Заболевания печени, желчных путей и поджелудочной железы

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ

Хронический гепатит - полиэтиологическое прогрессирующее воспалитель­но-дистрофическое заболевание печени, протекающее более б месяцев, не со­провождающееся нарушением долъковой структуры печени и проявляющееся астеновегетативным, диспепсическим, холестатическим синдромами или их сочетанием без признаков портальной гипертензии.

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В

Распространенность. Хронический гепатит В - широко распространенное заболевание, поразившее треть мировой популяции (приблизительно 2 млрд человек). Около 350 млн людей имеют признаки хронического заболевания. Несмотря на активное внедрение вакцинации, летальность, обусловленная по­следствиями цирротической стадии заболевания, такими как декомпенсирован-ная печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная карцинома, по-прежнему остается высокой, унося ежегодно 500 000-900 000 человеческих жизней.

Этиология и патогенез. Вирус гепатита В входит в семейство Нераёпауто'ае. Это ДНК-содержащий вирус, имеющий несколько антигенов. Нуклеокапсид возбудителя содержит НВсогА§ - сердцевинный антиген; НВеА§ - антиген ин-фекциозности. Недостаточно изученными остаются ферменты ДНК-полимераза и протеинкиназа. Каждый из антигенов вируса вызывает гуморальный иммун­ный ответ, проявляющийся выработкой соответствующих антител (НВвАЪ, НВеАЬ и НВсогАЬ). Все антигены вируса гепатита В и образующиеся к ним антитела являются маркерами инфекционного процесса. Различные сочетания этих маркеров характеризуют определенную стадию инфекционного процесса.

На основании взаимоотношений вируса и иммунной системы организма выделяют 4 стадии хронической НВУ-инфекции. Первые 2 стадии (иммунной толерантности и иммунного клиренса) хорошо изучены и трактуются как фазы НВеА§-позитивного ХГВ. Для них характерна различная степень активности некро-воспалительного процесса, высокий уровень НВУ-ВЫА в сыворотке крови.

Фаза иммунной толерантности наблюдается у пациентов, инфицированных диким штаммом вируса НВУ на начальном этапе заболевания. В этот период у больных в сыворотке крови определяется НВеА§, высокая концентрация НВУ-ДНК (более 105 копий/мл), однако активность трансаминаз незначительна (1, 5-2 нормы). Активность некро-воспалитсльного процесса в печени минимальна.

271

Фаза клиренса НВеА§ (иммуноактивная фаза) продолжается месяцы и годы. Она характеризуется еще сохраняющимся НВеА§-позитивным статусом, значи­тельным увеличением активности АлАТ и гистологической активности, сниже­нием концентрации НВУ-ДНК.

В дальнейшем у большинства пациентов происходит сероконверсия, то есть, исчезновение из крови НВеА§ и появление апп-НВе. При этом концентрация НВУ-ДНК в сыворотке крови снижается до уровня, не определяемого неам-плификационными методами (менее 105 копий/мл), нормализуется активность трансаминаз, снижается активность некро-воспалительного процесса в печени. Частота элиминации НВеА§ из организма в среднем составляет от 8 до 12% в год.

У некоторых пациентов с НВУ-инфекцией вследствие развития вторичной иммунной недостаточности организм не способен полноценно влиять на про­цессы вирусной репликации, элиминации вируса не происходит. У 5-10% па­циентов может сохраняться биохимическая активность и высокий уровень НВУ-ДНК в крови после исчезновения НЬеА§. У таких пациентов имеет место НВеА§-негативный хронический гепатит В. В этом случае некро-воспалитель-ный процесс принимает затяжное рецидивирующее течение, которое может продолжаться десятилетиями, неминуемо приводя к развитию цирроза печени и его осложнений. Латентные формы хронической НВУ-инфекции в рамках НВеА§-негативного хронического гепатита включают понятия «неактивного носительства НВзА§» или «латентной НВУ-инфекции».

В практических рекомендациях Американской ассоциации по изучению за­болеваний печени «неактивное носительство НВзА^» (НЬеА§-негативный гепа­тит) подразумевает наличие в сыворотке крови НВзА§ более 6 месяцев; остут-ствие НВеА§ и наличие апи-НЪе при низком уровне сывороточной НВУ-ВМА (менее 105 копий/мл), нормальных показателях АлАТ, АсАТ, низкой гистологи­ческой активности (ИГА по КлойеП менее 5 баллов).

Термин «латентной НВУ-инфекции» предложен для характеристики пациен­тов, у которых имеются серологические маркеры (НВзАВ, НВсогАВ) при очень низких показателях репликации НВУ в сыворотке крови (менее 103 копий/мл), отсутствия признаков биохимической и гистологической активности.

Вместе с тем, «неактивное носительство НВзА§» и «латентная НВУ-инфекция» при кажущемся благополучии не означают полного выздоровления. Более того, усиление вирусной репликации может наступить в любой момент под воздействием различных факторов (токсических, медикаментозных, ин­фекционных и т.д.). Следует отметить, что в клинической практике нередки случаи, когда у пациентов имеет место явная картина цирротической транс­формации печени, но при этом НВУ-ВНА в сыворотке крови не определяет­ся или находится на низком уровне, а активность сывороточных трансаминаз в норме.

Клиника. ХГВ у большинства больных протекает малосимптомно, без желтухи. Клинические проявления заболевания зависят от репликативной ак­тивности возбудителя. О репликации вируса свидетельствует наличие НВеА§,

272

выявление НВУ ВКА методом ПЦР. В ряде случаев судить о репликации виру­са можно по высокому уровню концентрации НВзА§ (более 100 нг/мл), нали­чию НВсогАЬ 1§М. Отсутствие маркеров репликации при обнаружении НВзА§, НВсАЬ 1§С, НВеАЬ свидетельствует о наличии интегративной фазы.

Наиболее частыми первыми жалобами больных при хроническом реплика-тивном гепатите являются слабость, повышенная утомляемость. В дальнейшем появляются головные боли, нарушение сна, присоединяются диспепсические явления: снижение или потеря аппетита, тошнота, горечь и сухость во рту, ме­теоризм, чувство тяжести, реже боль в правом подреберье, может появиться зуд кожи, артралгии. Периодически наблюдается субфебрильная температура.

Наиболее постоянным симптомом является гепатомегалия. Возможно уве­личение селезенки. К внепеченочным симптомам относят смешанную криогло-булинемию (слабость, артралгии, пурпуру, периферическую полинейропатию, синдром Рейно, артериальную гипертензию), эндокринные нарушения (аутоим­мунное поражение щитовидной железы, поджелудочной железы, сахарный диа­бет, аменорея), поражение кожи (акне, стрии, крапивница, гиперемия лица, кож­ная порфирия, красный плоский лишай, узловатая и мультиформная эритема), поражение мышц, суставов, органов зрения, гематологические проявления (зло­качественная лимфома, идиопатическая тромбоцитопения), гломерулонефрит.

Хронический интегративный гепатит В, как правило, имеет доброкаче­ственное течение, протекает бессимптомно, при нормальных биохимических показателях крови. Заболевание диагностируется на основании идентификации специфических вирусных маркеров, морфологических изменений в печени, ха­рактеризующихся дистрофическими изменениями гепатоцитов, наличием ми­нимальных проявлений воспалительной инфильтрации в портальных трактах и паренхиме с сохранением целости пограничной пластинки, слабовыраженным перипортальным фибровом.

Диагностика. Клиническое течение НВеА§-негативного гепатита отли­чается большими колебаниями уровня виремии и трансаминаз, чередованием периодов активности патологического процесса и клинико-биохимической ремиссии заболевания. Периоды ремиссии с нормальными трансаминазами и низким уровнем НВУ-ДНК (< 105 копий/мл) могут быть длительными. Обо­стрения гепатита могут протекать агрессивно, с развитием цирротических изменений печени. Обычно, НВУ-реактивация протекает асимптоматично, но иногда, рецидив хронической НВУ-инфекции может протекать с клиникой острого гепатита.

Таким образом, серологический профиль у пациентов с НВеА§-негативным хроническим гепатитом В и НВзАд-носителей одинаков, однако на разных эта­пах болезни один и тот же пациент может являться как НВзА§-носителем, так и больным хроническим гепатитом В. Поэтому основой для дифференцирова­ния этих двух состояний в клинической практике остается регулярное определе­ние НВУ-ДНК и АлАТ/АсАТ.

В диагностике имеет большое значение иммуносерологическое обследова­ние, позволяющее определить не только наличие вирусного маркера, но и уста-новить активность вируса, что является чрезвычайно важным для проведения этиотропного лечения. Для гепатита В характерны следующие морфологические признаки: гидропическая, реже баллонная дистрофия гепатоцитов; ацидофиль­ные тельца (Каунсилмена); ступенчатые, мостовидные и мультилобулярные некрозы гепатоцитов; лимфогистиоцитарная инфильтрация; фиброз портальных трактов; «матовостекловидные» гепатоциты (маркер НВ§А§); «песочные ядра» (маркер НВсА§).

ПРОФИЛАКТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В

Первичная профилактика вирусных заболеваний печени предусматривает ряд превентивных и противоэпидемиологических мер, предупреждающих рас­пространение инфекции. Особое место в профилактике хронического вирусного гепатита В отводится повышению невосприимчивости населения, что достига­ется проведением активной и пассивной иммунизации.

Активная иммунизация осуществляется путем повышения невосприимчи­вости к вирусу гепатита В посредством проведения вакцинации.

В нашей стране прививки против гепатита В проводятся вакцинами как оте­чественного, так и зарубежного производства. При этом все вакцины, разре­шенные для использования в Российской Федерации, в своем составе содержат не сам убитый вирус, а только небольшую его частицу - рекомбинантный (ис­кусственно воссозданный) поверхностный антиген (НВзА§) и поэтому не могут вызвать развитие естественной инфекции. Кроме этого, существуют комбини­рованные вакцины, содержащие не только антигены гепатита В, но и антигены возбудителей коклюша, дифтерии, столбняка. Это позволяет проводить имму­низацию против данных инфекций одновременно, без дополнительных инъек­ций. В настоящее время они используются, как правило, у детей с нарушенным графиком прививок.

За последние тридцать лет для предупреждения возникновения инфекции вирусом гепатита В коммерческое использование получили семь вакцин. Все они основываются на использовании одного из вирусных оболочечных белков, называемого поверхностным антигеном, или НВз Ад.

На территории РФ известны шесть генно-инженерных вакцин против ге­патита В, которые выпускаются разными производителями с использованием технологии генной модификации рекомбинантной ДНК в клетках дрожжевого микроорганизма. Они имеют аналогичный или близкий состав: оболочечный белок вируса гепатита В, называемый поверхностным антигеном, или НВзА§, адъювант в виде гидроокиси алюминия, консервант мертиолят (синонимы тио-мерсал, тимеросал), отдельные серии вакцин не имеют в своем составе консер­вантов, следы дрожжевых белков.

274

Таблица 41 Разновидности вакцины против гепатита В, применяемые в РФ

 

 

 

 

 

Характеристика рекомбинантных дрожжевых вакцин против гепатита В, зареги-, стрированных в Российской Федерации
Вакцины	Кол-во анти­гена в 1 мл	Возрастные дозировки			Форма выпуска
		0-10 лет	11-19 лет	20 лет
Вакцина фирмы Комбиотех ЛТД	20, 0 мкг	0, 5мл (10 мкг)	1, 0мл (20, 0 мкг)		Ампулы по 1, 0 мл
Вакцина Н-В-УАХ II (МЗО, США)	10, 0 мкг	0, 25 мл* (2, 5 мкг)	0, 5 мл (5, 0 мкг)	10, 0мл (10, 0 мкг)	Флаконы: -по - 1, 0 мл с 10, 0 мкг и 40, 0 мкг** -по 0, 5 мл с 5, 0 мкг и 2, 5 мкг***
Вакцина «Энджерикс В» (С1ахоЗгшЙ1К1ете (ОЗК))	20, 0 мкг	0, 5 мл (10, 0 мкг)	1, 0мл (20, 0 мкг)		Флаконы по 1, 0 и 0, 5 мл Флаконы по 1 и 1 0 доз Флаконы по 1, 0мл
ЭУВАКС В (Авентис Пастер, Франция)	20, 0 мкг	0, 5мл (10 мкг)	1, 0 мл (20, 0 мкг)
Вакцина «Эбербиовак НВ» (НеЪег Вю! ес, Куба)	20, 0 мкг	0, 5мл (10, 0 мкг)	1, 0 мл (20, 0 мкг)
Комбинированная вакцина Тританрикс-НВ (С1ахо5тнЬК1ете (ОЗК))	1 доза (0, 5 мл) содержит: • дифтерийного анатоксина минимум 30 МЕ • столбнячного анатоксина более 60 МЕ, • абсорбированных на соли алюминия, инактивированной коклюшной палочки (Вок)е1е11а регШз81з) более 4 МЕ, • рекомбинантный НВз-антиген 10 мкг				Флаконы по 10 доз
Комбинированная вакцина Твинрикс (С1ахоЗтнЬК1ете (ОЗК))	1 доза (0, 5 мл) содержит: • инактивированный вирус гепатита А — 360 ЕЫ8А единиц; • рекомбинантный НВз-антиген 10 мкг				Флаконы (шприцы) по 0, 5 и 1, 0 мл

' Дети, родившиеся у матерей-носителей НВзА§, получают дозу 0, 5 мл.

** Форма выпуска для использования у больных находящихся на гемодиализе.

*** Форма выпуска для использования у детей в возрасте до 10 лет.

275

Согласно рекомендациям ВОЗ, с 1 995 г. проводится тотальная вакцинация населения против гепатита В в гиперэпидемических регионах. Важным звеном намеченной программы было предупреждение формирования хронических форм гепатита В. В России активная иммунизация против гепатита введена с 1996/1997 гг., вакцинация проводится среди нескольких групп населения.

Вакцинопрофилактика гепатита В в соответствии с национальным кален­дарем вакцинации заключается в введении 1-й вакцины новорожденным перед прививкой БЦЖ в первые 24 часа жизни, 2-й - на первом месяце жизни ребенка, 3-ей - на 5-6 месяце жизни ребенка. Для иммунизации новорожденных использу­ется детская дозировка вакцины с содержанием 1 0 мкг НВ§А§ в 0, 5 мл суспензии.

Профилактика гепатита В у взрослых: вакцинации подлежат контингента, относящиеся к группам высокого риска:

1. Медицинские работники, имеющие непосредственный контакт с кровью больных (хирурги, гинекологи, акушеры, стоматологи, процедурные сестры, сотрудники отделений переливания крови, экстракорпоральной гемокоррекции и гемодиализа, работники лабораторий, лица, занятые в производстве иммуно­биологических препаратов из донорской и плацентарной крови и т.д.).

2. Студенты медицинских вузов и учащиеся средних медицинских учебных заведений. Вакцинацию данной категории лиц следует закончить до начала про­изводственной практики.

3. Больные, получающие повторные гемотрансфузии или находящиеся на гемодиализе.

4. Семейное окружение больных хроническим гепатитом В и носителей

5. Наркоманы.

Кроме того, вакцинации подлежат лица, у которых повышен риск заболева­ния в связи с их сексуальным поведением, путешествующие в регионах с ши­роким распространением гепатита В, а также работники милиции, пожарные, военнослужащие и все те, кто по каким-либо причинам или в связи с професси­ональной деятельностью может быть инфицирован вирусом гепатита В.

Дозировка: вакцина в дозе 20 мкг (в 1, 0 мл суспензии) рекомендована для взрослых и детей старше 10 лет, новорожденным и детям до 10 лет - вакцина в дозе 10 мкг (в 0, 5 мл суспензии). При особых обстоятельствах эта же доза мо­жет быть использована лицам до 1 6 лет.

Порядок иммунизации: для получения оптимальной иммунизации требуется серия из трех внутримышечных инъекций.

Существует два режима иммунизации:

1. Быстрая иммунизация (второе введение через 1 месяц после первого, тре­тья - через 2 месяца после первого). При этом варианте иммунная защита фор­мируется быстрее.

2. Обычная иммунизация (второе введение через 1 месяц после первой, тре­тья через б месяцев после первого введения вакцины). Введение поддерживаю­щей дозы: рекомендуется в случаях, когда титр антител к вирусу гепатита В ста­новится менее 10 МЕД/л (10 Ш/Ь), особенно для представителей группы риска.

276

Общие рекомендации по введению поддерживающем дочы: при быстром порядке иммунизации (0, 1, 2 мес.) введение поддерживающей дозы рекомен­дуется через 12 месяцев после введения первой дозы. Последующая поддержи­вающая доза вакцины вводится через 5 лет. При обычном порядке иммунизации (О, 1, 6 мес.) поддерживающая доза вводится не ранее чем через 5 лет после проведения основного курса вакцинации. Порядок иммунизации может быть адаптирован к конкретным рекомендациям по иммунизации, существующим в данном регионе.

Взрослым и детям вакцину вводят внутримышечно в область дельтовидной мышцы, новорожденным и детям младшего возраста - в переднебоковую об­ласть бедра. В виде исключения пациентам с тромбоцитопенией или другими заболеваниями крови вакцина может вводиться подкожно.

Абсолютных противопоказаний при проведении вакцинации нет. Нельзя на­значать вакцину лицам с повышенной гиперчувствительностью к какому-либо компоненту вакцины или пациентам с повышенной гиперчувствительностью после ее предыдущего введения. При острых или тяжелых заболеваниях, сопро­вождающихся лихорадкой, введение вакцины должно быть отложено. Наличие легкого инфекционного заболевания не является противопоказанием к проведе­нию иммунизации. Прививки беременным проводятся только в случаях предпо­лагаемого инфицирования вирусом гепатита В.

При иммунизации лиц, подвергающихся возможной опасности инфициро­вания гепатитом В (например, при использовании контаминированной иглы для инъекций.), 1-я доза вакцины назначается одновременно с иммуноглобулином гепатита В. Их введение осуществляют в разные места. В подобной ситуации целесообразен быстрый порядок иммунизации.

Схема иммунизации лиц, находящихся на гемодиализе или с нарушениями иммунитета заключается в введении 4 доз по 40 МКГ в выбранный день через 1 месяц, 2 месяца и 6 месяцев после введения первой дозы. Введение вакцины должно производиться в разные места.

Применение вакцин при беременности и лактации. Не установлено влияние НВ§А§ на развитие плода и течение беременности. Риск влияния инактивирован-ных вирусных вакцин на ребенка минимален, но вместе с тем при беременности вакцинацию следует проводить только при наличии жизненных показаний.

Необходимо помнить, что не существует каких-либо побочных эффектов специфической вакцины на лактацию, поэтому при кормлении ребенка материн­ским молоком противопоказаний для проведения вакцинации не имеется.

Отбор лиц для вакцинации. Среди подлежащих вакцинации групп населения могут быть лица-носители, а также лица, имеющие антитела к вирусу гепати­та В в результате перенесенной инфекции. Указанные категории не нуждают­ся в вакцинации, однако введение вакцины не наносит им вреда. Вакцинация не отягощает течения хронического гепатита В и носительства вируса.

Вакцинацию необходимо проводить больным, которым предстоит операция трансплантации, а также потенциальным донорам органов и тканей, подрост­кам, восприимчивым взрослым, лицам со сниженным иммунитетом, а также

 

длительно находящимся в лечебных учреждениях, домах престарелых, при вы­езде в гиперэндемичные районы.

Побочные действия на введение вакцины проявляются ограниченно в течение первых дней после инъекции в виде незначительных болезненных ощущений, эри­темы и уплотнений в месте введения и имеют преходящий, слабовыраженный ха­рактер. В отдельных случаях отмечены лихорадка, недомогание, утомление, боль в суставах, головная боль, миалгия, головокружение, обмороки, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изменения показателей функции печени. В исключитель­ных случаях возможно развитие тяжелых кожных заболеваний в виде эритемы.

По результатам исследований, приблизительно у 85-100% лиц, получивших три дозы вакцины, вырабатываются специфические гуморальные антитела (апй-НВз) в отношении антигенов НВяА§. Обеспечение длительного протективного иммунитета против гепатита В зависит от уровня синтезируемых антител в ор­ганизме. Титр анти-НВзАЬ следует определять через 1-3 месяца после оконча­ния основного курса вакцинации. При хорошем ответе на иммунизацию титр анти-НВзАЬ составляет 100 МЕ/мл и выше. Если уровень анти-НВзАЬ не пре­вышает 10 МЕ/мл, считают, что ответ на вакцинацию отсутствует.

Пассивная иммунизация. Одним из первых эффективных методов специ­фической профилактики вирусного гепатита В явилась пассивная иммунизация иммуноглобулином, содержащим антитела в высоких титрах к НВзА§ (ИГГВ -Гепатект). Введение Гепатекта обеспечивает немедленную защиту от инфициро­вания вирусом гепатита В, сохраняющуюся в течение 3-6 месяцев.

После возможного контакта с вирусом гепатита В необходимо как можно раньше вводить специфический иммуноглобулин, поскольку защитный эффект при введении иммуноглобулина через 48 часов и позже после инокуляции воз­будителя будет выражен слабее. В то же время эти препараты могут быть ис­пользованы в течение 15 дней после контакта с вирусом гепатита В. Введение иммуноглобулина в указанные сроки не только снижает число случаев инфек­ции, но и существенно замедляет ее развитие.

Профилактика гепатита В по экстренным показаниям рекомендуется ново­рожденным детям, матери которых являются носителями поверхностного анти­гена гепатита В, половым партнерам хронических вирусоносителей, воспри­имчивым к инфекции медицинским работникам после возможного внедрения вируса в их организм через кожу, попадания инфицированных биологических жидкостей на конъюнктиву глаза или другие слизистые оболочки.

Перинатальную передачу вируса гепатита В предупреждают путем выявле­ния носительства НВзА§ у беременных женщин введением (в течение 12 часов после родов) одной дозы иммуноглобулина В новорожденным). В дальнейшем иммунизация против гепатита В должна быть завершена введением вакцины по существующим схемам (см. выше).

После полового контакта с партнером, страдающим острой формой инфек­ции гепатита В, необходимо вести специфический иммуноглобулин против ге­патита В непосредственно после последнего сексуального контакта, а далее при­ступить к вакцинации против гепатита В.

278

Для повышения протективной эффективности при наличии соответству­ющих показателей необходимо в кратчайшие сроки после контакта с вирусом гепатита В ввести иммуноглобулин, содержащий антитела в высоких титрах к НВзАё.

Таблица 42 Рекомендации по экстренной профилактике гепатита В

 

Статус человека, имевшего контакт с вирус­ным гепатитом В	Мероприятия в зависимости от статуса источника (наличие НВ«А§)
	Не установлен	НВзА§-отрицательный	НВ8А§-положительный
Не вакцинирован	Вакцинация + ИГГВ	Начать вакцинацию	Вакцинация + ИГГВ
Ранее вакцини­рован (анти-НВз в момент контакта < 1 ОМЕ/л)	Бустерная доза вакцины	Бустерная доза вакцины	Бустерная доза вакцины + ИГГВ
Ранее вакцини­рован (анти-НВз в момент контакта > 1 ОМЕ/л)	Мероприятия не проводятся	Мероприятия не проводятся	Мероприятия не проводятся
Отсутствие ответа на 3 дозы вакцины	ИГГВ + бустерная доза вакцины	Мероприятия не проводятся	ИГГВ + бустерная доза вакцины
Отсутствие ответа на 6 доз вакцины	ИГГВ	Мероприятия не проводятся	ИГГВ

Вторичная профилактика

Рекомендации по наблюдению пациентов с НВУ-инфекцией:

1. Пациенты, являющиеся носителями НВзА§, должны находиться под на­блюдением с периодическим определением у них биохимических показателей, так как заболевание может перейти в активную фазу;

2. НВеА§-позитивные пациенты с повышенным уровнем активности транс-аминаз могут наблюдаться в течение 3—6 месяцев перед назначением противо­вирусной терапии в связи с возможностью возникновения у них спонтанной сероконверсии;

3. Пациентам с хронической НВУ-инфекцией следует рекомендовать пре­кратить употребление алкоголя, так как выявлено, что развитие цирроза печени и ГЦК у лиц с хроническим гепатитом В, злоупотребляющих алкоголем, наблю­дается в более молодом возрасте;

4. Вакцинация лиц, проживающих в тесном контакте с носителями НВУ-инфекции (половые партнеры, дети и т. д.);

5. Медицинские работники с НВеаи-позитивным хроническим гепатитом В не имеют права выполнять инвазивные процедуры без предварительного реше­ния экспертной комиссии, согласно которому они допускаются к работе только

279

 

после предварительного информирования пациента о наличии у врача НВУ-инфекции;

6. Пациентам с НВУ-инфекцией, в первую очередь мужчинам старше 45 лет, больным с циррозом печени и с наличием в семейном анамнезе случаев гепато-целлюлярной карциномы следует 1 раз в 6 месяцев проводить тест на альфа-фе-топротеин и осуществлять УЗИ печени для исключения ГЦК.

Лечение хронического гепатита В предусматривает уменьшение воспаления и степени фиброза в печени, подавление репликации НВУ, достижение серокон-версии НВеА§ в НВеАЬ, клиренс НВ§А§, улучшение качества жизни больного.

Алгоритм ведения пациентов с ХГВ в клинической практике разработан на согласительной конференции Европейского общества по изучению печени в 2002 г. и Американской ассоциацией по изучению печени в 2001 г. По реко­мендации экспертов международного консилиума, посвященного вопросам ве­дения больных хроническим гепатитом В, основной целью лечения, снижающей риск нарастающего прогрессирования заболевания, а также развития вирусной резистентности, в случае невозможности достижения эрадикации НВУ, является эффективное и длительное ингибирование репликации НВУ-ВМА.

Наиболее часто положительный и устойчивый ответ на лечение интерфе­роном наблюдается при наличии следующих клинических и вирусологических факторов:

1. непродолжительное течение НВУ-инфекции;

2. высокий уровень аминотрансфераз сыворотки крови (более чем в 5—6 раз превышающей норму);

3. низкий уровень НВУ ВКА в сыворотке крови;

4. наличие в анамнезе желтушной формы острого вирусного гепатита В;

5. отсутствие супер- и коинфекции вирусами гепатита В, С, Р;

6. отсутствие серьезных сопутствующих заболеваний внутренних органов. К критериям ответа на противовирусную терапию относятся:

- Биохимический ответ: нормализация АЛТ.

- Вирусологический ответ: при НЪеА§-позитивном ХГВ: сероконверсия НЬеА§, уменьшение НВУ-ДНК< 105 копий/мл (отсутствие НВУ-ДНК в сыворот­ке крови, определяемой методом гибридизации), при НЬеАд-негативном ХГВ: уменьшение НВУ-ДНК< 105 копий/мл.

-Гистологический ответ: уменьшение воспалительно-некротического про­цесса.

- Комбинированный ответ: когда достигнут биохимический, вирусологиче­ский, гистологический ответы.

- Полный ответ: достигнута сероконверсия НВяА§ в апЬ-НВк.

Эффективность интерферонотерапии в монорежиме (г! РК в тече­ние 16-24 недель в дозе 5-10 млн ед. ежедневно) у НВеА§-позитивных и НВеА§-негативных пациентов по данным ряда авторов не превышает 20-40%. Интерферонотерапия у НВеА§-позитивных пациентов приводит к: стойкой нормализации АлАТ (26, 2%), исчезновению НВеА§ (24, 3%), постоянному от­сутствию НВУ-ДНК (23, 4%), клиренсу НВ§А§ (5, 6%). Рекомбинантные интер-

фероны (ИФН), являясь аналогами естественных пептидных биорегуляторов, обладают спектром биологической активности, эдентичпым эндогенным моле­кулам. Основная цель их использования как лекарственных препаратов - вос­полнение недостатка естественных медиаторов и воспроизведение их биологи­ческих функций на молекулярном уровне - активация внутриклеточных систем, направленных на элиминацию вируса.

Ответ на терапию интерфероном начинается с пикового подъема активности АлАТ в среднем через 8-12 недель от начала лечения (цитолитический криз), что предполагает наличие иммунного клиренса зараженных НВУ гепатоцитов. При условии положительного эффекта лечения, обычно после цитолитического криза, из сыворотки крови исчезают НВУ ОНА и НВеА§, нормализуется актив­ность аминотрансфераз. Отмечена более высокая эффективность пегилирован-ных интерферонов по сравнению с монотерапией стандартными короткодей­ствующими интерферонами при хроническом вирусном гепатите В.

Побочные эффекты интерферонотерапии значительно ограничивают их при­менение. Высокая частота побочных эффектов, а также стоимость препаратов рекомбинантных интерферонов при недостаточной эффективности существен­но затрудняют их применение в клинической практике.

Новые возможности в лечении больных ХГВ появились с использованием нуклеотидных аналогов. Имеются отличия в эффективности терапии при при­менении нуклеотидных аналогов: у больных с НВеА§-негативным ХГВ полный ответ достигается в 63%; у пациентов НВеА§-позитивным ХГВ - у 18-24%.

Все аналоги нуклеозидов конкурируют с естественными трифосфатами за инкорпорацию в вирусную ДНК посредством ДНК-полимеразы, вследствие чего прекращается вирусная репликация. Положительным моментом примене­ния препаратов этой фармакологической группы является простота использова­ния, хорошая переносимость.

Ламивудин представляет собой аналог Ь-дидеокситиацитидина, являет­ся сильным ингибитором НВУ-репликации. Препарат применяется внутрь по 100 мг в сутки ежедневно на протяжении 6-12 месяцев. Однако недостат­ком этого препарата является развитие резистентности вируса к препарату вследствие точечных мутаций в последовательности УМВВ гена НВУ-ВМА полимеразы. Клинически резистентность к ламивудину проявляется в том, что в сыворотке крови вновь появляется НВУ-ВМА, в результате чего происходит обострение заболевания.

Энтекавир - карбоксилированный аналог гуанозина, селективно подавля­ет все функции НВУ-полимеразы, препятствует праймингу и образованию как негативной, так и позитивной цепочек НВУ-ВКА. Препарат эффективен как в отношении НВеА§-позитивного, так и НВеА^-негативного ХГВ, не вызывает резистентности НВУ. Препарат применяется внутрь по 0, 5-1 мг в сутки еже­дневно на протяжении 12 и более месяцев.

Однако ни один из нуклеотидных аналогов не способен привести к клирен­су циркулярной ковалентно связанной НВУ-ВЫА. С помощью нуклеотидных аналогов на сегодняшний день доступно управление темпами вирусной рспли-

280

 

кации, что безусловно способствует снижению прогрессирования заболевания. Проблему элиминации вирус-инфицированных клеток для достижения эрадшса-ции НВУ необходимо решать с помощью использования комбинированных схем лечения, с привлечением препаратов других фармакологических направленно-стей.

Среди индукторов интерферонов в гепатологии чаще используются интер-лейкины и циклоферон - низкомолекулярный индуктор интерферонов, препарат акридинового ряда, обладающий пролонгированным иммунокорригирующим эффектом. Для лечения хронических вирусных гепатитов циклоферон может применяться внутримышечно или внутривенно. Циклоферон вводится по 2 мл на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18-е сутки и далее по поддерживающей схеме 1 раз в 3-5 дней в течение 3-6 месяцев. Целесообразно сочетание циклоферона и ин­терферона.

Современные технологии комбинированной интерферонзаместительной и интерферониндуктивной противовирусной терапии при ХГВ позволяют повы­сить функциональную активность клеток-продуцентов эндогенного интерферо­на (лейкоцитов, макрофагов, фибробластов, эпителиальных клеток) с последую­щим индуцированием активного синтеза а-, р- и у-интерферонов циклофероном, что увеличивает эффективность проводимого лечения путем улучшения клини­ческих, биохимических, вирусологических показателей. Назначение различных режимов назначения препаратов рекомбинантных интерферонов и индукторов интерфероногенеза (циклоферона) пациентам с ХГВ, способствует не только повышению противовирусного эффекта, но и уменьшению частоты и выражен­ности побочных явлений.

По результатам отечественных многоцентровых сравнительных исследова­ний эффективности комбинированной противовирусной терапии разнонаправ­ленного действия (с применением сочетаний индукторов интерфероногенеза и нуклеотидных аналогов) при НВеА§-позитивном ХГВ полная стойкая ремис­сия (со снижением НВУ-ВКА до неопределяемых цифр и сохранением норма­лизации АлТ в течение 6 месяцев после окончания лечения) при монотерапии циклофероном (250-500 мг внутримышечно 3 раза в неделю на протяжении 6 мес.) наблюдалась у 33% больных, при монотерапии ламивудином (100 мг в сутки ежедневно на протяжении 6 мес.) - у 44%, при комбинированной тера­пии (циклоферон+ламивудин) у 54% больных.

Изучение эффективности и переносимости монотерапии циклофероном и комбинированной терапии реафсроном и ламивудином или циклофероном и ламивудином больных ХГВ, не ответивших на 24-недельный курс ламивуди-на (в единый протокол лечения были включены 260 больных на 8 клинических отделениях инфекционных больниц в четырех городах РФ) полная стойкая ре­миссия (со снижением НВ У-ВМА до неопределяемых цифр и сохранением нор­мализации АлТ в течение 6 месяцев после окончания лечения) составила: при использовании комбинированной терапии интерфероном-альфа 5-6 млн МБ 3 раза в неделю + циклоферон 5-8 мг/кг массы тела 3 раза в неделю - 44, 1%, с применением комбинации «циклоферон 5-8 мг/кг массы тела 3 раза в неделю

282

+ ламивудин 100 мг/сут - 35, 7%, с применением комбинации интерферон-альфа 5-6 млн МЕ 3 раза в неделю + ламивудин 100 мг/сут - 39, 7%.

Учитывая возможность репликации вируса гепатита В под влиянием глюко-кортикоидов, в ряде случаев целесообразна комбинированная терапия преднизоло-ном и противовирусными средствами. Больным, находящимся в фазе интеграции, предварительно проводится недельный курс лечения преднизолоном (40 мг в сут­ки) или метипредом (60 мг в сутки) с последующим снижением доз до поддержи­вающих. Затем проводится курс лечения противовирусным препаратом по обще­принятой схеме. Указанная схема приводит к исчезновению ВМА-полимеразы и НВеА§ из крови. Снижается активность аминотрансфераз, содержание гамма-глобулинов, уменьшаются морфологические признаки активности процесса. На­чальная доза преднизолона составляет 20-30 мг в сутки. Дозу препарата начинают снижать не раньше чем через 3-4 недели при наличии положительной клиниче­ской и биохимической динамики по 2, 5 мг через 7-10 дней при контроле состояния больного и уровня активности аминотрансфераз в крови, гамма-глобулинов, сыво­роточных маркеров вирусов гепатитов. При нормализации биохимических показа­телей лечение продолжают индивидуально подобранными поддерживающими до­зами (5-10 мг в сутки) в течение 8-10 месяцев, после чего суточную дозу снижают каждый месяц на 2, 5 мг. Иногда лечение продолжается до 2-3 лет.

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ Р

Этиология. НВУ мелкий сферический агент, состоящий из генома (НВУ ПМА) и белка, кодирующего синтез специфического дельта-антигена. Выделя­ют I, II, III генотипы вируса гепатита В. В России, как и во всем мире, пре­обладает I генотип. Уникальность НВУ состоит в том, что он дефектен и его репликация зависит от вируса-помощника - НВУ. НВУ не имеет ни внутренней, ни внешней оболочки. Геном представляет циркулярную однонитевую РНК очень мелких размеров, не встречающуюся при других РНК-содержащих виру­сах. Репродукция НВУ и реализация его патогенных свойств осуществляется лишь в организме, инфицированном НВУ. Внешняя оболочка дельта-вируса представлена поверхностным антигеном НВУ — НВзА§. В связи с этим носители НВзА§ и больные ХВГВ имеют повышенный риск инфицирования дельта-виру­сом (супер-, ко-инфекция).

⇐ Предыдущая25262728293031323334Следующая ⇒

Поделиться: