Краткая история развития фармацевтической технологии.

 

Первым источником, содержащим прописи изготовления лекарственных средств, считают клинописную табличку с 15 рецептами, обнару­женную при раскопках в Южной Месопотамии (III тыс. до н.э.). Около 1550 г. до н.э. в Египте была состав­лена «Книга изготовления лекарств для всех частей тела», впоследствии получившая назва­ние «Папирусы Эберса», которая содержала 900 рецептов настоев, отваров, лини­ментов, лечебных вин, кашек, пилюль, суппозито­риев и других лекарственных форм растительного и животного происхождения.

Лекарственные средства, применявшиеся врачами Древней Греции, имели много общего с описанными в «Папирусах Эберса». Основные сведения о состоянии древнегреческой медицины изложены в трудах Гиппократа (460-370 гг. до н.э.).

В Древнем Риме врач Диоскорид Педаний в сочинении «О лекарственных средствах» описал все известные к тому времени средства растительного, животного и минерального происхожде­ния (более 900), сгруппировал свыше 500 растений по морфологическому признаку. Клавдий Гален (130-201 гг.) впервые описал технологию порошков, пилюль, лепешек, мыл, мазей, пластырей, горчичников, сборов, настоев, отваров, растительных масел, вин, лекарственных уксусомедов, примочек, припарок, териаков.

После Галена развитие фармации продолжили арабы, которые первыми в 840 г. создали фармакопею («Карабадин»), книгу о свойствах и способах изготовления лекарственных средств. В VIII в. в арабских странах произошло отделение фармации от медицины. В это время были улучшены многие лекарственные формы и появились новые.

Наиболее существенный вклад в развитие фармации внес Ибн Сина (Авиценна). В своем труде «Канон врачебной науки» он обобщил взгляды и опыт гре­ческих, римских, индийских и среднеазиатских врачей. Авиценна создал медицинскую и фармацевтиче­скую энциклопедию, которая в течение веков была обязательным руководством в учебных заведениях многих стран.

В Европе с IV в. до начала XVI в. фармация была очень тесно свя­зана с алхимией. Первая фармакопея в Европе «Аптидотарий» была составлена в 1140 г. в Италии. На основании открытий алхимиков в XVI в. зародилась «ятрохимия», или целечебная химия. Основатель ее Парацельс широко применял для лечения средства ртути, мышьяка и сурьмы, колло­идный раствор золота, а также вытяжки из растений и органов животных.

В период развития капитализма в городах Европы открывались аптеки с крупными лабораториями, в которых изготавливали различные леарственные средства. Были созданы новые лекарственные формы - таблетки, растворы для инъекционного введения. На прооб­разах фармацевтических заводов производились лекарственные, косметические, хозяйственные средства и начиналась их специализация (галеновые произ­водства, химические предприятия, косметические производства).

Первые аптеки на территории Беларуси были открыты в 1561 г. в Пинске и в 1566 г. – в Бресте. Здание бывшей иезуитской аптеки в Гродно, основанной в 1687 г., сохранилось до сих пор. В Витебске первая аптека появилась в XVII в. при монастыре иезуитов. При изготовлении лекарственных средств аптекари пользовались рукописными сборниками рецептов. Первый сборник из фонда Радзивиллов содержал 539 прописей 1600 и 1640 г.г. на латинском языке. Во втором сборнике XVII в. было более 700 рецептов. Значительная часть изготавливаемых в аптеках лекарственных средств представляла продукты переработки растительного сырья или смеси химических веществ и ингредиентов растительного и животного происхождения. До конца XVIII в. в аптеках изготавливали не только лекарственные средства, но и парфюмерные, кондитерские и алкогольные изделия, продавали и восточные ароматические вещества (шафран, перец, имбирь, корицу), а также средства народной медицины.

После присоединения Беларуси к Российской империи в последней трети XVIII в. средневековые аптеки-лавки превращаются в специализированные фармацевтические учреждения. В 1892 г. в Витебске была открыта купеческая фабрика аптечных изделий. В 1908 г. в поселке Выдрица под Оршей был открыт завод по производству активированного угля.

В Древней Руси изготовлением лекарственных средств занимались монахи, живописцы, охотники, знахари, врачи-«лечители». Технологии изготовления описывали в травниках, вертоградах, зелейниках и других «врачевских писаниях». В XVI в. Царь Иван Грозный учредил Аптекарскую палату, которая позже была преобразована в Аптекарский приказ, осу­ществлявший руководство по изготовлению лекарственных средств. В 1673 г. была открыта первая в России аптека для населения. В централизованном порядке организовывали аптекарские огороды для выращивания лекарственных трав. При огородах устраивались производ­ственные лаборатории, или коктории, для получения из трав аромат­ных вод, эфирных масел, мазей, пластырей. В лабораториях имели право работать только специалисты, сдавшие экзамен при Аптекарском приказе, поэтому лекарственные средства были стандартными, а качество их повысилось.

Во второй половине XVII в. были составлены рукописные фармакопеи, содержавшие прописи и способы изготовления лекарственных форм, лекаря Ивана Венедиктова, аптекаря Данилы Гурчина, архиепископа Афанасия.

Петр I реорганизовал аптечное дело. Он издал указы об учрежде­нии восьми аптек, первая из которых открылась в 1701 г. По закону об аптечной привилегии изготовление лекарственных средств разреша­лось только аптекам. Торговля лекарственными средствами в зелейных рядах, лав­ках знахарей и других местах запрещалась. Аптеки функционировали как химические, исследо­вательские и производственные лаборатории и школы для под­готовки специалистов.

В России в конце XVIII в. изготовление лекарственных средств стало регла­ментироваться государственной фармакопеей. Начальник кафедры фармации Медико-хирургической академии академик Ю.К.Трапп (1814-1908г.г.) составил несколько фармакопей, а также руководств по изготовлению лекарственных средств, фармацевтической химии, фармакогнозии, исследова­нию ядов. В 1882 г. профессор кафедры фармации и фармакогнозии Московского университета В.А.Тихомиров (1841-1915 г.г.) опублико­вал «Курс фармации» - руководство по изготовлению лекарственных средств и фармацевтической химии.

Фармацевтические производства в России начали возникать в период Первой мировой войны, но относились они главным образом к типу кустарных, с преобладанием ручного труда. Технология лекарственных форм и галеновых средств получила значительное развитие с 1924 г., когда было принято решение Первого Всероссийского съезда по фармацевтическому образованию об утверждении этого раздела фармации в качестве самостоятельной научной дисциплины. Одним из основателей научной технологии считают И.А. Обергарда, написавшего первый учебник по технологии лекарственных форм в 1929 г.

В XIX в. значительными достижениями в технологии лекарствен­ных форм служат изобретение таблеток, твердых желатиновых капсул, использование в качестве основ для мазей вазелина и ланолина, вне­дрение метода стерилизации паром в аппарате Коха, внутрисосудистое применение гипо- и гипертонических растворов, а также использование 0, 9 % раствора натрия хлорида в качестве физиологического раствора, стерилизация растворов путем фильтрования через керамические свечи, изготовление мембранных фильтров из производных целлюлозы.

Ярким событием конца XX - начала XXI в. явилась направленная доставка фармацевтических субстанций. Из новых лекарственных форм особое внимание уде­ляется липосомам, микрокапсулам, а также магнитоуправляемым и трансдермальным лекар­ственным формам, широко используются достижения нанотехнологии.

Большую роль в развитии фармацевтической технологии XX в. сыграли многие видные российские ученые, в частности, И.А. Муравьев, Т.С. Кондратьева и другие. В последние годы интересные исследования в области создания твердых дисперсных систем, применения сополимеров акриловой кислоты проводит А.Е. Добротворский, в области изуче­ния осмотической активности как показателя качества инъекцион­ных, инфузионных и офтальмологических растворов - В.А. Попков, И.И. Краснюк, в области создания магнитоуправляемых средств - О. Г. Черкасова.

В Беларуси большой вклад в развитие фармацевтической технологии внесли ученые фармацевтического факультета Витебского государственного медицинского института – В.К.Ященко, В.И.Ищенко, В.М.Царенков, А.И.Бондаренко, Е.К.Пилько и другие. В последние годы учеными Республики Беларусь много внимания уделяется технологии таблеток и суппозиториев, мазей и паст, вагинальных суппозиториев, сорбитовых сиропов, электрохимически активированных растворов, настоек, дозированных лекарственных форм на основе тонко измельченных растительных субстанций.

В Республике Беларусь для совершенствования правовых и организационных основ государственного регулирования в сфере обращения лекарственных средств в целях обеспечения населения безопасными, эффективными и качественными лекарственными средствами принят Закон Республики Беларусь «О лекарственных средствах» от 12.07.2006 г. № 161-3.

В соответствии с Законом лекарственное средство - вещество или комбинация нескольких веществ природного, синтетического или биотехнологического происхождения, обладающие фармакологической активностью и в определенной лекарственной форме применяемые для профилактики и диагностики заболеваний, лечения и медицинской реабилитации пациентов, предотвращения беременности путем внутреннего или внешнего применения.

Лекарственная форма – это придаваемый лекарственному средству вид, определяющий его состояние, дозировку, упаковку и способ применения. Для получения лекарственной формы используются вспомогательные вещества, под которыми понимают вещество или комбинацию нескольких веществ, не обладающих фармакологической активностью и используемых в процессе промышленного производства, аптечного изготовления лекарственных средств.

Вещество или комбинация нескольких веществ природного, синтетического или биотехнологического происхождения, обладающие фармакологической активностью, используемые для промышленного производства и аптечного изготовления лекарственных средств определяется как фармацевтическая субстанция. В зависимости от токсикологических свойств выделены фармацевтические субстанции списков «А», «Б», общего списка, наркотические средства, психотропные вещества.

Основная характеристика лекарственного средства, определяющая его применение в медицинской практике, складывается из трех составляющих: безопасность, эффективность и качество (ICH). Качество лекарственного средства - соответствие характеристик лекарственного средства нормативному правовому акту (фармакопейной статье или стандарту). Безопасность лекарственного средства – положительная характеристика лекарственного средства, основанная на сравнительном анализе его эффективности и оценке риска причинения вреда жизни и здоровью человека. Эффективность лекарственного средства – характеристика степени положительного влияния лекарственного средства на предупреждение, течение или продолжительность заболевания, предотвращение беременности, восстановление нормальной жизнедеятельности организма человека и компенсацию его функциональных возможностей, нарушенных в результате заболевания.

Для осуществления задач фармацевтической технологии аптечного изготовления лекарственных средств и в соответствии с Надлежащей аптечной практикой (Постановление № 181 от 31.10.2008 г.) в Республике Беларусь созданы аптеки I категории, которые являются производственными и осуществляют изготовление лекарственных средств по индивидуальным назначениям врачей, требованиям организаций здравоохранения, фасование, контроль за качеством изготовленных в аптеках лекарственных средств, а также реализацию населению и организациям здравоохранения готовых лекарственных средств, в том числе списка «А». В ней предусматриваются помещения приемки, не менее двух помещений хранения, помещение обслуживания населения, административно-бытовые помещения, производственные помещения (водоподготовки, обработки аптечной посуды, упаковочных и вспомогательных материалов, аптечного изготовления лекарственных средств, стерилизационная, а также зона проведения контроля за качеством лекарственных средств). Если аптека изготавливает стерильные лекарственные средства дополнительно в составе производственных помещений предусматриваются фасовочно-заготовочные помещения и асептический блок со шлюзом. Аптеки организаций здравоохранения также являются производственными аптеками I категории.

В настоящее время в условиях аптеки, в соотвествии с рекомендациями Государственной фармакопеи Республики Беларусь, изготавливают 14 групп лекарственных средств:

ü глазные лекарственные средства (глазные капли; глазные примочки; глазные мягкие лекарственные средства);

ü жидкие лекарственные средства для орального применения (оральные растворы, эмульсии и суспензии; оральные капли);

ü лекарственные средства для вагинального применения (пессарии; вагинальные растворы, эмульсии, суспензии; мягкие лекарственные средства для вагинального применения);

ü лекарственные средства для орошения;

ü лекарственные средства для парентерального применения (инъекционные лекарственные средства; инфузии);

ü лекарственные средства для слизистой оболочки полости рта (растворы для полоскания горла; растворы для полоскания рта; растворы для десен; растворы и суспензии для слизистой оболочки полости рта; капли для слизистой оболочки полости рта);

ü лекарственные средства для ректального применения (суппозитории; мягкие лекарственные средства для ректального применения);

ü лекарственные средства на основе лекарственного растительного сырья (лекарственное растительное сырье; растительные чаи);

ü мягкие лекарственные средства для местного применения (мази; пасты; линименты; припарки);

ü назальные лекарственные средства (назальные капли; назальные порошки; назальные мягкие лекарственные средства; назальные промывки; назальные палочки);

ü палочки;

ü порошки для наружного применения;

ü порошки для орального применения;

ü ушные лекарственные средства (ушные капли; ушные мягкие лекарственные средства; ушные порошки; ушные промывки).

 

 

Вспомогательные вещества.

 

Создание лекарственных средств требует применения большого количества вспомогательных веществ (excipient), то есть дополнительных веществ для изготовления лекарственного средства в определенной лекарственной форме и придания ему необходимых свойств.

Вспомогательные вещества являются обязательными ингредиентами почти всех лекарственных форм. В настоящее время в мире при производстве лекарственных средств используется более 500 наименований вспомогательных веществ и еще больше их смесей.

Применение вспомогательных веществ при изготовлении готовых лекарственных средств позволяет существенно расширить ассортимент с различной заданной степенью биодоступности. Вспомогательные вещества могут в значительной степени усиливать или ослаблять фармакологическую активность фармацевтических субстанций, обеспечивать местное или общее воздействие на организм, ускорять, пролонгировать или изменять действие, обеспечивать направленный транспорт или регулируемое высвобождение фармацевтических субстанций, корригировать органолептические свойства. Они влияют на стабильность лекарственных форм в процессе их изготовления и хранения, обеспечивая высокую эффективность лекарственных средств в течение длительного времени, что имеет не только медицинское, но и экономическое значение, так как позволяет увеличить срок годности лекарственных средств.

Вспомогательные вещества позволяют регулировать константы фармакокинетики (изменение концентрации вещества во времени) и фармакодинамики (совокупность эффектов, вызываемых лекарственым средством), повышая эффективность лекарственной терапии, а также ускорять или замедлять всасывание фармацевтических субстанций из лекарственных форм.

С учетом того, что при поступлении лекарственного средства в организм вспомогательные вещества вступают в контакт с органами и тканями, они разрешаются к медицинскому применению только соответствующими нормативными правовыми актами.

До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли только требования фармакологической и химической индифферентности. На сегодняшний день требования значительно расширены и включают:

- соответствие медицинскому назначению лекарственного средства;

- безопасность и безвредность;

- биодоступность и биосовместимость с тканями организма;

- коррекция органолептических свойств лекарственного средства;

- совместимость с фармацевтическими субстанциями, упаковочными и укупорочными средствами, материалами технологического оборудования;

- микробиологическая чистота;

- неизменность свойств при стерилизации;

- относительно невысокая стоимость.

Вспомогательные вещества классифицируют по происхождению, химической структуре, а также влиянию на физико-химические характеристики и фармакокинетику лекарственных форм.

По происхождению вспомогательные вещества делят на природные, синтетические и полусинтетические. Вспомогательные вещества природного происхождения получают путем переработки сырья микробиологического и минерального происхождения. Достоинство природных вспомогательных веществ состоит в их высокой биологической безопасности. Растительные биополимеры используют в качестве эмульгаторов, стабилизаторов, пролонгаторов и для других целей при производстве лекарственных средств. Недостаток природных вспомогательных веществ в том, что они подвержены высокой микробной контаминации, в связи с чем растворы полисахаридов и белков быстро портятся. Использование стерилизации и добавление консервантов может снизить до предельно допустимых норм микробную контаминацию природных вспомогательных веществ.

Представитель природных вспомогательных веществ крахмал состоит из 2 фракций - амилозы и амилопектина. Амилоза растворяется в теплой воде, а амилопектин только набухает. Крахмал используется в твердых и жидких лекарственных формах. В качестве стабилизатора суспензий и эмульсий используется 10 % раствор.

Альгинаты (кислота альгиновая и ее соли) - высокомолекулярные соединения (ВМС), получают из морских водорослей. Кислота альгиновая используется в качестве разрыхляющих, эмульгирующих, пролонгирующих, пленкообразующих вспомогательных веществ, а также для изготовления мазей и паст.

В состав агароида входят глюкоза и галактоза, а также минеральные элементы (Са, Мg, S и др.). Получают из морских водорослей. В 0, 1 % концентрации обладает стабилизирующими, разрыхляющими и скользящими свойствами, в смеси с глицерином в 1, 5 % концентрации используется в качестве мазевой основы.

Пектин входит в состав клеточных стенок многих растений, обладает желатинирующей способностью. Используется для создания лекарственных форм для детей.

Из микробных природных соединений наиболее распространен аубазидан - продукт микробиологического синтеза на основе дрожжевого гриба Аureobasidium pullulans. Аубазидан (0, 6 %) образует гели, которые используются как основа для мазей, 1 % - для пленок и губок, 0, 1-0, 3 % - как пролонгатор глазных капель. При этом раствор устойчив при термической стерилизации до 120°C. Эффективный стабилизатор и эмульгатор.

Источником коллагена является кожа крупного рогатого скота. Получают его путем щелочно-солевой обработки. Коллаген применяется для покрытия ран в виде пленок с фурацилином, кислотой борной, маслом облепиховым, метилурацилом, а также в виде глазных пленок с антибиотиками.

Желатин получают при выпаривании обрезков кожи. Это ВМС белковой природы, содержит гликокол, аланин, аргинин, лейцин, лизин, кислоту глютаминовую. Благодаря высоким гелеобразующим свойствам используется для изготовления мазей, желатиновых капсул, суппозиториев.

Желатоза являетсяпродуктом неполного гидролиза желатина. Не обладает способностью желатинироваться, но имеет высокие эмульгирующие свойства.

Неорганический полимер бентонит (Al₂O₃× SiO₂× n H₂O) представлен минералом кристаллической структуры с размером частиц 0, 01 мм. Содержит 90 % оксидов аллюминия, кремния, магния, железа, катионы K⁺, Na⁺, Са²⁺, Мg²⁺. Способность к набуханию и гелеобразованию позволяет использовать его при изготовлении мазей, таблеток, порошков, гранул. Бентониты придают лекарственным средствам мягкость, дисперсность, высокие адсорбционные свойства, легкую отдачу фармацевтических субстанций.

Аэросил, иликремния диоксид SiO₂, очень легкий микронизированный порошок с выраженными адсорбционными свойствами, применяют для стабилизации суспензий. Загущающую способность аэросила используют также при полученипи гелей для мазевых основ. Адсорбционные свойства используют для уменьшения гигроскопичноси и стабилизации сухих экстрактов. В порошках его применяют в качестве диспергатора.

Тальк - природный минерал сложного химического состава, содержит магния оксид, кремния оксид, воду, а также примеси алюминия оксида и никеля оксида. Частицы талька имеют пластинчатую форму, благодаря чему он обладает свойством снижать трение частиц друг о друга и о технологический инструмент. Применение талька в фармацевтическом производстве позволяет улучшить стойкость к истиранию и реологические свойства, увеличить стабильности хранения. Его применяют в качестве антиперспиранта, таблеточных масс для снижения трения в процессе прессования, водно-дисперсионных составов для покрытия таблеток оболочками.

В аптечной технологии тальк используется для создания присыпок, получения ароматных вод, мазей.

В группе синтетических и полусинтетических вспомогательных веществ особое место занимают эфиры целлюлозы. Они представляют собой продукты замещения водородных атомов гидроксильных групп целлюлозы на спиртовые остатки - алкиды (при получении простых эфиров) или кислотные остатки - ацилы (при получении сложных эфиров).

Метилцеллюлоза растворимая - methylcellulosum solubile (МЦ) - простой эфир целлюлозы и метанола. М.м. 150000-300000. Желтоватый порошок, гранулы или волокнистый продукт без запаха и вкуса. МЦ растворима в холодной воде и глицерине, нерастворима в горячей воде. Для изготовления растворов МЦ заливают горячей водой, которую берут в количестве 1/2 от прописанного объема. После снижения температуры до комнатной добавляют остальную воду и получают прозрачный раствор, который рекомендуется поставить в холодильник. При нагревании до температуры 50°С растворы способны к коагуляции, при охлаждении гель вновь переходит в раствор.

Водные растворы МЦ обладают высокой сорбционной, эмульгирующей и смачивающей способностью. В технологии применяют 0, 5-1 % водные растворы в качестве загустителей и стабилизаторов, для гидрофилизации гидрофобных основ мазей и линиментов, в качестве эмульгатора и стабилизатора при изготовлении суспензий и эмульсий, а также как пролонгирующий компонент для глазных капель, в таблеточном производстве.

Концентрированные растворы МЦ при высыхании образуют прозрачную прочную пленку - пленочные покрытия.

Натрий-карбоксиметилцеллюлоза - methylcellulosum-natrium (NaКМЦ) - натриевая соль простого эфира целлюлозы и гликолевой кислоты. М.м. 75000-85000. По внешнему виду представляет собой сероватый порошок без запаха и вкуса. В холодной и горячей воде набухает, затем растворяется. Растворы NaКМЦ применяют в качестве эмульгатора и стабилизатора суспензий, в мазевых основах, как связывающее и разрыхляющее вещество в производстве таблеток, в качестве пролонгатора в глазных каплях и инъекционных растворах.

Поливинол, или поливиниловый спирт (Polyvinolum) - синтетический водорастворимый полимер винилацетата (ПВС). По величине молекулярной массы его делят на 4 группы: олигомеры (4000-10000), низкомолекулярные (10000-45000), среднемолекулярные (45000-150000), высокомолекулярные (150000-500000). По внешнему виду – это порошок белого или слегка желтоватого цвета. В воде растворяется при нагревании. Растворы ПВС применяют в качестве эмульгаторов, загустителей, стабилизаторов суспензий, компонентов мазевых основ и глазных пленок, пролонгаторов глазных капель.

Поливинилпирролидон (Рolyvinylpirrolidonum) - полимер N-винилпирролидона. М.м. 10000-100000. Наиболее широко применяютполивинилпирролидон (ПВП) с М.м. 12600-35000. Он растворим в воде, спиртах, глицерине, легко образует комплексы с витаминами, антибиотиками. Используется как стабилизатор эмульсий и суспензий, пролонгирующий компонент, наполнитель для таблеток и драже. ПВП входит в состав плазмозаменителей, аэрозолей, глазных лекарственных пленок. Гели на основе ПВП используют для изготовления мазей, в том числе предназначенных для нанесения на слизистые оболочки.

Полиакриламид (ПАА) растворим в воде, глицерине. Биорастворимый полимер используется для лекарственных биорастворимых глазных пленок, которые обеспечивают максимальное время контакта с поверхностью конъюктивы. 1 % растворы ПАА используют для пролонгирования действия глазных капель.

Макроголы, или полиэтиленоксиды (Macrogolas, Polyaethilenoxida) представляют продукты полимеризации оксида этилена или этиленгликоля. Макроголы-300, 400, 600 - это бесцветные или почти бесцветные прозрачные вязкие гигроскопичные жидкости со слабым характерным запахом и сладковатым вкусом. Установлены их биологическая безвредность, антимикробная стабильность. Хорошо растворимы в воде, спирте этиловом, хлороформе, практически нерастворимы в эфире диэтиловом. В них хорошо растворяются вещества, мало и трудно растворимые в воде: кислоты бензойная и салициловая, анестезин, камфора и др. Макроголы обладают высокой осмотической активностью, поэтому весьма перспективно их применение в технологии растворов, предназначенных для обработки гнойных раневых поверхностей. Не совместимы с фенолами, поэтому технологическому процессу должна предшествовать проверка на совместимость с фармацевтическими субстанциями.

Макроголы-1500 по внешнему виду напоминают воск (t_плав.=35-41°С), макроголы-4000 - твердые вещества белого цвета (t_плав.=53-61°С). Они хорошо растворимы в воде, спирте этиловом, стабильны при хранении, широко применяются в технологии мазей, суппозиториев, эмульсий, суспензий.

Спены - эфиры сорбитана с высшими жирными кислотами. Спен-20 представляет эфир кислоты лауриновой, спен-40 - эфир кислоты пальмитиновой, спен-60 - эфир кислоты стеариновой, спен-80 - эфир кислоты олеиновой. Спены являются липофильными соединениями, растворимы в маслах, спирте этиловом, образуют эмульсии типа вода/масло.

Твины являются моноэфирами полиоксиэтилированного сорбитана (спена) и высших жирных кислот. Их получают путем обработки спенов этиленоксидом в присутствии NaOH. Твины растворяются в воде и органических растворителях. В медицине применяется твин-80 для стабилизации эмульсий и суспензий, в том числе и для инъекционного введения.

Жиросахара - неполные сложные эфиры сахарозы с высшими жирными кислотами (стеариновая, пальмитиновая, лауриновая и др.). Это новый класс поверхностно-активных веществ (ПАВ), в организме распадаются на жирные кислоты, фруктозу и сахарозу. Применяются в качестве солюбилизаторов, эмульгаторов, стабилизаторов.

Среди силиконов, или кремнийорганических полимеров, наибольшее применение получили кремнийорганические жидкости (эсилон-4 и эсилон-5). Они представляют собой этиленсилоксановые жидкости, состоящие преимущественно из смеси полимеров линейной структуры, в которых атомы кремния чередуются с атомами кислорода, а свободные валентности кремния замещены метильными и этильными радикалами. В связи с отсутствием химически активных групп силиконы характеризуются высокой химической инертностью: не окисляются, не подвергаются действию агрессивных сред, обладают гидрофобными свойствами, термостойки, смешиваются во всех отношениях с эфиром диэтиловым, хлороформом, маслом вазелиновым, а также маслами растительными и не смешиваются с водой, спиртом этиловым, глицерином. Они используются в качестве носителей в лекарственных средствах при различных путях введения, для силиконизирования стеклянных контейнеров с целью повышения химической и термической стойкости. Силиконовые жидкости применяются для зашиты кожи в качестве кремовых лосьонов и мазей.

Производные ланолина (ацетилированные, оксиэтилированные и др.) в отличие от ланолина по составу тождественны кожному жиру человека, не вызывают аллергических реакций и вследствие меньшей вязкости по сравнению с ланолином более удобны при изготовлении мазей.

К ВМС относятся природные и синтетические вещества с М.м ≥ 10000. Их молекулы представляют собой длинные нити, переплетающиеся между собой или свернутые в клубки. ВМС используются в технологии целого ряда лекарственных форм: в качестве основы для мазей, суппозиториев и других форм, как стабилизаторы, как пролонгирующие компоненты, как вещества, исправляющие вкус. Введение в технологию ВМС позволило создать новые лекарственные формы: многослойные таблетки длительного действия, спансулы (гранулы, пропитанные раствором ВМС) микрокапсулы; глазные лекарственные пленки; детские лекарственные формы.

В зависимости от химической структуры различают 3 типа ПАВ: катионные, анионные, неионогенные. Все в той или иной степени используются в фармацевтической технологии как гидрофилизаторы, солюбилизаторы, эмульгаторы, стабилизаторы и др.

Среди различных групп ПАВ катионоактивные ПАВ проявляют наиболее сильные бактерицидные свойства. Благодаря сочетанию поверхностно-активных и бактерицидных свойств они перспективны для применения в фармацевтической технологии (соли четвертичных аммониевых соединений - этония хлорид, тиония хлорид).

Однако наибольшее применение в последнее время находят неионогенные ПАВ (НПАВ). Эту группу составляют оксиэтильные производные ряда органических соединений, моноэфиры сахарозы, глицериды высокомолекулярных жирных кислот, эфиры жирных кислот и многоатомных спиртов и их оксиэтильные производные, получившие название спенов и др.

Исследования показали, что ПАВ, изменяя физико-химические свойства лекарственной формы, могут оказывать также заметное влияние на терапевтическую эффективность лекарственных средств. Низкие концентрации ПАВ увеличивают всасывание сульфаниламидов, барбитуратов, некоторых эфиров кислоты салициловой, гидрокортизона и, наоборот, высокие концентрации многих ПАВ понижают резорбцию фармацевтических субстанций из растворов.

По химической структуре вспомогательные вещества делят на мономеры и полимеры.

По влиянию на физико-химические характеристики и фармакокинетику лекарственных форм вспомогательные вещества разделяют на следующие группы:

ü формообразующие;

ü стабилизаторы;

ü пролонгаторы;

ü солюбилизаторы;

ü корригенты.

Формообразующие вещества используются в качестве дисперсионных сред (вода или неводные среды) в технологии жидких лекарственных форм, наполнителей для твердых лекарственных форм (порошки, таблетки и др.), основ для мазей, основ для суппозиториев. Формообразующие вещества дают возможность создавать необходимую массу или объем, придавать определенную геометрическую форму.

Среди дисперсионных сред для изготовления жидких лекарственных форм наиболее часто применяется вода (очищенная или для инъекций) в качестве неводных растворителей – спирт этиловый, глицерин, масла жирные, вазелиновое масло, полиэтиленоксид, пропиленгликоль, этилолеат, силиконовые жидкости (эсилоны), бензил-бензоат и другие. Для изготовления твердых лекарственных форм в качестве вспомогательных веществ-наполнителей используют сахар молочный или белый, крахмал, тальк, порошки лекарственных растений и их сухие эстракты. В технологии мазей в качестве основ наиболее часто применяют вязкопластичные (вазелин, жиры, силиконовые основы) и гидрофильные вещества (полиэтиленоксидные, крахмально-глицериновые, растворы МЦ и ее производных). Для изготовления суппозиториев используют масло какао, бутирол, масла гидрогенизированные, желатин, полиэтиленоксиды.

Стабилизаторы способствуют сохранению физико-химических и микробиологических свойств лекарственных средств в течение определенного времени с момента выпуска. К стабилизаторам относят дисперсные системы (желатоза, производные МЦ, микробные природные соединения, ПВП, бентониты, твин-80), химические вещества, тормозящие гидролитические процессы (кислоты, щелочи, буферные системы), вещества, тормозящие окислительно-восстановительные процессы (метабисульфит натрия, тиомочевина, трилон Б), противомикробные, или консерванты (металлорганические соединения, органические соединения (спирты фенолы, кислоты, сложные эфиры, соли четвертичных аммониевых соединений, эфирные масла).

Стабилизаторы физико-химических систем имеют большое значение для изготовления суспензий и эмульсий, используемых в медицинской практике благодаря возможности получения из труднорастворимых или нерастворимых фармацевтических субстанций, продленности действия фармацевтических субстанций, различным способам введения. Так, стабильные суспензии сульфата бария позволяют своевременно диагностировать изменения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, эмульсии масла вазелинового необходимы для пациентов с атонией кишечника, для стимуляции его функции.

Стабилизаторы химических веществ используются в процессе изготовления и длительного хранения лекарственных средств. Этот вид стабилизации имеет большое значение для лекарственных форм, подвергающихся различным видам стерилизации, особенно термической. В данном случае используется химический метод стабилизации, который особенно необходим для жидких лекарственных форм. Стабилизаторы этой группы угнетают процессы гидролитического или окислительно-восстановительного разложения лекарственных средств. Особенно чувствительны к окислению ненасыщенные жиры и масла, соединения с альдегидными и фенольными группами. Реакции окисления могут быть ингибированы путем добавления небольших количеств вспомогательных веществ, которые называются антиоксидантами (противоокислителями). По механизму действия, антиоксиданты делят на 3 группы:

ü антиоксиданты, которые ингибируют процесс окисления, реагируя со свободными радикалами первичных продуктов окисления, чем прекращают развитие цепной реакции;

ü антиоксиданты, которые имеют более низкий окислительно-восстановительный потенциал, чем находящиеся в системе окисляющиеся соединения, и которые окисляются первыми;

ü синергисты антиоксидантов, собственное антиоксидантное действие которых незначительно, однако они способствуют усилению действия других антиоксидантов.

12345678910Следующая ⇒

Поделиться: