Введение. Цитологические основы наследственности

Пояснительная записка

Генетика человека наряду с другими специальными дисциплинами является теоретическим фундаментом современной медицины. Сегодня роль генетики в практической медицине резко возросла, и приобретение знаний по медицинской генетике стало одним из необходимых условий деятельности фельдшера, акушерки, медицинской сестры.

Предлагаемое пособие составлено в соответствии с требованиями Федерального Государственного Образовательного Стандарта, соответствует рабочей программе дисциплины «Генетика человека с основами медицинской генетики», и предназначено для студентов медицинского колледжа по специальностям: «Лечебное дело», «Акушерское дело», «Сестринское дело».

Сборник дает возможность в очень кратком курсе изучения дисциплины составить четкое современное представление у студентов первого года обучения о ряде фундаментальных и прикладных направлениях генетики человека.

В пособии представлена теоретическая часть дисциплины, дающая современные основы общей генетики, развернутую характеристику наследственной патологии, вопросы профилактики и лечения наследственных болезней.

В лекционный материал включены таблицы, генетические схемы и записи генотипов, ключевые слова и понятия.

Предлагаемый материал поможет студентам глубже понять наследственные заболевания; эти знания им необходимы при изучении клинических дисциплин, а в последующем могут быть использованы в практической работе фельдшера, акушерки и медицинской сестры.

Сборник лекций рекомендуется в помощь преподавателям и студентам средних медицинских учебных заведений. Материалы пособия могут быть использованы студентами с целью закрепления полученных знаний, при самоподготовке к семинарским занятиям и итоговому зачету по дисциплине.

Введение. Цитологические основы наследственности

Исторические этапы развития генетики

Наследственность как свойство всех живых организмов интересовала людей с давних времен. Но только в XIX веке это явление стали изучать. Определяющий вклад в понимании механизмов наследования признаков внес чешский исследователь Грегор Иоганн Мендель. Его можно считать основателем научной генетики. В 1866г он опубликовал результаты экспериментов на горохе, в которых показал, что наследственность передается через половые клетки от одного поколения к другому в виде дискретных факторов (наследственный материал дискретен, то есть, представлен отдельными наследственными задатками – генами, которые отвечают за развитие определенных признаков организмов).

Эти законы были приняты (переокрыты) только в 1900г, этот год и считается годом рождения генетики как науки.

В последующие 100 лет в генетике наиболее значимыми открытиями считаются:

- в начале 20 века (1910 – 1920 г.г.) – обоснование хромосомной теории наследственности. Т.Морган и его сотрудники подтвердили роль хромосом в обеспечении наследственности. Было установлено, что гены размещаются в хромосомах в линейном порядке. Гены каждой хромосомы образуют группу сцепления;

-при изучении химического состава хромосом было выявлено, что они состоят из белков и нуклеиновых кислот. В 1953 г – Френсис Крик и Джеймс Уотсон расшифровали структуру ДНК и предложили ее модель в виде двойной спирали;

- в 60 – х годах был полностью расшифрован генетический код, установлено соответствие триплетов нуклеотидов определенным аминокислотам;

- в 70 – х годах активно разрабатывались методы генной инженерии, которые позволили изменять наследственные свойства живых организмов;

- 1980 – 1990 г.г – расшифровка геномов организмов, метод клонирования.

Генетика – наука о наследственности и изменчивости. Медицинская генетика как наука

Генетика – наука о закономерностях наследственности и изменчивости. Она раскрывает сущность того, каким образом каждая живая форма воспроизводит себя в следующем поколении, и как в этих условиях возникают наследственные изменения, передаются потомкам, участвуя в процессах эволюции и селекции.

Наследственность – свойство клеток или организмов передавать свои признаки и особенности развития новому поколению.

Изменчивость – свойство живых организмов приобретать новые признаки в процессе индивидуального развития.

В здравоохранении была выделена отдельная отрасль – медицинская генетика, наука, изучающая роль наследственности в возникновении патологии человека. Она разрабатывает методы диагностики, лечения и профилактики наследственной патологии. Без знаний вопросов медицинской генетики невозможно эффективно лечить и предупреждать рождение больных с наследственной патологией.

В последние годы увеличился удельный вес врожденных и наследственных болезней. На сегодняшний день выявлено более 5000 наследственных болезней, ежегодно рождается около 5% детей с наследственной патологией, ежегодно, не менее 25% больных в стационарах имеют болезни с наследственной предрасположенностью, такими как гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, псориаз, бронхиальная астма, рассеянный склероз, глаукома и др.

Клиническая генетика – прикладной раздел медицинской генетики, в котором достижения последней применяются для решения клинических проблем у пациентов или в их семьях.

Все наследственные болезни связаны с изменениями в клетках, в их генетическом аппарате. Поэтому сегодня мы остановимся на основных вопросах генетического аппарата клетки, а в дальнейшем, рассматривая последующие темы курса, постоянно будем обращаться к строению ядра и хромосом.

Гаметогенез у человека

Гаметы (от греч. gamete – жена, gametes – муж) – половые клетки, обеспечивающие передачу наследственной информации от родителей потомкам.

Процесс развития (образования) гамет называется гаметогенезом; развития сперматозоидов (мужских гамет) – сперматогенезом, развития яйцеклеток (женских гамет) – овогенезом.

Сперматогенез: семенник состоит из многочисленных канальцев. Развитие сперматозоидов происходит в стенке извитых канальцев семенников.

На поперечном разрезе канальца можно рассмотреть несколько слоев клеток (зон):

- зона размножения – в наружном слое семенного канальца происходит деление клеток митозом (это диплоидные клетки – 2n2c). Они размножаются на протяжении всего периода половой зрелости мужской особи и называются сперматогониями.

- зона роста – сперматогонии растут и образуется сперматоцит первого порядка – (2n4c).

- зона созревания:

- сначала происходит 1-е мейотическое деление и образуется сперматоцит второго порядка (n2c);

- затем – 2-е мейотическое деление и образуются сперматиды (nc).

- зона формирования – из сперматиды (у которой еще много цитоплазмы) формируются головка, шейка и хвостовая нить; образуется сперматозоид.

Овогенез: происходит в яичниках.

В эмбриональный период клетки яичника делятся митозом и образуются овогонии (2n2c), которые к моменту рождения превращаются в овоцит первого порядка и задерживают свое развитие, сохраняясь без изменений до полового созревания.

С наступлением половой зрелости (обычно ежемесячно) отдельный овоцит переходит к росту: удваивается ДНК (2n4c), увеличивается его размер, накапливаются белки, жиры, углеводы, пигменты.

Каждый овоцит окружается мелкими фолликулярными клетками, обеспечивающими его питание.

Сначала образуется первичный, затем вторичный и зрелый фолликулы.

Зрелый фолликул (граафов пузырек) заполнен жидкостью, а внутри его находится яйцеклетка.

Далее происходит овуляция (стенка зрелого фолликула лопается, яйцеклетка попадает в воронку маточной трубы) и наступает созревание яйцеклетки – 1-е мейотическое деление.

Из овоцита первого порядка образуется овоцит второго порядка и направительное тельце (которое при 2-м мейотическом делении может разделится еще раз).

В направительное тельце уходит только избыток хромосомного материала (n2c), а запас питательных веществ остается в овоците второго порядка.

2-е мейотическое деление заканчивается при проникновении сперматозоида в овоцит второго порядка.

Образуется овотида, которую называют зрелой яйцеклеткой и направительное тельце с половиной генетического материала.

 

 

Моногибридное скрещивание

Моногибридное скрещивание– скрещивание, при котором родительские формы отличаются друг от друга по одной паре взаимоисключающих (альтернативных) признаков.

Г.Мендель скрещивал чистые линии растений гороха с жёлтыми и зелёными семенами.

Чистые линии – это организмы, не дающие расщепления при скрещивании с такими же по генотипу, то есть они являются гомозиготными по данному признаку.

При анализе результатов скрещивания оказалось, что все гибриды в первом поколении одинаковы по фенотипу (все растения имели горошины жёлтого цвета) и по генотипу (все гетерозиготы).

Вводим обозначения генов:

А – ген жёлтого цвета;

а – ген зелёного цвета

Составляем схему скрещивания и выполняем решение:

Р ♀ АА х ♂ аа

G А а

F1 -Аа ( жёлтые – 100%)

Согласно закону чистоты гамет, в каждую гамету попадает один ген из пары аллелей. Ген жёлтой окраски семян полностью подавляет зелёный, то есть доминирует, поэтому всё первое поколение одинаковое (единообразное).

Закон единообразия Менделя гласит:

При скрещивании гомозиготных особей, отличающихся по одной паре альтернативных признаков, наблюдается единообразие гибридов первого поколения как по фенотипу, так и по генотипу.

Затем, при скрещивании гибридов первого поколения между собой было получено расщепление:

Р ♀ Аа х ♂ Аа

G А а А а

F2 - АА, Аа, Аа, аа

ж ж ж з

по фенотипу: 3: 1 по генотипу: 1: 2: 1

ж з АА Аа аа

Особи, содержащие доминантный ген А, имели жёлтую окраску семян, а содержащие оба рецессивных гена – зелёную.

Закон расщепления Менделя гласит:

При скрещивании гибридов первого поколения различающихся по одной паре альтернативных признаков, во втором поколении происходит расщепление по фенотипу 3: 1, по генотипу 1: 2: 1.

Дигибридное скрещивание

Дигибридное скрещивание – скрещивание, при котором родительские формы отличаются друг от друга по двум парам альтернативных признаков.

Г.Мендель провёл дигибридное скрещивание, скрещивая растения гороха с жёлтыми гладкими семенами и растения с зелёными морщинистыми семенами.

В F1 у него получилось единообразие гибридов, так как жёлтый цвет доминирует над зелёным, а гладкая форма плодов – над морщинистой.

Вводим обозначения генов:

А – ген жёлтого цвета;

а – ген зелёного цвета;

В – ген гладкой формы плодов;

b – ген морщинистой формы плодов

Составляем схему скрещивания, определяем гаметы и выполняем решение:

Р ♀ ААВВ х ♂ ааbb

G АВ аb

F1 -АаВb (жёлтые гладкие – 100%)

Затем, при скрещивании гибридов первого поколения между собой Г.Мендель получил различные семена гороха: жёлтые гладкие, жёлтые морщинистые, зелёные гладкие, зелёные морщинистые; потому, что гены цвета и формы семян гороха и определяемые ими признаки комбинировались свободно – цвет не зависел от формы и наоборот.

Составляем схему скрещивания, определяем гаметы:

Р ♀ АаВb х ♂ АаВb

G АВ Аb АВ Аb

аВ аb аВ аb

С помощью решётки Пеннета удобнее записать и определить фенотипы и генотипы особей F2 (рис.4):

Видно, что в результате свободного

Рис.4. Схема дигибридного скрещивания. Наследование окраски и формы семян у гороха (опыт Г.Менделя)

комбинирования гамет в зиготах получаются разные комбинации генов.

Легко подсчитать, что по фенотипу потомство делится на 4 группы: 9 частей растений с горошинами жёлтыми гладкими, 3 части – с жёлтыми морщинистыми, 3 части – с зелёными гладкими и 1 часть – с зелёными морщинистыми, то есть происходит независимое комбинирование признаков в соотношении 9: 3: 3: 1.

Закон независимого комбинирования признаков Менделя гласит:

При скрещивании гомозиготных особей отличающихся по двум (или более) парам альтернативных признаков, во втором поколении наблюдается независимое комбинирование генов разных аллельных пар и соответствующих им признаков.

Закон чистоты гамет

Согласно закону чистоты гамет, всегда в гамету попадает один из пары аллелей, сколько бы пар аллелей при скрещивании ни учитывал исследователь (если три признака: желтый цвет, гладкая форма семян, длинный стебель – ААВВСС, то в гамету попадут – АВС).

Анализирующее скрещивание

Чтобы проводить скрещивание, Менделю нужно было знать, гомо- или гетерозиготное растение гороха по цвету или по форме семян. Для этого он проводил анализирующее скрещивание.

Генотип организма, имеющего рецессивный признак, определяется по фенотипу (он всегда гомозигоный).

Особи с доминантным признаком (гомозигота или гетерозигота) по фенотипу не отличимы. Для установления генотипа особи с доминантным признаком применяется анализирующее скрещивание.

Анализирующее скрещивание заключается в том, что особь с неизвестным генотипом скрещивается с рецессивной особью и по потомству узнают генотип анализируемой особи.

Если при таком скрещивании всё потомство окажется единообразным, то анализируемая особь гомозиготна:

Р ♀ АА х ♂ аа

ж з

G А а

F₁ - Аа (жёлтые – 100%)

А если произойдёт расщепление, то она гетерозиготна:

Р ♀ Аа х ♂ аа

ж з

G А а а

F₁ - Аа(50% -жёлтые), аа (50% - зелёные)

Анализ генотипов важен не только при селекционной работе, но и для медицинской генетики. Так как на человеке эксперименты запрещены, то антропогенетики и врачи прибегают к анализу родословных и ищут браки, которые позволяют проанализировать неизвестный генотип.

Например:

1) у обоих родителей полидактилия, их ребенок имеет нормальное строение кистей. Следовательно, родители гетерозиготны по этому признаку;

2) мать имеет резус-отрицательную кровь (ее генотип - rh^-rh^-), а отец – резус-положительную с неизвестным генотипом (или Rh⁺Rh⁺ - гомозигота, или Rh⁺rh^- - гетерозигота). У них родился ребенок с резус-отрицательной кровью, значит, отец гетерозиготен.

В генетических исследованиях также часто проводят скрещивание гибрида первого поколения с одной из родительских форм. Такое скрещивание называется возвратнымскрещиванием или беккроссом и обозначается F_b.

Кроме анализирующего и возвратного скрещиваний, генетики применяют ещё реципрокныескрещивания, при которых родительские формы меняют местами.

Например:

Р ♀ АА х ♂ аа; Р ♀ аа х ♂ АА

Наследственность и среда

Норма реакции. Фенокопии

Термин «норма реакции» был предложен И.И.Шмальгаузеном в 30-х г. XXвека.

Норма реакции – диапазон, в пределах которого один и тот же генотип дает различные фенотипы под влиянием факторов окружающей среды. Норма реакции неодинакова для разных признаков и бывает широкой или узкой.

Узкая норма реакции характерна для признаков, фенотипическое проявление которых практически не меняется под влиянием факторов внешней среды (антигены группы крови, цвет глаз и т.д).

Широкая норма реакции – это большой диапазон, в пределах которого признак может модифицироваться при меняющихся факторах (изменение цвета кожи под воздействием ультрафиолетовых лучей, изменение массы тела в зависимости от разной калорийности питания и т.д).

Способность признаков изменяться под воздействием внешней среды повышает приспособляемость организма к неблагоприятным условиям жизни.

Иногда внешняя среда так воздействует на человека, что проявляется действие гена, которого на самом деле нет в генотипе. Такое состояние называется фенокопия.

Так, например, гидроцефалия - водянка головного мозга у ребенка может быть следствием унаследованного Х-сцепленного рецессивного заболевания или результатом заражения женщины во время беременности токсоплазмозом; слабоумие может быть обусловлено специфическим генотипом (например, генной или геномной мутацией), но может развиться при отсутствии йода в рационе ребенка или в результате повреждающего воздействия цитомегаловирусной инфекции на мозг плода во время внутриутробного развития.

Типы изменчивости

Изменчивость – свойство живых организмов приобретать новые признаки и особенности индивидуального развития, отличающиеся от родительских.

Различают ненаследственную изменчивость, или фенотипическую, и наследственную – генотипическую.

Классификация видов изменчивости приведена на рис.6.

 

При фенотипической изменчивости наследственный материал в изменения не вовлекается. Изменения касаются только признаков организма, происходят под влиянием факторов окружающей среды и не передаются по наследству.

Если по выраженности изменения в организме не выходят за пределы нормы реакции, подобные изменения называются модификациями.

Генотипическая изменчивость в зависимости от природы клеток подразделяется на генеративную (наследственные изменения в половых клетках) и соматическую (наследственные изменения в клетках тела). В рамках этих видов изменчивости выделяют комбинативную и мутационную изменчивость.

Комбинативная изменчивость имеет место при половом размножении. Каждое новое поколение имеет иное сочетание генов.

Мутационная изменчивость обусловлена мутациями (от лат.mutatio – перемена) – изменение генетического материала, и, как следствие, наследуемого признака.

Мутация – естественное природное явление, закрепленное отбором. Мутации влияют на структуру белков, которые определяются измененными генами.

Многие мутации не нарушают функциональные способности белков и являются нейтральными. Они увеличивают разнообразие человеческой популяции. Так, например, известно много различных, но функционально активных форм белков – гемоглобин, антигенов тканей и т.д. индивиды, имеющие нейтральные мутации, не подвергаются отбору.

В других случаях изменения наследственного материала приводит к отклонениям в функции белка. Иногда это оказывается полезным для организма, повышая его приспособленность к окружающей среде.

Если изменение наследственного материала сопровождается патологическим нарушением функции, то это приводит, либо к гибели организма, либо к развитию наследственного заболевания.

Процесс образования мутаций – мутагенез. Различают спонтанный и индуцированный мутагенез.

Спонтанные мутации (самопроизвольные) возникают при обычных физиологических состояниях организма без видимого дополнительного воздействия на организм внешних факторов. Они обнаруживаются в природе с определенной частотой. Примерно 10-25% гамет несут мутацию. Каждый 10-й человек несет спонтанную мутацию.

Индуцированные мутации–это мутации, вызванные направленным воздействием факторов внешней или внутренней среды.

Причинами, вызывающими мутации, могут быть различные факторы, их обозначают как мутагены.

По природе возникновения различают физические, химические и биологические мутагенные факторы.

К физическим мутагенным факторам относятся различные виды радиации (радиоактивное, лазерное, ультрафиолетовое излучение), радиоактивные элементы, как источники ионизирующего излучения, чрезмерно высокая или низкая температура.

Самая многочисленная группа – химические мутагены. К ним относятся: сильные окислители и восстановители (нитраты, нитриты, активные формы кислорода), пестициды (фунгициды, гербициды), лекарственные препараты (иммунодепрессанты, цитостатики, дезинфицирующие, психотропные), некоторые пищевые добавки (ароматические углеводороды, цикломаты) и другие химические соединения.

К биологическим мутагенам относят некоторые вирусы (кори, гриппа, краснухи, герпеса, клещевого энцефалита). Мутагенными свойствами обладают также некоторые вакцины, сыворотки, гормоны.

Типы мутаций

Мутации по изменению генетического аппарата могут быть: генные, хромосомные и геномные.

Генные мутации- мутирует часть гена (один нуклеотид) или весь ген.

Они бывают:

1. Нонсенс - смысловой кодон заменяется на бессмысленный.

Например:

А АА - лизин.

У АА - терминирующий кодон (замена 1-го нуклеотида А на У).

2. Миссенс - замена одного нуклеотида внутри триплета.

Например:

У Г Г - триптофан.

У У Г - лейцин (замена нуклеотида Г на У).

3. Самиссенс - замена нуклеотида с сохранением смысла.

Например:

УУ Г

(замена нуклеотида Г на А - лейцин)

УУ А

По характеру изменения генные мутации бывают:

- со сдвигом рамки

Например:

УУГЦАЦ (выпадение нуклеотида У);

УУАГЦАЦ (вставка нуклеотида А после У);

- без сдвига рамки

УУГЦАА (нуклеотид Г заменен на Ц).

Геномные и хромосомные мутации являются причинами возникновения хромосомных болезней.

Геномные мутации – это изменение числа отдельных хромосом (гетероплоидии или анеуплоидии) или плоидности - кратное гаплоидному числу (полиплоидии). Например, при синдроме Дауна в клетках больного обнаруживается 47 хромосом за счет появления лишней в 21 паре.

Основными механизмами, лежащими в основе анеуплоидий, являются нерасхождение хромосом во время клеточного деления при образовании половых клеток и утрата хромосом в результате «анафазного отставания».

Хромосомные мутации (хромосомные аберрации) – это структурные изменения отдельных хромосом.

Различают:

1. Делеции – утрата части одной хромосомы. Например, при синдроме

«кошачьего крика» кариотип больного 46 хромосом, делеция одной из хромосомы № 5 (укорочение на одну треть короткого плеча – 5р-).

2. Дупликации (удвоение) части хромосомы.

3. Инверсии – разрыв хромосомы и переворот оторвавшегося участка на

180°.

4. Транслокации – перенос хромосомы, либо части хромосомы, как

правило, на негомологичную хромосому. Если транслокация является реципрокной (взаимной) без потери участков вовлеченных в нее хромосом, то она называется сбалансированной. Она, как и инверсия, не вызывает патологических эффектов у носителя. Однако в результате сложных механизмов кроссинговера и редукции числа хромосом при образовании гамет у носителей сбалансированных транслокаций и инверсий могут образовываться несбаланстрованные гаметы.

Транслокация между двумя акроцентрическими хромосомами с потерей их коротких плеч приводит к образованию одной метацентрической хромосомы вместо двух акроцентрических. Такие транслокации называются робертсоновскими. Такие носители здоровы, потому что потеря коротких плеч двух акроцентрических хромосом компенсируется работой таких же генов в остальных акроцентрических хромосомах.

В случае концевых делеций в обоих плечах хромосомы возникает кольцевая хромосома. У индивида, унаследовавшего кольцевую хромосому от одного из родителей, будет частичная моносомия по двум концевым участкам хромосомы.

Иногда разрыв хромосомы проходит через центромеру. Каждое плечо, разъединенное после репликации, имеет две сестринские хроматиды, соединенные оставшейся частью центромеры. Сестринские хроматиды одного и того же плеча становятся плечами одной хромосомы. Со следующего митоза эта хромосома начинает реплицироваться и передаваться из клетки в клетку как самостоятельная единица наряду с остальным набором хромосом. Такие хромосомы называют изохромосомами. У них одинаковые по набору генов плечи.

Если хромосомная, геномная или генная мутация возникает в половых клетках здоровых родителей, то она может передаться потомкам, что приводит к возникновению наследственной болезни.

Когда мутация происходит в соматических клетках, заболевание развивается у индивида, в клетках которого произошла эта мутация, и она не передается потомкам больного.

Мутагенез и репарация ДНК

Среда обитания человека содержит много мутагенных факторов. Кроме того, изменение наследственных структур может произойти и без каких-либо внешних воздействий. Такие условия привели бы в конечном счете к гибели всего живого, если бы не существовало механизмов коррекции повреждений ДНК.

Процесс восстановления структуры ДНК после мутаций называется репарацией. Восстановление структуры ДНК обеспечивается целым рядом ферментов.

Различают три основных механизма репарации: фотореактивация, эксцизионная репарация, пострепликативная репарация (Ф.Фогель, А.Матульский, 1990г).

Примером одной из летальных мутаций, приводящей к гибели клетки, является образование «тиминовых димеров». Они часто формируются под воздействием ультрафиолетового облучения. При этом разрываются водородные связи между тимином и аденином в ДНК. Если тиминовые нуклеотиды расположены рядом друг с другом на одной нити ДНК, то они могут образовать водородные связи между собой. Подобная мутация делает невозможной репликацию ДНК.

Фотореактивация происходит с участием видимого света. Специальный фотореактивирующий фермент под влиянием световых лучей разрывает связи в тиминовых димерах и восстанавливает структуру ДНК.

Эксцизионная репарация не требует света. Принцип заключается в вырезании (эксцизии) измененного участка нити ДНК. Удаляется также и часть рядом расположенных нуклеотидов. По матрице сохранившейся неповрежденной нити ДНК восстанавливается нормальная последовательность нуклеотидов.

Пострепликативная репарация возможна в тех случаях, когда структура ДНК не восстанавливается каким-либо другим способом. Если начинается репликация измененного участка ДНК, то образуется только одна нормальная дочерняя ДНК с неповрежденной нити. Другая молекула ДНК будет иметь разрыв, соответствующий месту мутации. Тогда новая нормальная цепочка ДНК может послужить матрицей для закрытия «бреши» в другой молекуле по принципу комплементарности.

Дефекты функции ферментов, обеспечивающих репарацию ДНК, приводят к повышению вероятности мутаций в клетках. В настоящее время установлено несколько патологических состояний у человека, причиной которых являются нарушения механизмов репарации.

Хромосомные болезни

Хромосомные болезни – это врожденные наследственные болезни, клинически характеризующиеся множественными врожденными пороками развития. Различают геномные синдромы и структурные изменения хромосом.

Геномные синдромы характеризуются изменением числа хромосом. Выделяют: полиплоидии и анеуплоидии.

Полиплоидии характеризуются умножением набора хромосом на число, кратное гаплоидному. Полиплоидия редко обнаруживается у новорожденных, чаще это нарушение выявляется у эмбрионов при выкидышах в первом триместре беременности.

Анеуплоидия (гетероплоидия) – это увеличение или уменьшение числа хромосом по одной какой-то паре.

Чаще всего у человека регистрируется наличие дополнительной хромосомы – трисомия(ХХХ, ХХУ). При этом какая-либо хромосома в организме представлена тремя копиями вместо двух положенных, а кариотип больного включает 47 хромосом. Увеличиваться может число как аутосом, так и половых хромосом.

Отсутствие одной хромосомы называется моносомией (ХО). Кариотип человека в этом случае содержит 45 хромосом. Совместимой с жизнью является только моносомия ХО № 23 (синдром Шерешевского-Тернера).

Причиной геномных заболеваний является нарушение процессов мейоза у родителей. Тогда все клетки больного имеют аномальный кариотип. Однако изменение набора хромосом может произойти и во время первых делений зиготы, даже если она была сформирована из нормальных гамет. В таких случаях образуется мозаицизм, т.е часть клеток организма – нормальные, часть – патологичные.

К структурным изменениям хромосом или хромосомным аберрациям относятся делеции, дупликации, инверсии, инсерции, изохромосомы, кольцевые хромосомы, транслокации.

Аномалии половых хромосом

Это группа хромосомных болезней, представленная различными комбинациями дополнительных Х- и У-хромосом, а в случаях мозаицизма - комбинациями разных клонов.

Синдром трипло-Х (синдром трисомии Х)

Впервые цитогенетика синдрома была описана в 1959г. А.Джекобсом. Кариотип 47 хромосом, трисомия № 23 – ХХХ, рождаются девочки. Частота заболевания 1: 1000 новорожденных девочек. Как правило, физическое и психическое развитие у женщин с этим синдромом не имеет отклонений от нормы. Это объясняется тем, что у них инактивируются две Х-хромосомы, а одна продолжает функционировать, как у нормальных женщин.

Как правило, у женщин с кариотипом ХХХ не отмечается отклонений в половом развитии, такие индивиды имеют нормальную плодовитость, хотя риск хромосомных нарушений у потомства и спонтанных абортов повышен.

Интеллектуальное развитие нормальное или в пределах нижней границы нормы. Лишь у некоторых женщин с трипло-Х отмечаются нарушения репродуктивной функции (вторичная аменорея, дисменорея, ранняя менопауза и др.).

При тетрасомия Х наблюдается высокий рост, телосложение по мужскому типу, отклонения в умственном развитии, черепно-лицевые дизморфии, аномалии зубов, скелета и половых органов.

Синдром Клайнфельтера

Впервые описан в 1942г. Г.Ф.Клайнфельтером, а в 1959г. П.Джекобс и Дж.Стронг подтвердили хромосомную этиологию данного заболевания.

Кариотип 47 хромосом, трисомия № 23 – ХХУ, рождаются мальчики. Частота 1: 500-700 новорожденных мальчиков.

Редко встречаются индивидуумы с полисомией, имеющие 3 или 4 Х-хромосомы в кариотипе (48, ХХХУ; 49, ХХХХУ).

Клиническая картина.

В период новорожденности заподозрить этот диагноз невозможно. У

грудных детей иногда определяются маленькие размеры яичек. Характерная клиническая картина формируется у мальчиков в пубертатном периоде.

Классическими проявлениями этого заболевания считаются высокий рост, непропорционально длинные конечности, нарушение сперматогенеза, уменьшение яичек.

Вторичные половые признаки выражены слабо: рост волос на лице скудный, голос сохраняет высокий тембр.

Телосложение несколько феминизировано с отложением жира на бедрах и в нижней части живота. У 25% пациентов обнаруживается увеличение молочных желез - гинекомастия.

У некоторых больных выявляется катаракта, снижение слуха, врожденные пороки сердца, варикозное расширение вен. Умственная отсталость отмечается в 25-50% случаев.

Степень умственной отсталости колеблется от пограничных состояний до дебильности различной тяжести. Такие больные вялы, апатичны, безынициативны; им свойственны неустойчивость внимания, повышенная утомляемость и отвлекаемость, снижение работоспособности.

Мужчины, страдающие синдромом Клайнфельтера бесплодны.

Диагностика.

Цитогенетическое исследование хромосом.

Лечение.

Окончательно не разработано. Больным с нормальным интеллектом проводят в пубертатный период лечение андрогенами, которые корректируют вторичные половые признаки. Однако подобная терапия не приводит к восстановлению сперматогенеза.

Наиболее эффективным методом лечения гинекомастии является хирургический.

Синдром полисомии У-хромосомы

Кариотип 47 хромосом, трисомия № 23 – ХУУ. Частота этой патологии составляет 1: 1000 новорожденных мальчиков.

Описаны индивидуумы с кариотипом 48, № 23 – ХУУУ и 49, № 23 – ХУУУУ.

Клиническая картина.

Большинство мужчин с таким набором хромосом не отличаются от нормальных индивидов по физическому и умственному развитию, имеют рост выше среднего (более 190см).

Заметных отклонений ни в половом развитии, ни в гормональном статусе, ни в плодовитости у большинства ХУУ – индивидов нет.

У таких лиц отмечаются некоторые особенности поведения: они склонны к агрессии и даже криминальным поступкам.

Синдром Шерешевского-Тернера (ХО).

Впервые клиническую картину синдрома описал Шерешевский в 1925г., в 1938г.Тернер дал полное описание этого заболевания, которое получило название синдрома Шерешевского-Тернера.

В 1959г. Ч.Фордом было установлено, что кариотип больных – 45 хромосом, моносомия № 23 – ХО.

Частота синдрома Шерешевского-Тернера среди новорожденных девочек составляет 1: 2000 – 1: 5000.

Лишь 50% пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера имеют простую полную моносомию (45, ХО). Остальные случаи –это мозаицизм (30-40%) и наиболее редкие варианты делеций, изохромосом, кольцевых хромосом.

Клиническая картина.

Весьма разнообразна. Наиболее частыми симптомами являются низкий рост, половой инфантилизм (наружные половые органы недоразвиты, большие и малые половые губы гипопластичны, отверстие мочеиспускательного канала расположено низко, влагалище узкое, длинное, матка недоразвита, уменьшена в размерах), вторичные половые признаки не развиты или развиты очень слабо.

Молочные железы отсутствуют, соски недоразвиты, втянуты, широко расставлены друг от друга (гипертелоризм сосков); ареолы узкие, непигментированы.

Рис.11.Больная 14 лет. Синдром Шерешевского-Тернера. Крыловидные складки на шее «голова сфинкса»

Грудная клетка расширена «щитовидная». Уши деформированы, низко расположены.

Шея короткая, широкая, у части больных встречается вертикальная кожная складка, идущая от затылка к надплечьям - шейный птеригиум (рис.11).

У большинства больных наблюдают высокое, «готическое» небо. На коже часто расположено множество родинок. Нередки пороки сердца, аномалии почек. Интеллект нарушается редко.

Сзади отмечается низкий рост волос (рис12).

Женщины, страдающие синдромом Шерешевского-Тернера бесплодны.

Диагностика.

Цитогенетическое исследование хромосом.

Лечение.

Рис.12.Синдром Шерешевского-Тернера: сзади - низкий рост волос

До 12-14 лет таким девочкам проводится терапия, корригирующая задержку роста. С 13-14 лет используют препараты женских половых гормонов, которые вызывают формирование вторичных половых признаков и менструального цикла.

При необходимости оперативно исправляются врожденные пороки развития и косметические нарушения (удаление крыловидных складок и т.п).

Генные болезни

Генные болезни (ферментопатии) – это разнообразная по клинической картине группа заболеваний, обусловленная мутациями единичных генов.

Начало патогенеза любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля.Патологический процесс, возникающий в результате мутации единичного гена, проявляется одновременно на молекулярном, клеточном и органном уровнях у любого индивида.

Аутосомно-доминантные заболевания

Синдром Марфана

Синдром Марфана – типичная аутосомно-доминантная болезнь. Впервые описана в в1886г. В.Марфаном.

Этиологическим фактором синдрома является мутация в гене, ответственном за синтез белка соединительнотканных волокон фибриллина (локализация в хромосоме 15q), приводит к блоку его синтеза, соответственно соединительная ткань обладает повышенной растяжимостью.

Встречается с частотой 1: 10000-1: 15000.

Мальчики и девочки поражаются одинаково часто.

Клинический полиморфизм по степени выраженности симптомов очень выражен: от легких форм, трудно отличимых от нормы, до инвалидизирующего течения.

12345678910Следующая ⇒

Поделиться: