Оценка кумулятивных свойств по различным методикам

 

Для оценки вероятности развития хронических заболеваний у работников предприятий и жителей близлежащих населенных пунктов важно учитывать последствия регулярного действия малых доз. (Повторите материал из работы 1, раздел 4). В таблице 2.1 представлены примеры изучения кумуляции некоторых промышленно важных веществ. Необходимо отметить, что низкий коэффициент кумуляции означает низкую скорость выведения вещества из организма, то есть высокую степень депонирования и высокую опасность.

Сравнительная таблица коэффициентов кумуляции и их доверительных границ на пороговом уровне (Dmin₅₀) при трех разных режимах затравок и на смертельном уровне.

Таблица 2.1

Название вещества	Режимы
0, 25 Dmin50	0, 5 Dmin50	начиная с 0, 25 Dmin50 по Lim at al.	0, 05 DL50	0, 1 DL50
Четырех–хлористый углерод	2, 1 (1, 6–2, 7)	3, 3 (2, 7–4, 0)	5, 2 (4, 1–6, 5)	6, 0	9, 0
Анилин	1, 0 (0, 8–1, 25)	2, 0 (1, 4–2, 7)	1, 4 (1, 1–1, 7)	7, 0	10, 0
Аллил– цианид	1, 0 (0, 8–1, 2)	1, 5 (1, 3–1, 65)	3, 3 (2, 3–4, 4)	5, 0	5, 4

 

Из представленных в таблице данных можно сделать предварительный вывод о меньшей вероятности привыкания к анилину по сравнению с четырех­хлористым углеродом или аллилцианидом. Предварительных характер выводов связан с широким доверительным интервалом оценки коэффициента кумуляции и относительно малыми изменениями последнего при сопоставлении 2–го и 3–го варианта затравок. Обращает на себя внимание, что для всех веществ коэффициенты кумуляции на уровне смертельных доз (4–й и 5–й режимы) выше, чем на уровне пороговых. Это подчеркивает важность учета на фоне физической куму­ляции вещества кумуляции функциональной, то есть физиологических измене­ний в организме под действием яда.

 

3. Пример решения типовой задачи [5]

 

Задача. Дать токсикологическую характеристику винилацетата Н₃ССООСН=СН₂. Винилацетат применяется для получения поливинилацетата, сополимеров, например, со стиролом, этиленом, винилхлоридом, виниловыми эфирами, использующихся в производстве химических волокон для текстильных материалов

Известно:

1) физико–химические константы (молекулярная масса М=86; плотность d=0, 93; температура кипения tкип=74 °С; упругость пара Р=100 мм рт.ст.; раствори­мость в воде S=25 г/л; коэффициент распределения масло/вода К=2, 5*10²),

2) результаты экспери­ментального определения CL50 (изучалось дей­ствие винил­ацетата при 2–часовой ингаляции в концентрациях 5, 10, 15, 20, 25 и 30 мг/л. Дей­ствие каждой концентрации было изучено на 6 белых мышах. В результате воз­действия указанных концентраций со­ответственно погибли 3, 4, 5, 6, 6 и 6 живот­ных),

3) результаты экспери­ментального определения минимальной концентрации, изменяю­щей протекание сгибательного рефлекса у кролика при однократном воздействии (Lim_ac = 0, 25 мг/л),

4) результаты экспери­ментального определения концентрации, изменяющей условнорефлекторную деятельность крыс при ежедневной 4–часовой ингаляции в течение 4 мес. Lim_ch =0, 05 мг/л (50 мг/м³).

ПДКс.с. винилацетата в воздухе рабочей зоны 10 мг/м³.

Решение.

1) Летучесть винилацетата равна: C²⁰ = P´ M/18, 3 = 100´ 86/18, 3 = 470 мг/л, что отражает высокую способность к испа­рению. Максимальная концентрация при температуре 20 °С в производ­ственных условиях может составить 470 мг/л.

Для характеристики условий проникновения вещества в организм определяем его коэффициент растворимости:

Относительно низкое значение коэффициента l свидетельствует о том, что пары винилацетата быстро насыщают кровь до концентра­ций, максимально воз­можных при данном содержании вещества в воз­духе. При значительном периодическом заг­рязнении воздуха винилацетатом быстрое насыщение крови обусловливает возмож­ность развития острых отрав­лений.

Коэффициент распределения масло/вода (К=2, 5´ 10²) показывает, что винил­ацетат обладает способностью растворяться в жирах и липоидах, вследствие чего проходит через неповрежденную кожу и слизистые обо­лочки.

2) Винилацетат представляет собой виниловый эфир уксусной кисло­ты. Нали­чие двойных связей позволяет предполагать раздражающее действие на кожу, сли­зистые оболочки глаз и дыхательных путей. Пос­леднее подтверждается картиной острого отравления. По ходу опыта отмече­но сильное раздражающее и наркотиче­ское (боковое положение живот­ных) действие вещества.

Величину CL₅₀ рассчитываем по результатам острого опыта, исполь­зуя метод Першина, для чего составляем специальную таблицу (Таблица 2.2).

Таблица для расчета CL₅₀ по формуле Першина.

Таблица 2.2

Испытанные концентрации, мг/л	(a, b)*
Погибшие мыши	Число
(из 6)	%(m, n)	50, 0	66, 6	83, 3
(а+b)*
(m–n)**		16, 6	16, 7	16.7
(a+b)´ (m–n)

*а, b – величины смежных испытанных концентра­ций, мг/л;

**m, n – соответствующие этим концентрациям частоты смер­тельных исходов в процен­тах.

=6, 2 мг/л или 6200 мг/м³.

3) Определяем коэффициент возможности ингаляционного отравле­ния и зону острого действия: КВИО = C²⁰/ CL₅₀ = 470/6, 2 = 76;

Z_ac = CL₅₀/Lim_ac = 6, 2/0, 25 = 25.

Определяем зону хронического действия:

Z_ch= Lim_ac/Lim_ch= 0, 25/0, 05 = 5.

5) Установленное значение ПДКс.с. винилацетата (10 мг/м3) находится в пределах нормати­вов для веществ 3–го класса.

 

Выводы.

По величинам средней смертельной концен­трации, зоны острого и действия и ПДК винилацетат относится к 3–му классу умеренно опасных соединений. Более того, значение ПДК лежит на границе 3–го и 4–го классов опасности. Величина КВИО и показатель зоны хронического действия лежат в пределах регламентов для веществ, отно­сящихся ко 2–му классу опасности (см. таблицу 1.2). Однако величины этих показателей приближаются к значениям для веществ 3–го класса.

Таким образом, определение токсикометрических параметров по­зволяет отнести винилацетат по степени воздействия на организм к 3–му классу опасно­сти и охарактеризовать его как соединение умеренно опасное в отношении воз­можности развития как острых, так и хрони­ческих интоксикаций.

 

4. Контрольные вопросы и задания

 

1. Почему при работе с рассмотренным азокрасителем требуется защита кожи и глаз?

2. Почему при рассмотрении токсичности поверхностно–активных соединений предъявляются особые требования?

3. Почему при изучении хронической токсичности следует учитывать возможность функциональной кумуляции?

4. Как можно оценить вероятность привыкания к токсичному веществу?

5. Состояние какой системы организма следует принимать во внимание при профилактическом медицинском осмотре лиц, работающих с 2–нитро–4–бромфенолом?

6. Какой вывод можно сделать из факта низкого значения коэффициента растворимости вода/воздух для винилацетата?

7. На что указывает наличие двойной связи в молекуле соединения?

8. Какой показатель рассчитывается по формуле Першина?

 

РАБОТА 3. АНТИДОТЫ

 

Определение антидота

 

Согласно определению экспертов Международной Программы Хими­че­ской Безопасности ВОЗ (1996 г.) антидотом является препарат, способ­ный уст­ранить или ослабить специфическое действие ксено­биотика за счет

1. его иммобилизации (например, хелатообразователями),

2. уменьшения проникновения яда к эффекторным рецепторам путем снижения его концентрации (например, адсорбентами),

3. противодействия на уровне рецептора (например, фармакологиче­скими антагонистами).

Отечественные токсикологи дополнительно выделяют следующие группы соеди­нений:

4. обезвреживающие действия яда путем химической реакции (например, окислители и восстановители),

5. вмешивающиеся в метаболические превращения яда (его биотранс­форма­цию),

6. иммунологические противоядия.

Специфические антидоты существуют всего для нескольких токсикан­тов и различны по механизмам действия. Даже если антидот “есть под ру­кой”, эффективность его использования зависит от клинического состояния постра­давшего, факторов, влияющих на фармакологическое действие яда – его ско­рость выведения, время с начала действия и доза яда. Поэтому назначение антидота является далеко не безопасной мерой. Некоторые из них вызывают серьезные побочные реакции, поэтому риск их назначения должен быть сопос­тавлен с вероятной пользой от их применения. Период полувыведения многих из них меньше, чем яда, поэтому после первона­чального улучшения состояния больного может наступить повторное его ухудшение. Очевидно, что после при­менения антидота необходимо про­должать тщательное наблюдение за боль­ным. Примеры антидотов представлены в таблице 3.1 [6].

 

Основные антидоты, токсические вещества, при отравлении которыми они эффективны, принципы действия

Таблица 3.1

Токсические вещества, при отравлении к–рыми эффективен данный антидот	Принципы действия антидота	Дозы и способы применения
Атропина сульфат, Atropini sulfas
м–Холиномиметики (мускарин и др.), анти–холинэстеразные средст­ва (прозерин, физостигмин и др.), включая фосфорорганические соеди­нения (фосфакол, хлоро­фос и др.)	Блокирует м–холинорецепторы и в связи с этим устраняет или ослабляет признаки от­равления, обусловлен­ные возбуждением дан­ного типа рецепторов	При отравлении м–холиномиметиками, антихолинэстеразными средствами и в I стадии отравления фосфорорганическими соединениями — по 2–3 мл 0, 1% р–ра подкожно или внутри­мышечно.

 

Продолжение таблицы 3.1

Дефероксамин, Deferoxaminum (син. десферал)
Соединения железа	Образует с железом комплексное нетоксич­ное соединение, которое выводится из организма	Для связывания еще не всосавшегося железа в ЖКТ – внутрь 5–10 г (до 30–40 г) препарата, предваритель­но растворенного в питьевой воде. Для инактивации всосавше­гося яда – внутримышечно по 1–2 г (10–20 мл 10% р–ра) каж­дые 3–12 ч. В тяжелых случаях — внутривенно капельно 1 г
Натрия нитрит, Natrii nitris
Синильная к–та и ее соли (цианиды)	Превращает оксигемоглобии в метгемоглобин, к–рый взаимодействует с цианидами, образуя малотоксичный цианметгемоглобин	Внутривенно по 10–20 мл 1–2% р–ра
Уголь активированный, Carbo activatus
Органические и неор­ганические соединения	Адсорбция ядов на поверхности сорбента	Внутрь по 30–50 г в виде взвеси в воде до и после промыва­ния желудка

 

Продолжение таблицы 3.1

Изонитрозин, Isonitrosinum
Налорфина гидрохлорид, Nalorphini hydrochloridum
Наркотические аналь­гетики (морфин, промедол и др.), за исключени­ем пентазоцина	Налорфии является антагонистом наркотиче­ских анальгетиков по действию на определен­ные типы опиатных ре­цепторов	Взрослым — внутривенно по 1–2 мл 0, 5% р–ра. При нару­шении дыхания (брадипноэ) вводят повторно через 10 –15 мин. Общая доза для взрослых не должна превышать 8 мл 0, 5% р–ра
Дипироксим, Dipiroximum
Фосфорорганические соединения (фосфакол, армии, хлорофос, карбо­фос, дихлофос и др.)	Реактивирует холинэстеразу путем расщеп­ления комплексов этого фермента с фосфорорганическими соединениями	В начальной стадии отравления — внутримышечно 1 мл 15% р–ра; при необходимости — повторное введение в той же дозе.
Тиосульфат натрия, Natrii thiosulfas
Соединения свинца, йода, брома; си­нильная кислота и ее соли (цианиды)	Взаимодействует с металлами, образуя не­токсич-ные сульфиты, а с цианидами – относи­тельно малотоксичные роданистые соединения	При отравлении солями металлов – внутривенно по 5–10 мл 30% р–ра. При отравлениях синильной к–той и ее солями – внутривенно по 50 мл 30% р–ра после введения метгемоглобинобразующих антидотов (метиленового синего или натрия нит­рита)

 

Продолжение таблицы 3.1

Пенициламин (син. купренил и др.)
Соединения мышьяка, соли меди, ртути, свинца, таллия, железа	Образует нетоксич­ные комплексы, которые выводятся из организма почками	Внутрь взрослым по 1 г в день. Детям старше 6 лет – по 0, 25 г 1 раз в день. Противопоказан при непереносимости пре­паратов пенициллина
Противозмеиная сы­воротка специфическая (антигюрза)
Яды гадюки, гюрзы, эфы	Инактивирует яды, взаимодействуя с ними по принципу реакции антиген – антитело	Подкожно, внутримышечно, внутривенно по 500 – 2500 АЕ
Протамина сульфат, Protamini sulfas
Гепарин	Протамин, обладаю­щий основными свойствами, взаимодействует с гепарином, имеющим выраженные кислотные свойства, с образованием неактивных комплексов	При расчете общей дозы исходят из того, что 0, 001 г (0, 1 мл 1% р–ра) препарата нейтрализует 100 ЕД гепарина; обычно она составляет ок. 5 мл 1% р–ра
Пентацин, Pentacinum
Плутоний, радиоак­тивные иттрий, церий, цинк, свинец, смесь про­дуктов деления урана	Образует нетоксич­ные комплексы, которые легко выводятся из орга­низма	При острых отравлениях — внутривенно по 30 мл 5% р–ра через 1–2 дня. При хрон. интоксикациях — внутривенно по 5 мл 5% р–ра с интервалом в 1–2 дня

 

Продолжение таблицы 3.1

Тетацин–кальций, Теtacinum–calcium
Физостигмина салицилат, Physostigmini salicyias (син. эзерина салицилат)
Трициклические антидепрессанты (амитриптилин и др.) и другие ве­щества, обладающие центральными холиноблокирующими свойст­вами	Обратимо блокирует холинэстеразу и тем самым препятствует разру­шению медиатора ацетилхолина, к–рый стиму­лирует центральные и периферические м– и н–холино–рецепторы*.	Внутривенно (одномоментно в дозах до 0, 003 г (3 мл 0, 1% р–ра).   *В вы­соких дозах оказывает также прямое стимули­рующее влияние на эти рецепторы
Унитиол, Unithiolum
Соединения мышья­ка (кроме мышьяковис­того водорода), соли ртути, хрома, висмута и дру­гих тяжелых металлов (кроме свинца), сердеч­ные гликозиды	С ионами мышьяка и металлов, а также с сер­дечными гликозидами образует нетоксичные комплексы, которые выводятся из организма	Подкожно, внутримышечно, реже внутривенно в виде 5% р–ра по 5 — 10 мл (из расчета 1 мл на 10 кг массы тела). В первые сутки при отравлениях мышьяком и ртутью инъекции делают каждые 6–8 ч, на вторые сутки – 2–3 инъекции через 12–18 ч, в последующие дни – по 1–2 инъекции в сутки в течение 6–7 дней и более.

 

⇐ Предыдущая12345678Следующая ⇒

Поделиться: