Архитектура Аудит Военная наука Иностранные языки Медицина Металлургия Метрология Образование Политология Производство Психология Стандартизация Технологии |
Митоптоз. Роль активных форм кислорода в индукции митоптоза
Митоптоз — это запрограммированная смерть митохондрий, включающая последовательность биохимических реакций, приводящих к удалению поврежденных митохондрий, или в случае более серьезных изменений — к интоксикации клетки и её последующему апоптозу. Митоптоз представляет собой механизм избавления клетки от «опасных» митохондрий, ставших таковыми в результате увеличения концентрации свободных радикалов, преимущественно, активных форм кислорода (АФК), или неспособности эти радикалы устранять. Этот механизм полезен, когда клетке необходимо избавиться от единичных поврежденных органелл. «Трупы» деградировавших митохондрий удаляются в процессе митофагии, ключевым агентом которого являются специальные органеллы — автофагосомы, или в составе митоптотических телец, которые экстрагируются во внеклеточное пространство. Внутри автофагосом митохондрии перевариваются частично, заканчивается переваривание после слияния с лизосомой. Если же суперпродукция АФК охватила всю митохондриальную сеть, то наступают более трагические последствия для клетки — она вступает в апоптоз Основные формы митоптоза Выделяют две основные формы митоптоза: 1)связанные с нарушением внешней и/или 2)внутренней мембран митохондрии. В первом случае митохондрия сначала конденсируется, после чего происходит набухание её матрикса и фрагментация крист. Наконец, внешняя мембрана разрывается и остатки везикул крист выходят в цитоплазму. Как правило, митохондрии имеют бобовидную форму, а при набухании они принимают шарообразный вид. В процессе митоптоза, обусловленного изменениями во внутренней мембране, происходит следующее: внешняя мебрана остается без изменений, в то время как наблюдается изменение крист. Внутренняя мембрана начинает уплотняться с последующим разжижением (потерей плотности) матрикса, что ведет к деградации крист. В клетках также выделяют третий — смешанный — тип митоптоза. Митохондрия конденсируется, набухает, происходит везикулярная фрагментация крист, как в первом механизме, но разрыва внешней мембраны не происходит и митохондрия поглощается автофагосомой. АФК-индуцированный митоптоз Митохондрии обладают собственными системами защиты от АФК (ферменты, низкомолекулярные вещества), однако если концентрация АФК продолжает расти, то клетка предпринимает более радикальные методы борьбы — вызывает митоптоз. Воздействие АФК приводит к превращению АТР/АDP-антипортера или других переносчиков анионов в неспецифические каналы, способные пропускать любые низкомолекулярные вещества. АТР/АDP-антипортер — белок внутренней мембраны митохондрий, осуществляющий транспорт адениннуклеотидов. АФК окисляют SH-группы цистеинов, обращенных в сторону матрикса. Такие каналы получили название " ППП" (permeability transition pore-PTP»): «пора, вызывающая переход (мембраны митохондрий) в состояние высокой проницаемости». Нарушается осмотический баланс между матриксом и межмембранным пространством митохондрий, полностью исчезает Δ Ψ (трансмембранная разность электрических потенциалов). Вода устремляется в матрикс, разбавляя концентрированный белковый раствор (белков в матриксе гораздо больше, чем в межмембранном пространстве). В результате матрикс набухает, расправляются складки внутренней мембраны и происходит разрыв внешней мембраны, площадь которой меньше. При этом все белки, растворенные в межмембранном пространстве, и среди них цитохром c, выплескиваются в цитозоль. Внемитохондриальный цитохром с запускает дополнительные реакции для борьбы с АФК. Если не срабатывают и эти механизмы защиты, митохондрия вынуждена самоуничтожиться, так как не может существовать продолжительное время с открытыми порами. Помимо высвобождения цитохрома с происходит выход необходимых для работы митохондрии кофакторов — NAD+, NADP+. Прекращается важный репаративный процесс, который должен проходить за счет белков-предшественников, в норме транспортируемых внутрь митохондрии. Таким образом, опасная органелла вступает в митоптоз, чтобы оградить клетку от дальнейшего риска. Другой губительный для органеллы путь, связанный с накоплением АФК, это инактивация аконитазы. Аконитаза — фермент, осуществляющий обратимую реакцию изомеризации цитрата и изоцитрата, элемент цикла Кребса. У эукариот известно 2 изоформы аконитаз, одна из которых локализована в матриксе митохондрий, другая — в цитоплазме. Митохондриальная аконитаза в норме связана с мтДНК и предполагается, что она таким образом выполняет функцию гистонов. Инактивация снижает взаимодействие аконитазы с мтДНК, и в результате незащищенная ДНК становится доступной мишенью для губительного воздействия кислородных радикалов и других разрушительных воздействий.
80. Энзимопатии, их классификация, причины и механизмы их возникновения, примеры наиболее распространенных энзимопатий.
1. Альбинизм – Нет меланина (предшественник – тирозин). Нарушена 1 стадия синтеза меланина катализируемая тирозиназой. У альбиносов этот фермент отсутствует. 2. Субстрат токсичен. Нарушения обмена тирозина. При алкаптонурии нет фермента диоксигеназы (отвечает за окисление перед выведением). Отсутствие фермента приводит к неферментативному окислению и накоплению алкаптона. Алкаптон токсичен и накапливается в суставах. 3. Болезнь гирке – гликогеноз. Это нарушение катаболизма гликогена. Приводит к накоплению гликогена. Примеры энзимопатий: Энзимопатии (ферментопатии) — патологические изменения активности ферментов или наследственные заболевания, связанные с существованием блока в ферментных системах, вследствие чего нарушается течение соответствующих химических реакций и развиваются болезни обмена. Энзимопатии могут быть приобретенными и наследственными. Приобретенные энзимопатии возникают при острых и хронических заболеваниях. Молекулярной основой наследственных энзимопатий являются дефекты ферментов вследствие мутаций генов (генные мутации), которые контролируют синтез этих ферментов. Фермент или изменяет свою структуру и функциональные свойства, или совсем не синтезируется. В таком случае, биохимическая реакция, которая происходит с участием данного фермента, блокируется. При этом может иметь место: 1) недостаточное образование продуктов данной реакции или более отдаленных продуктов его преобразования; 2) накопления в организме субстрата блокированной реакции или его предшественников; 3) изменение основного направления в ходе реакции и повышенное образование продуктов, которые в норме есть в незначительных количествах. Различают наследственные болезни: 1) обмена аминокислот – фенилкетонурия, альбинизм, алкаптонурия, болезнь “кленового сиропа”, гомоцистинурия; 2) обмена углеводов – галактоземия, фруктоземия; 3) обмена липидов – плазматический липоидоз, болезнь Тея-Сакса, 4) обмена пуринов и пиримидинов – болезнь Леша-Найхана; 5) обмена металлов (болезнь Коновалова-Вильсона. О наследственных энзимопатиях следует думать при отставании ребенка в психофизическом развитии и при упорной дистрофии. Энзимопатии могут сопровождаться явлениями токсического симптомокомплекса, характеризоваться признаками упорного рахита, остеодистрофий, поражения почек.
81. Эндокринопатии, причины и механизмы их возникновения, примеры наиболее распространенных эндокринопатий. Выделяют три основных инициальных («стартовых») варианта развития эндокринопатий: • центрогенный; • первично железистый; • постжелезистый. Центрогенное. В его основе: нарушение механизмов нейрогуморальной регуляции желез внутренней секреции со стороны нейронов коры большого мозга и/или гипоталамо-гипофизарной системы. центрогенное звено патогенеза эндокринопатий является следствием расстройств функций коры головного мозга, гипоталамуса, аденогипофиза, нейрогипофиза.
Причины • на уровне коры большого мозга: дефекты развития и органические повреждения головного мозга (чаще в результате кровоизлияния, роста опухолей, образования гранулем, травм); действие токсинов и инфекционных агентов (например, этанола, наркотиков, микробных эндо- и экзотоксинов); нарушения высшей нервной деятельности (как правило, невротические состояния, затянувшиеся стресс-реакции, психозы). • На уровне гипоталамуса и гипофиза: генные дефекты клеток гипоталамуса и/или гипофиза (мутации генов либеринов, статинов, адено- и нейрогипофизарных гормонов, а также ферментов синтеза этих БАВ); прямое повреждение гипоталамуса и/или гипофиза (например, при росте и/или распаде опухоли, кровоизлияниях, сотрясении, сдавлении); воздействие на гипофиз и гипоталамус токсичных веществ экзо- и/или эндогенного происхождения инфекционной либо неинфекционной природы(например, этанола, столбнячного токсина, нейротропных лекарственных средств). Расстройства функций коры головного мозга и гипоталамо-гипофизарной системы приводят к нарушениям синтеза нейрогормонов гипоталамуса (либеринов, статинов, антидиуретического гормона — АДГ), а также тропных гормонов аденогипофиза. Это, в свою очередь, вызывает расстройства функций желез и клеток вну- тренней секреции, регулируемых тропными гормонами аденогипофиза. |
Последнее изменение этой страницы: 2017-04-13; Просмотров: 1167; Нарушение авторского права страницы