Синдром умственной отсталости с ломкой Х-хромосомой

Синоним: синдром Мартина-Белл.

 

Ранее эту болезнь называли синдромом олигофрении с маркерной Х-хромосомой. Синдром Мартина-Белл - одна из наиболее часто встречающихся (после болезни Дауна) форм умственной отсталости. Популяционная частота заболевания составляет 1: 2000-5000 живорожденных. Больных мальчиков в 2-3 раза больше, чем девочек, мальчики болеют тяжелее. Частота носительства от 1: 165 до 1: 1540.

Внешность больных неспецифична, но определенное диагностическое значение имеют удлиненное лицо, высокий выступающий лоб, макро- и долихоцефалия (длинноголовость), гипоплазированная средняя часть лица (особенно в сравнении с выступающими и часто увеличенными щеками), выступающий подбородок (рис. 4.33). Нёбо обычно дугообразное, губы толстые, нижняя губа часто вывернута. Отмечаются также увеличенные оттопыренные ушные раковины, большие кисти и стопы. Одно из типичных проявлений синдрома - макроорхидизм. При рождении у детей яички нормальных размеров, но с наступлением пубертатного периода они существенно увеличиваются в результате избыточного роста соединительной

Рис. 4.33. Лицо подростка с синдромом Мартина-Белл

ткани и накопления жидкости. Однако половая активность таких больных минимальна, к половой жизни способны единицы.

Возможны повышенная растяжимость кожных покровов, слабость связочного аппарата суставов (что приводит к самопроизвольным вывихам, обычно пальцев кисти), плоскостопие. У многих больных формируется пролапс митрального клапана. Все эти симптомы обусловлены врожденной дисплазией соединительной ткани.

Умственная отсталость, типичная для синдрома Мартина-Белл, как правило, умеренная или выраженная, хотя у 10-15% больных обнаруживаются глубокая олигофрения и еще у такого же процента больных - мягкая умственная отсталость. Большинство пациентов социально адаптированы, выполняют несложную физическую работу. Психологи оценивают их как контактных и доброжелательных. Лишь в тяжелых случаях таких больных приходится помещать в специализированные интернаты. Неврологические симптомы включают мышечную гипотонию и в отдельных случаях судороги.

Пороки развития и нарушения других органов сравнительно редки; это расщелины нёба, нистагм, страбизм (косоглазие), птоз, катаракта, кривошея в сочетании со сколиозом, кифоз, дефект межпредсердной перегородки.

Помимо определенного комплекса клинических аномалий, синдром Мартина-Белл сопровождается характерной цитогенетической картиной: ломкостью в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы (в зоне Xq), что внешне напоминает «спутник» длинного плеча (рис. 4.34). Эта ломкость выявляется лишь при культивировании лимфоцитов в условиях дефицита фолиевой кислоты, поэтому для обнаружения ломкости нужно либо использовать культуральные среды, лишенные фолиевой кислоты, либо вводить в культуральную среду антагонисты фолиевой кислоты.

Рис. 4.34. Ломкая Х-хромосома при синдроме Мартина-Белл: слева - набор Х-хромосом женщины (одна хромосома ломкая); справа - мужской набор (ломкая Х-хромосома)

 

Однако даже и при этих условиях ломкость Х-хромосомы выявляется не во всех клетках (до 60%).

Долго считали, что синдром наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Однако в родословных отмечались случаи тяжелой болезни у женщин и легкой у мужчин. У женщин-гетерозигот отмечали некоторое снижение интеллекта, чаще оцениваемое как пограничная умственная отсталость. У некоторых из них в небольшом проценте клеток обнаруживали ломкую Х-хромосому. Таким образом, наследование синдрома Мартина-Белл не укладывалось в строгие рамки Х-сцепленного рецессивного наследования. Более того, в родословных отмечалась антиципация. Этиология этого заболевания была выяснена с помощью методов молекулярно-генетического анализа. Обнаружена экспансия нестабильных тринуклеотидных повторов (CGG) в 5'-нетранслируемой области гена FMR1 (fragile mental retardation). В норме в этом гене число повторов варьирует от 6 до 42. Частота экспансии премутационных триплетных повторов в гене FMR1 в полную мутацию в оогенезе является функцией длины премутационного аллеля, который имеется у гетерозиготной женщины (рис. 4.35). Хромосомы, в которых имеется 50-200 повторов, считают премутацией. Для этого состояния характерны незначительные проявления: задержка развития, признаки аутизма, атаксия. В следующем поколении число повторов может увеличиться (экспансия) до 1000 и более, что и обусловит выраженную клиническую картину, зависящую от числа повторов. Огромное влияние оказывает также цитозиновое метилирование повторов. Такое состояние называют полной мутацией. Соответственно если женщина унаследовала большое число повторов, то она будет больной.

Диагноз ставят на основании клинической картины и по результатам клинико-генеалогического и цитогенетического исследований.

Рис. 4.35. Зависимость экспансии триплетных повторов в гене FMR1 от длины премутационного аллеля у гетерозиготной женщины

Наиболее точный метод - молекулярно-генетическая диагностика, в том числе с использованием методов оценки метилирования.

В настоящее время возможна пренатальная диагностика данного синдрома. Этиотропной терапии пока не существует.

 

Митохондриальные заболевания – возникают в связи с мутациями в митохондриальной ДНК (мтДНК). Известны две основные группы мутаций, возникающих в мтДНК:

1) мутации, связанные с делециями фрагментов молекулы;

2) точковые мутации.

Наследование митохондриальных болезней происходит по материнской линии. В основе этих заболеваний лежит нарушение энергетического обмена в клетках.

 

Общая частота новорожденных с генными болезнями в популяциях в целом составляет примерно 1%, из них с аутосомно-доминантным типом наследования - 0, 5%, с аутосомно-рецессивным - 0, 25%, с Х-сцепленным - 0, 25%; Y-сцепленные и митохондриальные болезни встречаются крайне редко. Распространенность отдельных форм болезней колеблется от 1: 500 (первичный гемохроматоз) до 1: 100 000 и ниже (гепатолентикулярная дегенерация, атаксия-телеангиэктазия и др.).

Распространенность генной болезни условно можно считать

высокой, если 1 больной встречается на 10 000 новорожденных и чаще,

средней - 1: 10 000 - 40 000,

низкой - очень редкие случаи.

В группу распространенных входит не более 15 генных болезней, но они обусловливают почти 50% общей частоты больных с наследственной патологией. Данные по распространенности некоторых наиболее изученных генных болезней представлены в табл. 4.7.

Таблица 4.7. Распространенность генных болезней

Примечание. А - аутосомный, Д - доминантный, Р - рецессивный.

 

 

Примеры хромосомных заболеваний.

Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наслед­ственных болезней. Хромо­сомные болезни занимают одно из ведущих мест в структуре наслед­ственной патологии человека. По данным цитогенетических иссле­дований среди новорожденных детей частота хромосомной патологии составляет 0, 6-1, 0%. Самая высокая частота хромосомной па­тологии (до 70%) зафиксирована в материале ранних спонтанных абортусов. Следовательно, большинство хромосомных аномалий у человека несовместимо даже с ранними этапами эмбриогенеза. Та­кие зародыши элиминируются во время имплантации (7-14-е дни раз­вития), что клинически проявляется как задержка или выпадение мен­струального цикла. Некоторая часть эмбрионов гибнет вскоре после имплантации (ранние выкидыши). Сравнительно немногие вариан­ты числовых аномалий хромосом совместимы с постнатальным раз­витием и ведут к хромосомным заболеваниям.

Хромосомные болезни появляются вследствие повреждений ге­нома, возникающих при созревании гамет, в процессе оплодотворе­ния или на ранних стадиях дробления зиготы. Все хромосомные болезни могут быть разделены на 3 большие группы:

1) связанные с нарушением плоидности;

2) обусловленные нарушением числа хро­мосом;

3) связанные сизменением структуры хромосом.

Аномалии хромосом, связанные с нарушением плоидности, пред­ставлены триплоидией и тетраплоидией, которые встречаются пре­имущественно в материале спонтанных абортусов. Отмечены лишь единичные случаи рождения детей-триплоидов с тяжелыми МВПР (множественными врожденными пороками развития), несовместимыми с нормальной жизнедеятельностью. Триплоидия может возникать как вследствие дигении (оплодотворение дипло­идной яйцеклетки гаплоидным сперматозоидом), так и вследствие диандрии (обратный вариант) и диспермии (оплодотворение гап­лоидной яйцеклетки двумя сперматозоидами).

Хромосомные болезни, связанные с нарушением числа отдель­ных хромосом в наборе, представлены либо целой моносомией (од­ной из двух гомологичных хромосом в норме) либо целой трисомией (тремя гомологами). Целая моносомия у живорожденных встре­чаются только по хромосоме X (синдром Шерешевского-Тернера), поскольку большинство моносомий по остальным хромосомам на­бора (Y хромосоме и аутосомам) погибают на очень ранних этапах внутриутробного развития и достаточно редко встречаются даже в материале спонтанно абортированных эмбрионов и плодов. Следу­ет, однако, отметить, что и моносомия X с достаточно высокой часто­той (около 20%) выявляется у спонтанных абортусов, что свидетельствует о ее высокой пренатальной летальности, составляющей свыше 99%. Целые трисомии встречаются по X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 и 22 хромосо­мам. Наибольшая частота хромосомных нарушений – до 70% отме­чается у ранних абортусов. Трисомии по 1, 5, 6, 11 и 19 хромосомам встречаются редко даже в абортивном материале, что свидетель­ствует о большой морфогенетической значимости этих хромосом. Более часто целые моно- и трисомии по ряду хромосом набора встре­чаются в мозаичном состоянии как у спонтанных абортусов, так и у детей с МВПР.

Хромосомные болезни, связанные с нарушением структуры хро­мосом, представляют большую группу синдромов частичных моно- или трисомии. Как правило, они возникают в результате структурных перестроек хромосом, имеющихся в половых клетках родите­лей, которые вследствие нарушения процессов рекомбинации в мейозе приводят к утрате или избытку фрагментов хромосом, вовлечен­ных в перестройку. Частичные моно- или трисомии известны практи­чески по всем хромосомам, но лишь некоторые из них формируют четко диагностируемые клинические синдромы. Фенотипические про­явления этих синдромов более полиморфны, чем синдромов целых моно- и трисомии. Отчасти это связано с тем, что размеры фрагмен­тов хромосом и, следовательно, их генный состав, могут варьиро­вать в каждом отдельном случае, а также тем, что при наличии хро­мосомной транслокации у одного из родителей частичная трисомия по одной хромосоме у ребенка может сочетаться с частичной моно­сомией по другой.

 

Синдром Патау (трисомия по хромосоме 13). Впервые опи­сан в 1960 году. Популяционная частота 1 на 7800. Цитогенетические варианты могут быть различны: целая трисомия 13 (нерасхождение хромосом в мейозе, в 80% случаев у матери), транслокационный ва­риант (робертсоновские транслокации D/13 и G/13), мозаичные фор­мы, дополнительная кольцевая хромосома 13, изохромосомы.

Для синдрома Патау характерны следующие диагностические при­знаки: микроцефалия, расщелина верхней губы и неба, низко поса­женные деформированные ушные раковины, микрогения, полидак­тилия, флексорное положение пальцев рук, выпуклые ногти, попе­речная ладонная складка, стопа-качалка. Из пороков внутренних ор­ганов отмечены врожденные пороки сердца (дефекты перегородок и крупных сосудов), незавершенный поворот кишечника, дивертикул Меккеля, поликистоз почек, удвоение мочеточника. Наблюдается крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, удвоение мат­ки и влагалища. Глубокая идиотия. Дети, в основном, умирают в воз­расте до 1 года, чаще в первые 2-3 месяца жизни.

 

Синдром Эдвардса (трисомия по хромосоме 18). Описан в 1960 году. Популяционная частота составляет 1 на 6500. Цитогенетически в большинстве случаев представлен целой трисомией 18 (гаметическая мутация одного из родителей, чаще по материнской линии). Кроме того, встречаются и мозаичные формы, а транслокации наблюдаются очень редко. Критическим сегментом, ответственным за формирование основных признаков синдрома, является сег­мент 18q11. Клинических различий между цитогенетическими фор­мами не обнаружено.

Дети с синдромом Эдвардса имеют малую массу тела при рожде­нии. Основными диагностическими признакамисиндрома являются: долихоцефалия, гипертелоризм, низко посаженные аномальной фор­мы уши, микрогнатия, микростомия, скошенный подбородок. Имеют­ся аномалии развития конечностей: верхних - сгибательные дефор­мациипальцев, перекрывание пальцев, сжатые пальцы рук, гипоп­лазия ногтей (особенно V пальца); нижних - короткий и широкий палец стопы, типичная форма стопы в виде качалки, кожная синдак­тилия стоп. Из внутренних пороков следует отметить комбинирован­ные пороки сердечно-сосудистой системы, незавершенный поворот кишечника, пороки развития почек (чаще гидронефроз и подковооб­разная почка), крипторхизм. Отмечается задержка психомоторного развития, идиотия и имбецильность. Дети погибают, в основном, в возрасте до 1 года от осложнений, вызванных врожденными пороками развития.

Синдром Дауна (трисомия хромосомы 21).

Впервые описан в 1866 году английским врачом Дауном. Наиболее часто встречаю­щийся хромосомный синдром - популяционная частота составляет 1 случай на 600-700 новорожденных детей. Частота рождения детей с данным синдромом зависит от возраста матери и резко увеличива­ется после 35 лет. Цитогенетические варианты очень разнообразны, но около 95% случаев представлены простой трисомией 21 хромо­сомы, врезультате нерасхождения хромосом в мейозе у родителей. Наличие полиморфных молекулярно-генетических маркеров позволяет определить конкретного родителя и стадию мейоза в которой произошло нерасхождение (М1 – нерасхождение гомологичных хро­мосом 21 и М2 - нерасхождение хроматид). Этиологически важными факторами счита­ются внутри и внефолликулярное перезревание яйцеклетки, сниже­ние числа или отсутствие хиазм в 1-м делении мейоза. Отмечены мозаичные формы синдрома (2%), робертсоновские транслокацион­ные варианты (4%). Около 50% транслокационных форм наследуют­ся от родителей и 50% являются мутациями de novo. Критическим сегментом, ответственным заформирование основных признаков син­дрома, является область 21q22.

Основными диагностическими признаками синдрома являются: типичное плоское лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант, откры­тый рот, макроглоссия и аномалии зубов, короткий нос и плоская пе­реносица, избыток кожи на шее, короткие конечности, поперечная четырех-пальцевая ладонная складка (обезьянья борозда). Из по­роков внутренних органов часто отмечаются врожденные пороки сер­дца и желудочно-кишечного тракта, которые и определяют продолжительность жизни больных. Умственная отсталость обычно сред­ней степени тяжести. Дети с синдромом Дауна часто ласковые и при­вязчивые, послушные и внимательные.

 

⇐ Предыдущая1234Следующая ⇒

Поделиться: