Архитектура Аудит Военная наука Иностранные языки Медицина Металлургия Метрология Образование Политология Производство Психология Стандартизация Технологии |
Заболевания печени, желчных путей и поджелудочной железы
ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ Хронический гепатит - полиэтиологическое прогрессирующее воспалительно-дистрофическое заболевание печени, протекающее более б месяцев, не сопровождающееся нарушением долъковой структуры печени и проявляющееся астеновегетативным, диспепсическим, холестатическим синдромами или их сочетанием без признаков портальной гипертензии. ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В Распространенность. Хронический гепатит В - широко распространенное заболевание, поразившее треть мировой популяции (приблизительно 2 млрд человек). Около 350 млн людей имеют признаки хронического заболевания. Несмотря на активное внедрение вакцинации, летальность, обусловленная последствиями цирротической стадии заболевания, такими как декомпенсирован-ная печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная карцинома, по-прежнему остается высокой, унося ежегодно 500 000-900 000 человеческих жизней. Этиология и патогенез. Вирус гепатита В входит в семейство Нераёпауто'ае. Это ДНК-содержащий вирус, имеющий несколько антигенов. Нуклеокапсид возбудителя содержит НВсогА§ - сердцевинный антиген; НВеА§ - антиген ин-фекциозности. Недостаточно изученными остаются ферменты ДНК-полимераза и протеинкиназа. Каждый из антигенов вируса вызывает гуморальный иммунный ответ, проявляющийся выработкой соответствующих антител (НВвАЪ, НВеАЬ и НВсогАЬ). Все антигены вируса гепатита В и образующиеся к ним антитела являются маркерами инфекционного процесса. Различные сочетания этих маркеров характеризуют определенную стадию инфекционного процесса. На основании взаимоотношений вируса и иммунной системы организма выделяют 4 стадии хронической НВУ-инфекции. Первые 2 стадии (иммунной толерантности и иммунного клиренса) хорошо изучены и трактуются как фазы НВеА§-позитивного ХГВ. Для них характерна различная степень активности некро-воспалительного процесса, высокий уровень НВУ-ВЫА в сыворотке крови. Фаза иммунной толерантности наблюдается у пациентов, инфицированных диким штаммом вируса НВУ на начальном этапе заболевания. В этот период у больных в сыворотке крови определяется НВеА§, высокая концентрация НВУ-ДНК (более 105 копий/мл), однако активность трансаминаз незначительна (1, 5-2 нормы). Активность некро-воспалитсльного процесса в печени минимальна. 271 Фаза клиренса НВеА§ (иммуноактивная фаза) продолжается месяцы и годы. Она характеризуется еще сохраняющимся НВеА§-позитивным статусом, значительным увеличением активности АлАТ и гистологической активности, снижением концентрации НВУ-ДНК. В дальнейшем у большинства пациентов происходит сероконверсия, то есть, исчезновение из крови НВеА§ и появление апп-НВе. При этом концентрация НВУ-ДНК в сыворотке крови снижается до уровня, не определяемого неам-плификационными методами (менее 105 копий/мл), нормализуется активность трансаминаз, снижается активность некро-воспалительного процесса в печени. Частота элиминации НВеА§ из организма в среднем составляет от 8 до 12% в год. У некоторых пациентов с НВУ-инфекцией вследствие развития вторичной иммунной недостаточности организм не способен полноценно влиять на процессы вирусной репликации, элиминации вируса не происходит. У 5-10% пациентов может сохраняться биохимическая активность и высокий уровень НВУ-ДНК в крови после исчезновения НЬеА§. У таких пациентов имеет место НВеА§-негативный хронический гепатит В. В этом случае некро-воспалитель-ный процесс принимает затяжное рецидивирующее течение, которое может продолжаться десятилетиями, неминуемо приводя к развитию цирроза печени и его осложнений. Латентные формы хронической НВУ-инфекции в рамках НВеА§-негативного хронического гепатита включают понятия «неактивного носительства НВзА§» или «латентной НВУ-инфекции». В практических рекомендациях Американской ассоциации по изучению заболеваний печени «неактивное носительство НВзА^» (НЬеА§-негативный гепатит) подразумевает наличие в сыворотке крови НВзА§ более 6 месяцев; остут-ствие НВеА§ и наличие апи-НЪе при низком уровне сывороточной НВУ-ВМА (менее 105 копий/мл), нормальных показателях АлАТ, АсАТ, низкой гистологической активности (ИГА по КлойеП менее 5 баллов). Термин «латентной НВУ-инфекции» предложен для характеристики пациентов, у которых имеются серологические маркеры (НВзАВ, НВсогАВ) при очень низких показателях репликации НВУ в сыворотке крови (менее 103 копий/мл), отсутствия признаков биохимической и гистологической активности. Вместе с тем, «неактивное носительство НВзА§» и «латентная НВУ-инфекция» при кажущемся благополучии не означают полного выздоровления. Более того, усиление вирусной репликации может наступить в любой момент под воздействием различных факторов (токсических, медикаментозных, инфекционных и т.д.). Следует отметить, что в клинической практике нередки случаи, когда у пациентов имеет место явная картина цирротической трансформации печени, но при этом НВУ-ВНА в сыворотке крови не определяется или находится на низком уровне, а активность сывороточных трансаминаз в норме. Клиника. ХГВ у большинства больных протекает малосимптомно, без желтухи. Клинические проявления заболевания зависят от репликативной активности возбудителя. О репликации вируса свидетельствует наличие НВеА§, 272 выявление НВУ ВКА методом ПЦР. В ряде случаев судить о репликации вируса можно по высокому уровню концентрации НВзА§ (более 100 нг/мл), наличию НВсогАЬ 1§М. Отсутствие маркеров репликации при обнаружении НВзА§, НВсАЬ 1§С, НВеАЬ свидетельствует о наличии интегративной фазы. Наиболее частыми первыми жалобами больных при хроническом реплика-тивном гепатите являются слабость, повышенная утомляемость. В дальнейшем появляются головные боли, нарушение сна, присоединяются диспепсические явления: снижение или потеря аппетита, тошнота, горечь и сухость во рту, метеоризм, чувство тяжести, реже боль в правом подреберье, может появиться зуд кожи, артралгии. Периодически наблюдается субфебрильная температура. Наиболее постоянным симптомом является гепатомегалия. Возможно увеличение селезенки. К внепеченочным симптомам относят смешанную криогло-булинемию (слабость, артралгии, пурпуру, периферическую полинейропатию, синдром Рейно, артериальную гипертензию), эндокринные нарушения (аутоиммунное поражение щитовидной железы, поджелудочной железы, сахарный диабет, аменорея), поражение кожи (акне, стрии, крапивница, гиперемия лица, кожная порфирия, красный плоский лишай, узловатая и мультиформная эритема), поражение мышц, суставов, органов зрения, гематологические проявления (злокачественная лимфома, идиопатическая тромбоцитопения), гломерулонефрит. Хронический интегративный гепатит В, как правило, имеет доброкачественное течение, протекает бессимптомно, при нормальных биохимических показателях крови. Заболевание диагностируется на основании идентификации специфических вирусных маркеров, морфологических изменений в печени, характеризующихся дистрофическими изменениями гепатоцитов, наличием минимальных проявлений воспалительной инфильтрации в портальных трактах и паренхиме с сохранением целости пограничной пластинки, слабовыраженным перипортальным фибровом. Диагностика. Клиническое течение НВеА§-негативного гепатита отличается большими колебаниями уровня виремии и трансаминаз, чередованием периодов активности патологического процесса и клинико-биохимической ремиссии заболевания. Периоды ремиссии с нормальными трансаминазами и низким уровнем НВУ-ДНК (< 105 копий/мл) могут быть длительными. Обострения гепатита могут протекать агрессивно, с развитием цирротических изменений печени. Обычно, НВУ-реактивация протекает асимптоматично, но иногда, рецидив хронической НВУ-инфекции может протекать с клиникой острого гепатита. Таким образом, серологический профиль у пациентов с НВеА§-негативным хроническим гепатитом В и НВзАд-носителей одинаков, однако на разных этапах болезни один и тот же пациент может являться как НВзА§-носителем, так и больным хроническим гепатитом В. Поэтому основой для дифференцирования этих двух состояний в клинической практике остается регулярное определение НВУ-ДНК и АлАТ/АсАТ. В диагностике имеет большое значение иммуносерологическое обследование, позволяющее определить не только наличие вирусного маркера, но и уста-новить активность вируса, что является чрезвычайно важным для проведения этиотропного лечения. Для гепатита В характерны следующие морфологические признаки: гидропическая, реже баллонная дистрофия гепатоцитов; ацидофильные тельца (Каунсилмена); ступенчатые, мостовидные и мультилобулярные некрозы гепатоцитов; лимфогистиоцитарная инфильтрация; фиброз портальных трактов; «матовостекловидные» гепатоциты (маркер НВ§А§); «песочные ядра» (маркер НВсА§). ПРОФИЛАКТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В Первичная профилактика вирусных заболеваний печени предусматривает ряд превентивных и противоэпидемиологических мер, предупреждающих распространение инфекции. Особое место в профилактике хронического вирусного гепатита В отводится повышению невосприимчивости населения, что достигается проведением активной и пассивной иммунизации. Активная иммунизация осуществляется путем повышения невосприимчивости к вирусу гепатита В посредством проведения вакцинации. В нашей стране прививки против гепатита В проводятся вакцинами как отечественного, так и зарубежного производства. При этом все вакцины, разрешенные для использования в Российской Федерации, в своем составе содержат не сам убитый вирус, а только небольшую его частицу - рекомбинантный (искусственно воссозданный) поверхностный антиген (НВзА§) и поэтому не могут вызвать развитие естественной инфекции. Кроме этого, существуют комбинированные вакцины, содержащие не только антигены гепатита В, но и антигены возбудителей коклюша, дифтерии, столбняка. Это позволяет проводить иммунизацию против данных инфекций одновременно, без дополнительных инъекций. В настоящее время они используются, как правило, у детей с нарушенным графиком прививок. За последние тридцать лет для предупреждения возникновения инфекции вирусом гепатита В коммерческое использование получили семь вакцин. Все они основываются на использовании одного из вирусных оболочечных белков, называемого поверхностным антигеном, или НВз Ад. На территории РФ известны шесть генно-инженерных вакцин против гепатита В, которые выпускаются разными производителями с использованием технологии генной модификации рекомбинантной ДНК в клетках дрожжевого микроорганизма. Они имеют аналогичный или близкий состав: оболочечный белок вируса гепатита В, называемый поверхностным антигеном, или НВзА§, адъювант в виде гидроокиси алюминия, консервант мертиолят (синонимы тио-мерсал, тимеросал), отдельные серии вакцин не имеют в своем составе консервантов, следы дрожжевых белков. 274 Таблица 41 Разновидности вакцины против гепатита В, применяемые в РФ
' Дети, родившиеся у матерей-носителей НВзА§, получают дозу 0, 5 мл. ** Форма выпуска для использования у больных находящихся на гемодиализе. *** Форма выпуска для использования у детей в возрасте до 10 лет. 275 Согласно рекомендациям ВОЗ, с 1 995 г. проводится тотальная вакцинация населения против гепатита В в гиперэпидемических регионах. Важным звеном намеченной программы было предупреждение формирования хронических форм гепатита В. В России активная иммунизация против гепатита введена с 1996/1997 гг., вакцинация проводится среди нескольких групп населения. Вакцинопрофилактика гепатита В в соответствии с национальным календарем вакцинации заключается в введении 1-й вакцины новорожденным перед прививкой БЦЖ в первые 24 часа жизни, 2-й - на первом месяце жизни ребенка, 3-ей - на 5-6 месяце жизни ребенка. Для иммунизации новорожденных используется детская дозировка вакцины с содержанием 1 0 мкг НВ§А§ в 0, 5 мл суспензии. Профилактика гепатита В у взрослых: вакцинации подлежат контингента, относящиеся к группам высокого риска: 1. Медицинские работники, имеющие непосредственный контакт с кровью больных (хирурги, гинекологи, акушеры, стоматологи, процедурные сестры, сотрудники отделений переливания крови, экстракорпоральной гемокоррекции и гемодиализа, работники лабораторий, лица, занятые в производстве иммунобиологических препаратов из донорской и плацентарной крови и т.д.). 2. Студенты медицинских вузов и учащиеся средних медицинских учебных заведений. Вакцинацию данной категории лиц следует закончить до начала производственной практики. 3. Больные, получающие повторные гемотрансфузии или находящиеся на гемодиализе. 4. Семейное окружение больных хроническим гепатитом В и носителей 5. Наркоманы. Кроме того, вакцинации подлежат лица, у которых повышен риск заболевания в связи с их сексуальным поведением, путешествующие в регионах с широким распространением гепатита В, а также работники милиции, пожарные, военнослужащие и все те, кто по каким-либо причинам или в связи с профессиональной деятельностью может быть инфицирован вирусом гепатита В. Дозировка: вакцина в дозе 20 мкг (в 1, 0 мл суспензии) рекомендована для взрослых и детей старше 10 лет, новорожденным и детям до 10 лет - вакцина в дозе 10 мкг (в 0, 5 мл суспензии). При особых обстоятельствах эта же доза может быть использована лицам до 1 6 лет. Порядок иммунизации: для получения оптимальной иммунизации требуется серия из трех внутримышечных инъекций. Существует два режима иммунизации: 1. Быстрая иммунизация (второе введение через 1 месяц после первого, третья - через 2 месяца после первого). При этом варианте иммунная защита формируется быстрее. 2. Обычная иммунизация (второе введение через 1 месяц после первой, третья через б месяцев после первого введения вакцины). Введение поддерживающей дозы: рекомендуется в случаях, когда титр антител к вирусу гепатита В становится менее 10 МЕД/л (10 Ш/Ь), особенно для представителей группы риска. 276 Общие рекомендации по введению поддерживающем дочы: при быстром порядке иммунизации (0, 1, 2 мес.) введение поддерживающей дозы рекомендуется через 12 месяцев после введения первой дозы. Последующая поддерживающая доза вакцины вводится через 5 лет. При обычном порядке иммунизации (О, 1, 6 мес.) поддерживающая доза вводится не ранее чем через 5 лет после проведения основного курса вакцинации. Порядок иммунизации может быть адаптирован к конкретным рекомендациям по иммунизации, существующим в данном регионе. Взрослым и детям вакцину вводят внутримышечно в область дельтовидной мышцы, новорожденным и детям младшего возраста - в переднебоковую область бедра. В виде исключения пациентам с тромбоцитопенией или другими заболеваниями крови вакцина может вводиться подкожно. Абсолютных противопоказаний при проведении вакцинации нет. Нельзя назначать вакцину лицам с повышенной гиперчувствительностью к какому-либо компоненту вакцины или пациентам с повышенной гиперчувствительностью после ее предыдущего введения. При острых или тяжелых заболеваниях, сопровождающихся лихорадкой, введение вакцины должно быть отложено. Наличие легкого инфекционного заболевания не является противопоказанием к проведению иммунизации. Прививки беременным проводятся только в случаях предполагаемого инфицирования вирусом гепатита В. При иммунизации лиц, подвергающихся возможной опасности инфицирования гепатитом В (например, при использовании контаминированной иглы для инъекций.), 1-я доза вакцины назначается одновременно с иммуноглобулином гепатита В. Их введение осуществляют в разные места. В подобной ситуации целесообразен быстрый порядок иммунизации. Схема иммунизации лиц, находящихся на гемодиализе или с нарушениями иммунитета заключается в введении 4 доз по 40 МКГ в выбранный день через 1 месяц, 2 месяца и 6 месяцев после введения первой дозы. Введение вакцины должно производиться в разные места. Применение вакцин при беременности и лактации. Не установлено влияние НВ§А§ на развитие плода и течение беременности. Риск влияния инактивирован-ных вирусных вакцин на ребенка минимален, но вместе с тем при беременности вакцинацию следует проводить только при наличии жизненных показаний. Необходимо помнить, что не существует каких-либо побочных эффектов специфической вакцины на лактацию, поэтому при кормлении ребенка материнским молоком противопоказаний для проведения вакцинации не имеется. Отбор лиц для вакцинации. Среди подлежащих вакцинации групп населения могут быть лица-носители, а также лица, имеющие антитела к вирусу гепатита В в результате перенесенной инфекции. Указанные категории не нуждаются в вакцинации, однако введение вакцины не наносит им вреда. Вакцинация не отягощает течения хронического гепатита В и носительства вируса. Вакцинацию необходимо проводить больным, которым предстоит операция трансплантации, а также потенциальным донорам органов и тканей, подросткам, восприимчивым взрослым, лицам со сниженным иммунитетом, а также
длительно находящимся в лечебных учреждениях, домах престарелых, при выезде в гиперэндемичные районы. Побочные действия на введение вакцины проявляются ограниченно в течение первых дней после инъекции в виде незначительных болезненных ощущений, эритемы и уплотнений в месте введения и имеют преходящий, слабовыраженный характер. В отдельных случаях отмечены лихорадка, недомогание, утомление, боль в суставах, головная боль, миалгия, головокружение, обмороки, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изменения показателей функции печени. В исключительных случаях возможно развитие тяжелых кожных заболеваний в виде эритемы. По результатам исследований, приблизительно у 85-100% лиц, получивших три дозы вакцины, вырабатываются специфические гуморальные антитела (апй-НВз) в отношении антигенов НВяА§. Обеспечение длительного протективного иммунитета против гепатита В зависит от уровня синтезируемых антител в организме. Титр анти-НВзАЬ следует определять через 1-3 месяца после окончания основного курса вакцинации. При хорошем ответе на иммунизацию титр анти-НВзАЬ составляет 100 МЕ/мл и выше. Если уровень анти-НВзАЬ не превышает 10 МЕ/мл, считают, что ответ на вакцинацию отсутствует. Пассивная иммунизация. Одним из первых эффективных методов специфической профилактики вирусного гепатита В явилась пассивная иммунизация иммуноглобулином, содержащим антитела в высоких титрах к НВзА§ (ИГГВ -Гепатект). Введение Гепатекта обеспечивает немедленную защиту от инфицирования вирусом гепатита В, сохраняющуюся в течение 3-6 месяцев. После возможного контакта с вирусом гепатита В необходимо как можно раньше вводить специфический иммуноглобулин, поскольку защитный эффект при введении иммуноглобулина через 48 часов и позже после инокуляции возбудителя будет выражен слабее. В то же время эти препараты могут быть использованы в течение 15 дней после контакта с вирусом гепатита В. Введение иммуноглобулина в указанные сроки не только снижает число случаев инфекции, но и существенно замедляет ее развитие. Профилактика гепатита В по экстренным показаниям рекомендуется новорожденным детям, матери которых являются носителями поверхностного антигена гепатита В, половым партнерам хронических вирусоносителей, восприимчивым к инфекции медицинским работникам после возможного внедрения вируса в их организм через кожу, попадания инфицированных биологических жидкостей на конъюнктиву глаза или другие слизистые оболочки. Перинатальную передачу вируса гепатита В предупреждают путем выявления носительства НВзА§ у беременных женщин введением (в течение 12 часов после родов) одной дозы иммуноглобулина В новорожденным). В дальнейшем иммунизация против гепатита В должна быть завершена введением вакцины по существующим схемам (см. выше). После полового контакта с партнером, страдающим острой формой инфекции гепатита В, необходимо вести специфический иммуноглобулин против гепатита В непосредственно после последнего сексуального контакта, а далее приступить к вакцинации против гепатита В. 278 Для повышения протективной эффективности при наличии соответствующих показателей необходимо в кратчайшие сроки после контакта с вирусом гепатита В ввести иммуноглобулин, содержащий антитела в высоких титрах к НВзАё. Таблица 42 Рекомендации по экстренной профилактике гепатита В
Вторичная профилактика Рекомендации по наблюдению пациентов с НВУ-инфекцией: 1. Пациенты, являющиеся носителями НВзА§, должны находиться под наблюдением с периодическим определением у них биохимических показателей, так как заболевание может перейти в активную фазу; 2. НВеА§-позитивные пациенты с повышенным уровнем активности транс-аминаз могут наблюдаться в течение 3—6 месяцев перед назначением противовирусной терапии в связи с возможностью возникновения у них спонтанной сероконверсии; 3. Пациентам с хронической НВУ-инфекцией следует рекомендовать прекратить употребление алкоголя, так как выявлено, что развитие цирроза печени и ГЦК у лиц с хроническим гепатитом В, злоупотребляющих алкоголем, наблюдается в более молодом возрасте; 4. Вакцинация лиц, проживающих в тесном контакте с носителями НВУ-инфекции (половые партнеры, дети и т. д.); 5. Медицинские работники с НВеаи-позитивным хроническим гепатитом В не имеют права выполнять инвазивные процедуры без предварительного решения экспертной комиссии, согласно которому они допускаются к работе только 279
после предварительного информирования пациента о наличии у врача НВУ-инфекции; 6. Пациентам с НВУ-инфекцией, в первую очередь мужчинам старше 45 лет, больным с циррозом печени и с наличием в семейном анамнезе случаев гепато-целлюлярной карциномы следует 1 раз в 6 месяцев проводить тест на альфа-фе-топротеин и осуществлять УЗИ печени для исключения ГЦК. Лечение хронического гепатита В предусматривает уменьшение воспаления и степени фиброза в печени, подавление репликации НВУ, достижение серокон-версии НВеА§ в НВеАЬ, клиренс НВ§А§, улучшение качества жизни больного. Алгоритм ведения пациентов с ХГВ в клинической практике разработан на согласительной конференции Европейского общества по изучению печени в 2002 г. и Американской ассоциацией по изучению печени в 2001 г. По рекомендации экспертов международного консилиума, посвященного вопросам ведения больных хроническим гепатитом В, основной целью лечения, снижающей риск нарастающего прогрессирования заболевания, а также развития вирусной резистентности, в случае невозможности достижения эрадикации НВУ, является эффективное и длительное ингибирование репликации НВУ-ВМА. Наиболее часто положительный и устойчивый ответ на лечение интерфероном наблюдается при наличии следующих клинических и вирусологических факторов: 1. непродолжительное течение НВУ-инфекции; 2. высокий уровень аминотрансфераз сыворотки крови (более чем в 5—6 раз превышающей норму); 3. низкий уровень НВУ ВКА в сыворотке крови; 4. наличие в анамнезе желтушной формы острого вирусного гепатита В; 5. отсутствие супер- и коинфекции вирусами гепатита В, С, Р; 6. отсутствие серьезных сопутствующих заболеваний внутренних органов. К критериям ответа на противовирусную терапию относятся: - Биохимический ответ: нормализация АЛТ. - Вирусологический ответ: при НЪеА§-позитивном ХГВ: сероконверсия НЬеА§, уменьшение НВУ-ДНК< 105 копий/мл (отсутствие НВУ-ДНК в сыворотке крови, определяемой методом гибридизации), при НЬеАд-негативном ХГВ: уменьшение НВУ-ДНК< 105 копий/мл. -Гистологический ответ: уменьшение воспалительно-некротического процесса. - Комбинированный ответ: когда достигнут биохимический, вирусологический, гистологический ответы. - Полный ответ: достигнута сероконверсия НВяА§ в апЬ-НВк. Эффективность интерферонотерапии в монорежиме (г! РК в течение 16-24 недель в дозе 5-10 млн ед. ежедневно) у НВеА§-позитивных и НВеА§-негативных пациентов по данным ряда авторов не превышает 20-40%. Интерферонотерапия у НВеА§-позитивных пациентов приводит к: стойкой нормализации АлАТ (26, 2%), исчезновению НВеА§ (24, 3%), постоянному отсутствию НВУ-ДНК (23, 4%), клиренсу НВ§А§ (5, 6%). Рекомбинантные интер- фероны (ИФН), являясь аналогами естественных пептидных биорегуляторов, обладают спектром биологической активности, эдентичпым эндогенным молекулам. Основная цель их использования как лекарственных препаратов - восполнение недостатка естественных медиаторов и воспроизведение их биологических функций на молекулярном уровне - активация внутриклеточных систем, направленных на элиминацию вируса. Ответ на терапию интерфероном начинается с пикового подъема активности АлАТ в среднем через 8-12 недель от начала лечения (цитолитический криз), что предполагает наличие иммунного клиренса зараженных НВУ гепатоцитов. При условии положительного эффекта лечения, обычно после цитолитического криза, из сыворотки крови исчезают НВУ ОНА и НВеА§, нормализуется активность аминотрансфераз. Отмечена более высокая эффективность пегилирован-ных интерферонов по сравнению с монотерапией стандартными короткодействующими интерферонами при хроническом вирусном гепатите В. Побочные эффекты интерферонотерапии значительно ограничивают их применение. Высокая частота побочных эффектов, а также стоимость препаратов рекомбинантных интерферонов при недостаточной эффективности существенно затрудняют их применение в клинической практике. Новые возможности в лечении больных ХГВ появились с использованием нуклеотидных аналогов. Имеются отличия в эффективности терапии при применении нуклеотидных аналогов: у больных с НВеА§-негативным ХГВ полный ответ достигается в 63%; у пациентов НВеА§-позитивным ХГВ - у 18-24%. Все аналоги нуклеозидов конкурируют с естественными трифосфатами за инкорпорацию в вирусную ДНК посредством ДНК-полимеразы, вследствие чего прекращается вирусная репликация. Положительным моментом применения препаратов этой фармакологической группы является простота использования, хорошая переносимость. Ламивудин представляет собой аналог Ь-дидеокситиацитидина, является сильным ингибитором НВУ-репликации. Препарат применяется внутрь по 100 мг в сутки ежедневно на протяжении 6-12 месяцев. Однако недостатком этого препарата является развитие резистентности вируса к препарату вследствие точечных мутаций в последовательности УМВВ гена НВУ-ВМА полимеразы. Клинически резистентность к ламивудину проявляется в том, что в сыворотке крови вновь появляется НВУ-ВМА, в результате чего происходит обострение заболевания. Энтекавир - карбоксилированный аналог гуанозина, селективно подавляет все функции НВУ-полимеразы, препятствует праймингу и образованию как негативной, так и позитивной цепочек НВУ-ВКА. Препарат эффективен как в отношении НВеА§-позитивного, так и НВеА^-негативного ХГВ, не вызывает резистентности НВУ. Препарат применяется внутрь по 0, 5-1 мг в сутки ежедневно на протяжении 12 и более месяцев. Однако ни один из нуклеотидных аналогов не способен привести к клиренсу циркулярной ковалентно связанной НВУ-ВЫА. С помощью нуклеотидных аналогов на сегодняшний день доступно управление темпами вирусной рспли- 280
кации, что безусловно способствует снижению прогрессирования заболевания. Проблему элиминации вирус-инфицированных клеток для достижения эрадшса-ции НВУ необходимо решать с помощью использования комбинированных схем лечения, с привлечением препаратов других фармакологических направленно-стей. Среди индукторов интерферонов в гепатологии чаще используются интер-лейкины и циклоферон - низкомолекулярный индуктор интерферонов, препарат акридинового ряда, обладающий пролонгированным иммунокорригирующим эффектом. Для лечения хронических вирусных гепатитов циклоферон может применяться внутримышечно или внутривенно. Циклоферон вводится по 2 мл на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18-е сутки и далее по поддерживающей схеме 1 раз в 3-5 дней в течение 3-6 месяцев. Целесообразно сочетание циклоферона и интерферона. Современные технологии комбинированной интерферонзаместительной и интерферониндуктивной противовирусной терапии при ХГВ позволяют повысить функциональную активность клеток-продуцентов эндогенного интерферона (лейкоцитов, макрофагов, фибробластов, эпителиальных клеток) с последующим индуцированием активного синтеза а-, р- и у-интерферонов циклофероном, что увеличивает эффективность проводимого лечения путем улучшения клинических, биохимических, вирусологических показателей. Назначение различных режимов назначения препаратов рекомбинантных интерферонов и индукторов интерфероногенеза (циклоферона) пациентам с ХГВ, способствует не только повышению противовирусного эффекта, но и уменьшению частоты и выраженности побочных явлений. По результатам отечественных многоцентровых сравнительных исследований эффективности комбинированной противовирусной терапии разнонаправленного действия (с применением сочетаний индукторов интерфероногенеза и нуклеотидных аналогов) при НВеА§-позитивном ХГВ полная стойкая ремиссия (со снижением НВУ-ВКА до неопределяемых цифр и сохранением нормализации АлТ в течение 6 месяцев после окончания лечения) при монотерапии циклофероном (250-500 мг внутримышечно 3 раза в неделю на протяжении 6 мес.) наблюдалась у 33% больных, при монотерапии ламивудином (100 мг в сутки ежедневно на протяжении 6 мес.) - у 44%, при комбинированной терапии (циклоферон+ламивудин) у 54% больных. Изучение эффективности и переносимости монотерапии циклофероном и комбинированной терапии реафсроном и ламивудином или циклофероном и ламивудином больных ХГВ, не ответивших на 24-недельный курс ламивуди-на (в единый протокол лечения были включены 260 больных на 8 клинических отделениях инфекционных больниц в четырех городах РФ) полная стойкая ремиссия (со снижением НВ У-ВМА до неопределяемых цифр и сохранением нормализации АлТ в течение 6 месяцев после окончания лечения) составила: при использовании комбинированной терапии интерфероном-альфа 5-6 млн МБ 3 раза в неделю + циклоферон 5-8 мг/кг массы тела 3 раза в неделю - 44, 1%, с применением комбинации «циклоферон 5-8 мг/кг массы тела 3 раза в неделю 282 + ламивудин 100 мг/сут - 35, 7%, с применением комбинации интерферон-альфа 5-6 млн МЕ 3 раза в неделю + ламивудин 100 мг/сут - 39, 7%. Учитывая возможность репликации вируса гепатита В под влиянием глюко-кортикоидов, в ряде случаев целесообразна комбинированная терапия преднизоло-ном и противовирусными средствами. Больным, находящимся в фазе интеграции, предварительно проводится недельный курс лечения преднизолоном (40 мг в сутки) или метипредом (60 мг в сутки) с последующим снижением доз до поддерживающих. Затем проводится курс лечения противовирусным препаратом по общепринятой схеме. Указанная схема приводит к исчезновению ВМА-полимеразы и НВеА§ из крови. Снижается активность аминотрансфераз, содержание гамма-глобулинов, уменьшаются морфологические признаки активности процесса. Начальная доза преднизолона составляет 20-30 мг в сутки. Дозу препарата начинают снижать не раньше чем через 3-4 недели при наличии положительной клинической и биохимической динамики по 2, 5 мг через 7-10 дней при контроле состояния больного и уровня активности аминотрансфераз в крови, гамма-глобулинов, сывороточных маркеров вирусов гепатитов. При нормализации биохимических показателей лечение продолжают индивидуально подобранными поддерживающими дозами (5-10 мг в сутки) в течение 8-10 месяцев, после чего суточную дозу снижают каждый месяц на 2, 5 мг. Иногда лечение продолжается до 2-3 лет. ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ Р Этиология. НВУ мелкий сферический агент, состоящий из генома (НВУ ПМА) и белка, кодирующего синтез специфического дельта-антигена. Выделяют I, II, III генотипы вируса гепатита В. В России, как и во всем мире, преобладает I генотип. Уникальность НВУ состоит в том, что он дефектен и его репликация зависит от вируса-помощника - НВУ. НВУ не имеет ни внутренней, ни внешней оболочки. Геном представляет циркулярную однонитевую РНК очень мелких размеров, не встречающуюся при других РНК-содержащих вирусах. Репродукция НВУ и реализация его патогенных свойств осуществляется лишь в организме, инфицированном НВУ. Внешняя оболочка дельта-вируса представлена поверхностным антигеном НВУ — НВзА§. В связи с этим носители НВзА§ и больные ХВГВ имеют повышенный риск инфицирования дельта-вирусом (супер-, ко-инфекция). |
Последнее изменение этой страницы: 2019-05-18; Просмотров: 435; Нарушение авторского права страницы