Синдром острого лизиса опухоли

При разрушении опухолевых клеток образуется пять основных субстанций, которые выводятся исключительно почками: продукты распада пурина ® ксантин, гипоксантин и мочевая кислота; калий; фосфат.

Аллопуринол тормозит распад ксантина и гипоксантина до мочевой кислоты путем ингибирования ксантиноксидазы, снижая образование уратов в сыворотке крови.

При превышении порога растворимости ксантин, гипоксантин и мочевая кислота могут кристаллизоваться в почечных канальцах и собирательных трубочках. Фосфат, соединяясь с кальцием, образует фосфат кальция и выпадает как в почечных канальцах, так и в концевых капиллярах тканей, следствием чего являются гипокальциемия, олиго/анурия и тканевые некрозы. Растворимость ксантина и мочевой кислоты в щелочной среде намного выше, чем в кислой, но щелочная среда напротив благоприятствует выпадению в осадок фосфата кальция. Кроме того при рh> 7, 5 может кристаллизоваться гипоксантин. Следовательно перезащелачивание мочи тоже может благоприятствовать выпадению продуктов клеточного распада.

Если перед началом циторедуктивной терапии наблюдается повышение уровня мочевой кислоты и/или калия, и/или фосфатов и/или креатинина, то мероприятия по нормализации этих показателей должны быть проведены до начала циторедуктивной терапии. Однако начало этой терапии не должно откладываться более чем на 24 часа.

Главным мероприятием является инициирование и поддержание высокого диуреза - 100-250 мл/м²/ час. Если этого удается добиться, то метаболические нарушения бывают редко.

Если адекватного диуреза несмотря на достаточный объём инфузии, применение различных мочегонных средств (лазикс, маннитол, альбумин) добиться не удается, должны быть своевременно сделаны все необходимые приготовления к гемодиализу. Причиной олиго/анурии в этом случае является распространённое опухолевое поражение почек и/или обструкция опухолью (лимфомой) нисходящих мочевых путей, либо развитие тяжёлой уратной или кальциево-фосфатной нефропатии, либо комбинация этих патологических состояний.

Гиперкалиемия является наиболее опасным осложнением синдрома острого лизиса опухоли. Если после проведения профилактических/терапевтических мероприятий уровень калия повышается или при предшествующей гиперкалиемии не происходит его быстрого снижения, то угрожающее состояние может развиться в течение нескольких ближайших часов.

 

Профилактика синдрома острого лизиса опухоли

1. Аллопуринол - 10 мг/кг в сутки в 2-3 приема (max – 600 мг/сутки) в течение 3 - 8 дней.

2. Инфузионная терапия:

Ø Объем 3000 мл/м²/сутки.

Ø Соотношение изотонического раствора глюкозы и хлорида натрия 1: 1.

Ø Контроль водного баланса, желательно контрольное взвешивание 1 раз в сутки.

Ø при недостаточном мочевыведении - лазикс 1-10 мг/кг в сутки внутривенно или инфузией, при сопутствующей гипоальбуминемии менее 30 г/л - альбумин.

Ø Инициальная инфузия - без калия. Умеренная гипокалиемия - желательна.

Ø Защелачивание мочи: - NaHCO₃40 - 80 ммоль/л добавить к постоянной инфузии (или 100-200 ммоль/м²/сутки параллельной инфузией).

Ø Регулирование необходимого объёма NaHCO₃ соответственно pH мочи

Ø значение pH мочи=7, 0 оптимальным, т.к. сохраняется достаточная растворимость для мочевой кислоты и ксантина и отсутствует опасность образования фосфорнокальциевых конкрементов.

Лабораторный контроль каждые 12-24 часа: биохимический анализ крови - Na⁺, K⁺, Cl^-, Ca⁺⁺, фосфаты, мочевая кислота, креатинин, мочевина, белок, альбумин.

Коррекция водно-электролитных нарушений

Гиперурикемия

Ø увеличить объем инфузии до 5000 мл/м²/сутки.

Ø стабилизировать рH мочи на уровне = 7, 5 при нормальном содержании фосфатов в крови и на уровне 7, 0 при повышенной концентрации фосфатов в крови. Длительный уровеньpH мочи на уровне 7, 5 и выше нежелателен в связи с опасностью кристаллизации гипоксантина.

Гиперкалиемия

при К⁺> 6 ммоль/л:

Ø как неотложное мероприятие: глюкоза – 1г/кг + инсулин 0, 3 Eд/кг, в качестве 30-минутной инфузии (это приводит к перераспределению K⁺ внутрь клетки на период до 2-4 часов).

Ø Введение препаратов кальция (желательна медленная инфузия в центральный венозный катетер раствора кальция хлорида).

при К> 7 ммоль/л: гемодиализ.

Гиперфосфатемия

(P⁺⁺ > 1, 5 mmol/l или 3 мг/100 мл)

Ø увеличить объем инфузии до 5000 мл/м²/сутки.

Ø pH мочи не должен быть более 7, 0

Ø назначить гидроксид аллюминия - 0, 1 г/кг внутрь (для связывания фосфатов пищи).

Ø при гипокальциемии - введение кальция показано только при развитии симптомов гипокальцемии (из-за выпадения в осадок фосфата кальция). Глюконат кальция 10% - 0, 5 - 1 (- 2) мл/кг внутривенно, медленно (монитор, опасность брадикардии).

Ø если фосфат > 10 мг/100 мл (5 mмоль/л) или фосфат кальция > 6, 0 ммоль/л – срочно гемодиализ

Гипокальциемия

Коррекция проводится только при появлении клинических симптомов гипокальциемии:

Ø глюконат кальция 10% - 0, 5 - 1 мл/кг внутривенно, медленно (монитор, опасность брадикардии);

Ø контроль концентрации Mg⁺⁺ При гипомагнезиемии: коррекция магния - 0, 2 - 0, 8 мэкв/кг в сутки длительной внутривенной инфузией (25% раствор магния сульфата 0, 1-0, 4 мл/кг в сутки).

Олиго/анурия

Отделение мочи менее 50 мл/м² в час, несмотря на введение фуросемида 10 мг/кг в сутки и инфузионную терапию в объеме 130-200 мл/м² в час

Возможные причины:

Ø УЗИ: Обструкция мочевыводящих путей; Инфильтрация почек.

Ø лаборатория: K⁺, Ca⁺⁺, мочевая кислота, фосфат.

Ø моча: кристаллы уратов, кристаллы фосфата кальция.

Ø терапия: гемодиализ (при повышении урвоня K⁺> 6 mmol/L).

Показания к гемодиализу

Ø K⁺> 7 mmol/L или подъём > 6 mmol/L несмотря на достаточную инфузионную терапию и диуретики;

Ø фосфат > 10 мг/100 мл (5 ммоль/л) или продукт CaxP> 6, 0 ммоль/л

Ø отделение мочи менее 50 мл/м² в час, несмотря на введение фуросемида 10 мг/кг в сутки и инфузионную терапию в объеме 130-200 мл/м² в час

Ø двусторонняя высокая или полная обструкция мочевыводящих путей

Профилактика инфекционных осложнений

Инфекционные осложнения являются основной причиной гибели больных в период проведения полихимиотерапии (особенно в период индукции). Ответственность за инфекционную профилактику и терапию лежит на лечащем враче. В момент постановки диагноза до начала химиотерапии желательно провести следующие исследования:

Ø бактериологическое исследование крови, стула, экссудатов, мазков с кожи и слизистых;

Ø серологические (или ПЦР) исследования на HerpesSimplex, CMV, Гепатиты B, C, D;

Ø Галактоманнан;

Ø С-реактивный белок.

Мониторинг этих показателей крайне желателен в течение всего периода индукции (если есть возможность), а в дальнейшем по показаниям.

Изучение колонизации слизистых проводится не с целью назначения соответствующего лечения, а для селекции пациентов с полирезистентной флорой для их последующей изоляции.

При повышении уровня трансаминаз необходимо провести следующие серологические (вирусологические) исследования с целью исключения вирусного поражения печени: СMV, Гепатиты B, C.

Рекомендации по профилактике инфекционных осложнений

Ø Ко-тримоксазол (бисептол, бисептрим) 3 раза в неделю (понедельник, вторник, среда) в один прием в дозе 5 мг/кг по триметоприму или 20 мг/кг по сульфаметоксазолу peros – при терапии глюкокортикостероидами.

Ø Уход за ротовой полостью: 6-10 раз в день полоскание полости рта дезинфицирующими (например, водным раствором хлоргексидина 0, 05%, или Йодинол (Повидон-йод) в разведении 1: 10).

Ø Тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами; ограничение использования даже мягких зубных щёток; рекомендуется отдавать предпочтение ротовому душу; при тромбоцитопении или ранимых слизистых использование зубных щёток должно быть исключено.

Ø Профилактика запоров и пареза кишечника: возникновение запоров и пареза кишечника благоприятствует росту бактерий и грибов в толстом кишечнике и инвазии их в слизистые, особенно при повреждении последних цитостатиками. Следовательно необходимо уделять самое пристальное внимание ежедневной дефекации. При запорах лактулоза peros (или другие слабительные препараты), если возможно - очистительная клизма.

Ø Дезинфекция кожи: ежедневное мытье под душем или обтирание водным раствором хлоргексидина.

При уровне лейкоцитов< 1 × 10⁹/л – у пациентов в период индукции и после высокодозной консолидации к лечению рекомендуется добавить Ципрофлоксацин в дозе 500 мг в 2 приема. При назначении парентеральных антибиотиков терапия Ципрофлоксацином прекращается

Ø Необходима ежедневная дезинфекция места пребывания больного с помощью дезрастворов.

Ø Обязательна личная гигиена родителей и посетителей, мытье рук персонала при входе в палату (бокс).

Ø Желательно наличие в палатах воздухоочистителей (HEPA фильтры) в период миелотоксического агранулоцитоза.

Ph+ALL-2013 Kz: протокол диагностики и лечения острого Ph позитивного лимфобластного лейкоза у взрослых

Пациенты с Phпозитивным ОЛЛ нуждаются в терапии ингибиторами тирозинкиназ и аллогенной трансплантации ГСК в первой ремиссии и продолжении терапии ТКИ в посттрансплантационном периоде [57].

В прошлом индукционная терапия Ph позитивных и негативных ОЛЛ не различалась. Частота достижения ремиссий при наличии t(9; 22) была ниже и составляла 60-80% и продолжительность ремиссий была короткой – около 9 месяцев. [58, 59] Добавление иматиниба в дозе 400-600 мг к индукционной химиотерапии по различным протоколам позволило повысить частоту ремиссий до 90-100% [57]. В большинстве протоколов пациенты получали иматиниб с начала индукции. В исследовании GRAAPH-2003 пациенты, которые отвечали на терапию кортикостероидами, получали иматиниб во время консолидации в дозе 600 мг в течение 90 дней. Пациенты, не ответившие на кортикостероиды или химиотерапию с 8 или 15 дня, также получали иматиниб в дозе 800 мг в сочетании с винкристином и дексаметазоном. 31% пациентов были чувствительны к кортикостероидам и достигли ремиссии без добавления ТКИ, причем у 9% ремиссия была молекулярной. [60] У 64% пациентов ремиссия была получена после включения в схему терапии иматиниба.

В исследовании GRAPH-2005 было проведено сравнение терапии иматинибом 800 мг в сочетании с дексаметазоном и винкристином против hyperCVAD + иматиниб [61]. В первой группе 100% пациентов достигло ремиссии заболевания против 95% во второй группе. Большинству пациентов в этом исследовании проведена ТКМ и двухлетняя общая выживаемость составила 62%. При этом летальные исходы наблюдались только у пациентов, которым проводилась терапия в режиме hyperCVAD. Иматиниб можно применять в индукционных схемах с меньшей токсичностью, что позволяет снизить раннюю летальность менее 5%, что особенно актуально у пациентов старшей возрастной группы.

После достижения ремиссии при наличии совместимого или альтернативного донора пациентам с Ph позитивным ОЛЛ рекомендуется проведение трансплантации ГСК. При невозможности выполнения ТКМ продолжается стандартная химиотерапия в сочетании с ТКИ и мониторинг МРБ.

Описание химиотерапии по протоколу Ph+ALL-2013 Kz

Индукция ремиссии при Ph+ В-ОЛЛ имеет 2 варианта (Рисунок 6).

В 1м случае используется ингибиторы тирозинкиназ – Иматиниб в дозе 400-600 мг/м² внутрь 7-36 дни. В период 7-28 дни вводится Дексаметазон, в дозе 6 мг/м² в/в. В данном случае люмбальные пункции проводятся с 1 дня, далее – 1 раз в неделю: в 1, 7, 14, 21, 28, 35 дни, всего 6 пункций. На 36 день курса проводится пункция костного мозга, с последующим цитологическим и цитогенетическим исследованием материала и контролем МРБ.

Во втором случае, курс Индукции I проводится без Иматиниба.

 

Рисунок 6. Схема протокола Ph+ALL-2013 Kz

Курс Индукция I фаза начинается с 8го дня. Дексаметазон, из расчёта 8 мг/м² вводится в качестве внутривенной инфузии. Проводится 3 введения Даунорубицина в дозе 45 мг/м² в виде короткой (15 мин) внутривенной инфузии, кратностью 1 раз в неделю (в 8, 15, 22 дни). Одновременно с Даунорубицином вводится Винкристин в дозе 2 мг в/в болюсно. Люмбальные пункции проводятся с 0 дня, кратностью 1 раз в неделю: в 0, 7, 14, 21, 28 и 35 дни, всего 6 пункций.

На 36 день курса проводится пункция костного мозга, с последующим цитологическим и цитогенетическим исследованием материала и контролем МРБ.

При верификации Ph+ В-ОЛЛ всем пациентам необходимо проводить HLA-типирование и поиск потенциальных доноров. При наличии HLA-совместимого донора пациентам необходимо проводить аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток после проведения курса Консолидация I. При отсутствии HLA-совместимого донора пациентам проводят лечение согласно протоколу лечения острого Ph позитивного лимфобластного лейкоза у взрослых. После завершения Консолидации III пациентам проводится поддерживающая терапия: Иматиниб+6-МП+МТХ.

 

Таблица 25. Протокол Ph+ALL-2013 Kz

Предфаза
1-6 дни	Дексаметазон – 10 мг/м2 в/в Циклофосфамид 300 мг/м2 в/в (3 ч)
6 день	*Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в
**Индукция I фаза (с Иматинибом)
7-28 дни	Дексаметазон – 6 мг/м2 в/в
7-36 дни	Иматиниб 400-600 мг/сут внутрь
1, 7, 14, 21, 28, 35 дни	Люмбальные пункции (метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг, дексаметазон 4 мг)
36 день	Пункция костного мозга (+МРБ)
Индукция I фаза (БЕЗИматиниба)
8-28 дни	Дексаметазон – 8 мг/м2 в/в короткая 10 мин инфузия
8, 15, 22 дни	Даунорубицин 45 мг/м2 в/в (15 мин инфузия) Винкристин 2 мг в/в болюсно
0, 7, 14, 21, 28, 35 дни	Люмбальные пункции (метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг, дексаметазон 4 мг)
36 день	Пункция костного мозга (+ МРБ)
Индукция II фаза
37-70 дни	Иматиниб 400-600 мг/сут внутрь
37, 44, 51, 58, 65	***L-аспарагиназа 5000 Ед/м2 в/в
70 день	Пункция костного мозга (+МРБ)
70 день	Люмбальная пункция (метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг, дексаметазон 4 мг)
Консолидация I
71, 80, 87, 94 дни	Метотрексат 50 мг/м2 в/в
71-100 дни	Иматиниб 400-600 мг/сут внутрь
71-100 дни	6-Меркаптопурин 25 мг/м2 внутрь
72, 79, 86, 93, 100 дни	L-аспарагиназа 5000 Ед/м2 в/в
100 день	Пункция костного мозга (+МРБ)
Консолидация II
101-104, 115-118	Цитарабин 75 мг/м2 в/в 1 раз в день (1-часовая инфузия)
101-128	Иматиниб 400-600 мг/сут внутрь
107, 114, 121, 128 дни	L-аспарагиназа 5000 Ед/м2 в/в
	Пункция костного мозга (+МРБ)
Консолидация III
130-144 дни	Дексаметазон – 6 мг/м2 в/в
130-156 дни	Иматиниб 400-600 мг/сут
135, 142, 149, 156	L-аспарагиназа 5000 Ед/м2 в/в
132, 142 день	Даунорубицин 45 мг/м2 в/в (15 мин инфузия) Винкристин 2 мг в/в болюсно
156 день	Пункция костного мозга (+ МРБ)
Поддерживающая терапия с 157 дня (в течение двух лет)
Иматиниб 400-600 мг/сут внутрь ежедневно 6-меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь ежедневно Метотрексат 20 мг/м2 в/м или в/в 1 раз в неделю со 164 дня L-аспарагиназа 5000 Ед/м2 в/в 1 раз в неделю со 164го дня (10 введений) В качестве альтернативы L-аспарагиназе может использоваться ПЭГ-аспарагиназа 1000 мг/м2 в/в 1 раз в месяц, 2 введения. Люмбальная пункция (метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг, дексаметазон 4 мг) 1 раз в 3 месяца, всего 8 введений
*Ритуксимаб – при CD20+ В-ОЛЛ вводится на 6, 37, 71, 101, 130 дни, в дозе 375 мг/м2 в/в. **Г-КСФ 5 мкг/кг п/к 1 р/сут, при нейтропении менее 0, 5× 109/л. ***Альтернативой L-аспарагиназе является ПЭГ-аспарагиназа 1000 ЕД/м2 в/в в 72, 107, 135 дни и 2 введения в поддерживающей терапии, кратностью 1 раз в месяц.

 

 

⇐ Предыдущая45678910111213Следующая ⇒

Поделиться: