Факторы организма, влияющие на заболеваемость

Лечение. История терапии малярии насчитывает более 350 лет (в 1640 г. испанцы завезли в Европу кору хинного дерева, употреблявшуюся индейцами в Эквадоре в качестве противолихорадочного средства). Длительное время хинин — алкалоид коры хинного дерева (Cinchona) — оставался единственным средством химиотерапии. Современный арсенал пре­паратов позволяет ингибировать эритроцитарную шизогонию (препятствуя развитию при­ступов лихорадки), внеэритроцитарную шизогонию (препятствуя развитию рецидивов) и элиминировать циркулирующие гамонты (препятствуя переносу возбудителя от человека к чело­веку). Препараты, действующие одновременно по трем указанным направлениям, отсутствуют. Приступы лихорадки купируют многие препараты.

Среди них наиболее известно производное 4-аминохинолина — хлорохин (в отече­ственной фармакопее — хингамин). Препарат активен против всех видов плазмоди­ев, однако существуют формы, резистентные к его действию.

Более эффективно применение комбинации хинина, антагонистов фолатов и суль­фамидов. Внеэритроцитарные шизонты (печёночная стадия) Р. vivax и Р. ovale эффективно уничтожает примахин (производное 8-аминохинолина). Следует помнить, что у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы прием препарата может вызвать массивный гемолиз. Гамонты Р. vivax, Р. malariae и Р. ovale эффективно уничтожает хлорохин, а Р. falciparum — примахин.

Профилактика. Смысл профилактики сводится к разрыву биоценоза плазмодий-комар-человек, что может быть достигнуто терапевтическим уничтожением возбудителя в организ­ме человека (метод Коха) либо бонификацией (метод Росса). Несмотря на ликвидацию малярии на территории бывшего СССР, вероятность ее возобновления в РФ постоянно возрастает. Это связано с нарушением системы контроля за местами выплода комаров рода Anopheles и постоянным завозом малярии из стран юго-восточной Азии, Африки и Латинской Америки. В связи с этим необходимо проводить исследование на малярию независимо от сезона (приказ МЗ СССР № 930 от 23. 09. 76) осуществлять санацию и контроль за носителями. Несмотря на многочисленные попытки, эффективные средства вакцинопрофилактики отсутствуют.

СХЕМЫ МИКРОСКОПИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ МАЛЯРИИ, ИДЕНТИФИЦИРУЕМЫХ В ЭРИТРОЦИТАХ

При разрыве цисты высвобождаются спорозоиты, дающие при благоприятных условиях начало популяции трофозоитов.

Предцисты и зрелые цисты с внутрицистными тельцами находятся в просвете альвеол, в составе пенистого экссудата (рис. 53 - 57).

Рисунок 53.Рисунок 53. Предцисты и зрелые цисты с внутрицистными тельцами находятся в просвете альвеол, в составе пенистого экссудата. Окраска - silver methenamine

Рисунок 54.Рисунок 54. Предцисты и зрелые цисты с внутрицистными тельцами находятся в просвете альвеол, в составе пенистого экссудата. Окраска - silver methenamine

Рисунок 55.Рисунок 55. Предцисты и зрелые цисты с внутрицистными тельцами находятся в просвете альвеол, в составе пенистого экссудата. Окраска - silver methenamine

Рисунок 56.Рисунок 56. Электронная микроскопия цисты. Видны nucleus и mitochondria

Рисунок 57.Рисунок 57. Электронная микроскопия цист, находящихся на различных стадиях развития

Патогенез пневмоцистной инфекции определяется механическим повреждением интерстициальной выстилки легкого как самим паразитом, так и воспалительными клетками: стенки альвеол инфильтрируются мононуклеарами, клетки интерстиция — плазматическими клетками. Толщина альвеолярной стенки увеличивается в 5-20 раз против нормальной; повреждение сурфактанта приводит к ослаблению растяжимости альвеол при длительной экскурсии. Вследствие этих процессов развивается альвеолярно-капиллярный блок, приводящий к тяжелой аноксии и смерти больных от нарастающей дыхательной недостаточности.

Пневмоцистная пневмония (Пп) послужила основанием для диагностики первых 5 случаев СПИДа, описанных в 1981 г., и натолкнула клиницистов на мысль о возможном этиологическом агенте, вызывавшем иммунодефицит у ранее здоровых молодых людей-гомосексуалистов Лос-Анжелеса. Эта инфекция стала в дальнейшем наиболее частым СПИД-ассоциируемым заболеванием.

Решающее значение Пп для прогноза течения СПИДа способствовало значительной интенсификации исследований иммунобиологии и патогенеза данной инфекции. У паразитов были обнаружены антигенные детерминанты, идентичные эпитопам некоторых человеческих тканей. Антигенной мимикрией часто объясняют широко распространенное пневмоцистоносительство. Нарушения в клеточных и гуморальных звеньях иммунитета при СПИДе приводят к переходу из латентной к манифестной форме пневмоцистной инфекции.

Пп у больных СПИДом развивается медленно, исподволь. От начала продромальных явлений до появления основных легочных симптомов проходит 4 нед. и более, лихорадка и одышка выражены нерезко, постепенно усиливается непродуктивный кашель.

Кроме «легочной» формы пневмоцистной инфекции у больных СПИДом иногда обнаруживаются внелегочные поражения (например, пневмоцистные поражения печени, кожи, кишечника, щитовидной железы и др.).

Диагноз Пп у больных СПИДом не представляет таких сложностей, какие встречаются при подозрении Пп у больных с иммунодефицитными состояниями другой этиологии. Необычная легкость диагностики связана с «заведомо» предполагаемой причиной появившихся у больного с ВИЧ-инфекцией дыхательных расстройств. Однако найти самого возбудителя оказывается достаточно сложно.

Существует 4 показателя, по которым диагноз Пп может предполагаться у больного с ВИЧ-инфекцией:

1) повышение СОЭ > 50 мм/час;

2) повышение ЛДГ > 220 ME;

3) выявление молочницы или волосатоклеточной лейкоплакии;

4) обнаружение на рентгенограммах диффузных интерстициальных изменений, распространяющихся от корней к периферии.

Необходимость выявления указанных показателей связана с минимальной информацией, получаемой при объективном осмотре больного.

Что касается важности рентгенологических исследований грудной клетки, то при Пп информация от этого метода диагностики существенно меньше, чем при других видах пневмоний. Хотя у 75% больных СПИДом с Пп на рентгенограммах определяются диффузные интерстициальные инфильтраты (рис. 52, 53), аналогичные изменения могут наблюдаться и при цитомегаловирусной (ЦМВ) пневмонии, и при атипичном микобактериозе, и при гистоплазмозе. У 5-10% больных не определяется никаких изменений на рентгенограммах грудной клетки, даже при явной клинике Пп. Наконец, у 30-35% больных наблюдаются чрезвычайно затрудняющие диагностику атипичные признаки. Описываются следующие атипичные находки при пневмоцистозе у больных СПИДом: 1) асимметричные инфильтраты, в некоторых случаях инфильтраты были преимущественно перифе­рической или двусторонней латеральной локализации; 2) лобарные или сегментарные инфильтраты; 3) локализация легочного процесса в верхних отделах легких, что требует дифференциального диагноза с туберкулезом легких; 4) единичные легочные узлы; 5) у 7% больных отмечаются тонкостенные «кистозоподобные образова­ния», не заполненные фибрином или жидкостью.

Рисунок 52.Рисунок 52. Диффузные билатеральные интерстициальные инфильтраты в легком у больного СПИДом

Рисунок 53.Рисунок 53. Диффузный инфильтрат в легком у больного СПИДом

Паразитологическое исследование является основным методом верификации диагноза. Считается, что пневмоцисты могут быть обнаружены в альвеолярно-бронхиальном секрете, мокроте из гортани, глотке и даже в желудочном содержимом, однако содержание пневмоцист в перечисленном материале крайне неодинаковое. Эффективность исследования материала, взятого из гортани и глотки, очень низкая (5-15%). Для исследования берут либо самостоятельно отходящую мокроту, либо мокроту, полученную с помощью ингаляции. Более эффективно исследование мокроты после ингаляции, при аспирации ее с помощью бронхоскопа. Было установлено, что при первых двух способах количество цист в препарате бывает небольшим (3-6 в мазке), в то время как при последнем способе их количество существенно большее (до 50 цист в мазке). Из этого следует, что нахождение в мазке мокроты даже единичных цист при наличии соответствующих клинических симптомов может быть расценено как верификация диагноза.

Рисунок 54.Рисунок 54. Цисты и трофозоиты, обнаруживаемые при бронхоскопии

Еще более надежным является исследование лаважной (промывной) жидкости (87%). Эта жидкость получается при инсталляции в дистальные отделы бронхиального дерева теплого физиологиче­ского раствора с последующей его аспирацией. Аспират может быть разделен на 3 порции: бронхиальный, бронхоальвеолярный и аль­веолярный. Исследованию может быть также подвергнут биоптат, полученный при трансбронхиальной, чрескожной, аспирационной или открытой биопсии легкого. Наилучшие результаты получаются при открытой биопсии легкого (100%). Этот метод приравнивается к хирургическому вмешательству, хотя состояние боль­ных, как правило, не позволяет к нему прибегнуть. В то же время с помощью этого метода получается достаточно большой объем материала, и ложно-отрицательный результат исследования исключается.

Достаточно эффективные методы лабораторного культивирования Pneumocystis carinii пока не разработаны. Серологические методы диагностики также мало эффективны. Антитела часто обнаруживаются у здоровых людей. Диагноз обычно устанавливается на основании цитологического исследования бронхоальвеолярного лаважа или ткани легкого, полученного путем трансбронхиальной биопсии при бронхоскопии (рис. 54).

Зрелые формы P. carinii содержат до восьми спорозоитов. При разрыве пневмоцисты спорозоиты освобождаются, превращаются в трофозоиты и цикл повторяется.

Материал для микроскопии обычно окрашивают Gomori methenamine silver (GMS), cresyl violet, или toluidine blue. В срезах ткани легкого пневмоцисты идентифицируются по окраске клеточной стенки. Лучший результат получается при окраске GMS. GMS окраска дает более контрастное изображение тканевых срезов и мазков. Микроорганизмы имеют темно-коричневый или черный цвет.

Пневмоцисты обычно группируются по 5-7 образований. Они имеют округлую или эллиптическую форму иногда с заостренным концом с центральной затемненной обрастью (рис. 55-58).

Рисунок 55.Рисунок 55.Схематический рисунок P. carinii (окраска по методу GMS и Гимза)

Рисунок 56.Рисунок 56.GMS окраска P. carinii в ткани легкого
Рисунок 57.Рисунок 57.Трофозоиты и цисты в бронхоальвеолярном лаваже. Окраска по Гимзе (Giemsa)

Рисунок 58.Рисунок 58.Цисты, содержащие спорозоиты. Окраска по Гимзе (Giemsa)

Для диагностики пневмоцистоза используют также иммунофлюоресцентные, иммуногистохимические методы. В последние годы все более широко начинает применяться метод цепной полимеразной реакции.

Для лечения пневмоцистоза у больных СПИДом предложено много препаратов с многочисленными схемами ведения больных. Такая разнообразная лечебная стратегия объясняется частотой побочных эффектов, которые развиваются у больных, ослабленных самой ВИЧ-инфекцией, вследствие чего терапию пневмоцистоза часто приходится прерывать.

Наиболее длительно применяющимся для лечения Пп препаратом является пентамидин. Дозировки пентамидина не отличаются от таковых у больных без ВИЧ-инфекции, однако частота побочных эффектов значительно выше — 45%. Побочные эффекты развиваются в среднем через 10, 4 дня (от 6 до 16 дней): анемия, нейтропения, гипонатриемия, повышение уровня креатинина, почечная недостаточность, брадикардия, панкреатит, гипогликемия или гипергликемия. Для предотвращения указанных эффектов предложено проведение ингаляций пентамидина по 600 мг на 1 ингаляцию. Курс — 21 день. При таком введении препарата отмечено только появление кашля и бронхоспазма, который обычно легко купируется бронходилятаторами. Однако часть исследователей считает, что ингаляционная терапия пентамидином способствует возникновению ранних рецидивов пневмоцистоза, чаще отмечаются внелегочные поражения и спонтанный пневмоторакс. Такие осложнения связаны зачастую с неправильным выбором размера частиц для ингаляций. Если частицы ингаляционной смеси имеют диаметр 10 мкм они оседают или в ротоглотке или в верхних дыхательных путях, оптимальным же является размер частиц до 1-2 мкм в диаметре.

Терапия бисептолом больных СПИДом с Пп также представляет большие трудности из-за частых (45-50%) случаев развития побоч­ных осложнений: 1) сыпь; 2) тошнота/рвота; 3) анемия; 4) нейтропения. Наиболее часто осложнения появляются через 11, 5 дней от начала терапии, обычно прекращаются после прерывания лечения.

К препаратам резерва относится дапсон, который назначают по 100 мг перорально в течение 21 дня. В связи с меньшей эффектив­ностью, чем первые два препарата (61%) его не рекомендуют для лечения тяжелых форм пневмоцистоза. Предпочтителен курс лечения дапсоном в сочетании с триметопримом: 100 мг дапсона + 20 мг/кг/день триметоприма (в 4 дозах), курс — 21 день. Эффек­тивность лечения 1 эпизода значительно выше, чем при лечении только дапсоном и составляет около 100%. Основным побочным эффектом от сочетания этих препаратов является развитие гемолиза у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. Так как эти два препарата обладают взаимоактивирующим действием, побочные эффекты от их сочетания также выше. Среди других значимых осложнений терапии отмечена метгемоглобинурия, при появлении которой препараты необходимо отменять, а больному следует назначить в/в 1-2 мг/кг метиленовой сини.

Применение механической вентиляции легких оценивается неоднозначно: большинство исследователей считают ее применение не­нужным и даже противопоказанным из-за снижения сроков выживания у многих больных.

В отличие от больных Пп на фоне иммунодефицитных состояний, у больных СПИДом Пп — одна из основных причин леталь­ных исходов, после первого эпизода пневмоцистоза средний период выживания около 9, 7 мес. Через 6 мес. после первого эпизода у 18% больных развиваются рецидивы болезни. Более 60% больных СПИДом имеют не менее 2 рецидивов в течение 12-18 мес. после первого эпизода болезни. В связи с этим чрезвычайно актуальной является проблема профилактики инфекции. Различают первичную химиопрофилактику, которую назначают больным с риском развития пневмоцистоза (с содержанием CD4 < 200/мм ) и вторичную, для больных, уже перенесших пневмоцистоз. Для первичной химиопрофилактики используют атовахон в дозе 300 мг в мес. или бисептол (по 480 мг/день или по 960 мг/день). Высоко оценивается интермиттирующая химиопрофилактика бисептолом по 960 мг х 3 в нед. по сравнению с ежедневным приемом: в первом случае в 2, 4 раза реже развиваются побочные осложнения, чем во втором.

Профилактика. Основной этап — раннее выявление и изоляция больных. Общие мероприятия аналогичны таковым при прочих респираторных инфекциях.

Toxoplasma gondii

Вид включен в состав типа Apicomplexa класса Sporozoea отряда Eucoccidiida подотряда Eirnenina семейства Emeriidae. Вызывает токсоплазмоз — паразитарную инфекцию, характеризующуюся хроническим течением, поражением нервной системы, увеличением печени и селезенки, частым поражением скелетных мышц и миокарда. Toxoplasma gondii — внутриклеточный паразит морфологически напоминающий вытянутую дольку апельсина (рис. 59).

Рисунок 59.Рисунок 52. Toxoplasma gondii. Электронная микрофотография

Длина 4-7 мкм, один конец закруглен. По Романовскому-Гимзе цитоплазма окрашивается в голубой цвет, ядро — в красно-фиолетовый. В 1908 г. впервые возбудитель выделен Ш. Николем и А. Мансо в Тунисе у грызунов гонди (Ctenodactylus gundi) и А. Сплендоре в Бразилии у кроликов. Заболевание распространено повсеместно. Возбудитель выделен практически от всех млекопитающих и многих птиц. Заражение человека происходит алиментарным путем при проникновении ооцист или тканевых цист (при употреблении сырых или полусырых мясных продуктов, но чаще с немытыми овощами и фруктами), реже через кожу (при разделке туш, работах с лабораторным материалом) и трансплацентарно от беременных (в среднем 1: 2700 нормальных родов). Вероятность заболевания токсоплазмозом увеличивается с возрастом. Серологическое обследование установило инфицированность Т. gondii 50% взрослых американцев. Инфицированность населения разных стран составляет от 4 до 68%.

Жизненный цикл включает стадии полового и бесполого размножения (рис. 60).

Рисунок 60.Рисунок 53. Жизненный цикл

Первичные и основные хозяева — домашние кошки и прочие представители семейства кошачьих, в организме которых происходит половое размножение возбудителя.

Первичное заражение кошек происходит при поедании грызунов содержащих ооцисты, из которых выходят паразиты (спорозоиты) проникающие в клетки кишечника и превращающиеся в трофозоиты которые размножаются бесполым путем (шизогония).

Половое размножение возбудителя также происходит в клетках слизистой оболочки кишечника. Образовавшиеся в результате бесполого размножения мерозоиты разрушают эпителиальные клетки и проникают в подлежащие слои кишечной стенки, где трансформируются в гаметоциты. Слияние разнополых гаметоцитов приводит к образованию зиготы (ооцисты).

Ооцисты — округлые образования с плотной бесцветной двухслойной оболочкой диаметром 9-14 мкм (рис. 61, 62). Из организма кошек выделяются с испражнениями. Ооцисты хорошо сохраняются в почве, животные, в том числе грызуны заражаются при их заглатывании. Весь цикл репродукции в организме окончательного хозяина занимает 1-3 нед.

Рисунок 61.Рисунок 54. Ооцисты. Неокрашенный препарат.

Рисунок 62.Рисунок 55. Ооцисты. Неокрашенный препарат.

Промежуточные хозяева. Токсоплазмы поражают человека, многих диких и домашних животных и птиц, в организме которых паразит проходит бесполый цикл развития и размножения. Из проникших в организм ооцист выходят паразиты, активно поглощаемые макрофагами. Фагоцитоз носит незавершенный характер.

Возбудитель (спорозоиты) диссеминирует по лимфатическим сосудам с макрофагами. В цитоплазме макрофагов начинается первый этап шизогонии.

На более поздних этапах шизогонии макрофаги погибают и высвободившиеся (рис. 63) паразиты (тахизоиты) инвазируют в клетки организма (подвержены любые ядросодержащие клетки).

Рисунок 63.Рисунок 56. Высвобождение тахизоитов из клетки

Для острой стадии инфекции характерно образование в пораженных клетках скоплений (рис. 64, 65) токсоплазм (псевдоцисты). При их разрушении паразиты инвазируют соседние клетки и цикл повторяется. Паразитемия развивается только в острой стадии.

Рисунок 64.Рисунок 57. Образование псевдоцист

Рисунок 65.Рисунок 58. Образование псевдоцист (Обработка люминесцирующими моноклональными антителами)

При хронических процессах возбудитель образует истинные цисты (рис. 66) с плотной оболочкой (средний размер 100 мкм). Каждая циста содержит более сотни паразитов (брадизоиты), расположенных так плотно, что на препаратах видны одни ядра. Эта фаза — конечная для паразита в организме всех животных, исключая окончательного хозяина, в котором завершается жизненный цикл.

Рисунок 66.Рисунок 59. Циста. Содержит более сотни паразитов (брадизоиты), расположенных так плотно, что на препарате видны одни ядра.

Клинические проявления. Большинство случаев токсоплазмоза протекает бессимптомно. На характер проявлений существенно влияет общее состояние организма. У здоровых людей токсоплазмоз может проявляться умеренной лимфаденопатией (обычно шейных лимфатических узлов).

Прочие проявления могут включать фарингит, лихорадку, сыпь, гепатоспленомегалию и атипичный лимфоцитоз. Часто заболевание имитирует инфекционный мононуклеоз.