерококки. Грам(-) палочки: Н.influenzae, M.catarrhalis, N.gonorrhoeae, E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp. и др., включая β лактамазопродуцирующие штаммы. Анаэробы: спорообразующие и неспорообразующие, включая В.fragilis.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается при приеме внутрь. Создает высокие концентрации во многих органах и тканях, хуже проникает через ГЭБ, ГОБ, в предстательную железу. Выводится преимущественно с мочой и (частично) через ЖКТ.

Нежелательные реакции за счет присутствия клавуланата в очень редких случаях у пожилых людей возможны гепатотоксические реакции (повышение активности трансаминаз, лихорадка, тошнота, рвота).

Показания: инфекции ВДП (острый и хронический синусит, острый средний отит, эпиглоттит). инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная и нозокомиальная пневмония). Инфекции ЖВП. (острый холецистит, холангит). Инфекции МВП. (острый пиелонефрит, цистит). Интраабдоминальные и тазовые инфекции. Инфекции кожи и мягких тканей (включая раневые инфекции после укусов), костей и суставов. Нейтропеническая лихорадка (в сочетании с ципрофлоксацином). Сепсис. Периоперационная антибиотикопрофилактика.

Тиментин. Представляет собой комбинацию антисинегнойного карбоксипенициллина тикарциллина, более активного, чем карбенициллин, с клавуланатом в соотношении 30: 1. В отличие от ингибиторозащищенных аминопенициллинов действует на P.aeruginosa и превосходит их по активности в отношении ряда нозокомиальных штаммов энтеробактерий.

Спектр активности: Грам(+) кокки: стафилококки (включая PRSA), стрептококки, энтерококки (но уступает по активности ингибиторозащищенным аминопенициллинам). Грам(-) палочки: семейство Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacterspp., Serratia spp. и др.); P.aeruginosa (но не превосходит тикарциллин);
неферментирующие бактерии - S.maltophilia (по активности превосходит другие β -лактамы). Анаэробы: спорообразующие и неспорообразующие, включая B.fragilis.

Фармакокинетика. Применяется только внутривенно. По распределению в организме существенно не отличается от других пенициллинов. Выводится почками. Т_1/2 - 1 ч, при почечной недостаточности значительно возрастает.

Нежелательные реакции: Нейротоксичность (тремор, судороги). Электролитные нарушения (гипернатриемия, гипокалиемия - особенно у пациентов с сердечной недостаточностью). Нарушение агрегации тромбоцитов.

Показания Нозокомиальная пневмония. Инфекции дыхательных путей при муковисцидозе. Тяжёлые внебольничные и нозокомиальные инфекции МВП. Интраабдоминальные и тазовые инфекции. Тяжёлые инфекции кожи и мягких тканей (включая диабетическую стопу). Сепсис

67. Цефалоспорины. Механизм действия. Особенности цефалоспоринов I – IV поколений. Побочные эффекты. Применение.

Из гриба Cephalosporinum acremonium был выделен ряд антибиотиков, в том числе цефалоспорин С. Его полусинтетические производные получили название «цефалоспорины».

Действуют цефалоспорины бактерицидно, что связано с их угнетающим влиянием на образование клеточной стенки. Аналогично пенициллину они угнетают активность фермента транспептидазы, участвующей в биосинтезе клеточной стенки бактерий. По противомикробному спектру цефалоспорины относятся к антибиотикам широкого спектра действия.

Цефалоспорины условно подразделяют на 4 поколения.

Представители I поколения особенно эффективны в отношении грамположительных кокков (пневмококков, стрептококков, стафилококков). К ним чувствительны и некоторые грамотрицательные бактерии (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis). Они практически не действуют на синегнойную палочку, Enterobacter, Serratia marcescens, индолположительные протеи, бактероиды (Bacteroides fragilis).

Спектр действия цефалоспоринов II поколения включает таковой для препаратов I поколения и дополняется Enterobacter, индолположительными протеями. Ряд препаратов эффективен также в отношении Bacteroides fragilis и некоторых штаммов Serratia (цефокситин, цефметазол, цефотетан). Все препараты этой группы менее активны, чем препараты I поколения, по влиянию на грамположительные кокки. Синегнойная палочка нечувствительна к ним.

Для III поколения цефалоспоринов характерен более широкий спектр действия, особенно в отношении грамотрицательных бактерий. На грамположительные кокки они действуют в меньшей степени, чем цефалоспорины II поколения. Для цефтазидима и цефоперазона отмечено выраженное действие на Pseudomonas aeruginosa. Цефотаксим также действует на этот возбудитель, но в небольшой степени. Цефтизоксим и моксалактам обладают антибактериальной активностью в отношении Bacteroides fragilis. Эта группа цефалоспоринов действует на Enterobacter, Serratia, а также на штаммы Haemophilus и Neisseria, продуцирующие β -лактамазы. Важным свойством большинства цефалоспоринов III поколения (кроме цефоперазона и цефиксима) является их способность проникать через гематоэнцефалический барьер.

У цефалоспоринов IV поколения еще более широкий противомикробный спектр, чем у препаратов III поколения. Они более эффективны в отношении грамположительных кокков. Обладают высокой активностью в отношении синегнойной палочки и других грамотрицательных бактерий, включая штаммы, продуцирующие β -лактамазы. На бактероиды влияют незначительно.

Через гематоэнцефалический барьер препараты I и II поколения практически не проходят. Вместе с тем, как уже отмечалось, многие цефалоспорины III поколения проникают в ткани мозга. В крови цефалоспорины частично связываются с белками плазмы. Большинство препаратов выделяются почками (путем фильтрации и секреции), отдельные препараты - преимущественно с желчью в кишечник (цефоперазон, цефтриаксон). Иногда цефалоспорины комбинируют с ингибитором β -лактамаз сульбактамом. Это повышает их эффективность при лечении бактериальных инфекций. Одним из таких препаратов является сульперазон (цефоперазон + сульбактам). Применяют цефалоспорины при заболеваниях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами (например, при инфекциях мочевых путей), при инфицировании грамположительными бактериями в случае неэффективности или непереносимости пенициллинов. При катаральной пневмонии (возбудитель - палочка Фридлендера - Klebsiella pneumoniae) цефалоспорины являются препаратами выбора. При инфекциях, связанных с синегнойной палочкой, назначают цефтазидим и цефоперазон. Препаратом выбора при гонорее является цефтриаксон. Для лечения менингита, вызванного менингококками или пневмококками, следует использовать препараты, которые проходят через гематоэнцефалический барьер, например цефуроксим, цефалоспорины III поколения (кроме цефоперазона и цефиксима). Ряд препаратов (цефокситин, цефтизоксим) эффективен при инфицировании бактероидами (Bacteroides fragilis).

 

⇐ Предыдущая26272829303132333435Следующая ⇒

Поделиться: