Ингибиторы центральной ацетилхолинэстеразы

Нейрохимические исследования, проведенные в 70-80-е годы прошлого века, показали, что запоминания вербальной и невербальной информации сопровождается активизацией ацетилхолинергической системы. В то же время, при большинстве нозологических форм когнитивных нарушений наблюдается снижение синтеза ацетилхолина в головном мозге. Так, при БА нейродегенеративный процесс начинается в базальном ядре Мейнерта и безымянном веществе ― отделах медиобальной области лобных долей головного мозга, которыеслужат источником восходящих ацетилхолинергических корковых проекционных путей. Деменция с тельцами Леви (ДТЛ) характеризуется как изменениями в ядре Мейнерта, так и в подкорковых бальных ганглиях, что обусловливает сочетание когнитивных и двигательных расстройств. При этом активность фермента ацетилхолинэстеразы, ответственного за синтез ацетилхолина, при ДТЛ достоверно меньше по сравнению с БА. Наконец, дефицит ацетилхолинергической медиации наблюдается также при хронической цереброваскулярной патологии, так как диффузные изменения белого вещества (лейкоареоз) раньше всего затрагивают перивентрикулярные отделы белого вещества больших полушарий, через которые проходят ацетилхолинергические пути. Ацетилхолинергическая недостаточность присутствует также при болезни Паркинсона и выражена в максимальной степени при сочетании болезни Паркинсона с деменцией. Из наиболее распространённых заболеваний, сопровождающихся когнитивными расстройствами, функция церебральной ацетилхолинергической системы остаётся относительно сохранной лишь при лобно-височной дегенерации, прогрессирующем надъядерном параличе и некоторых других заболеваниях.

Клинико-нейрохимические сопоставления свидетельствует, что ацетилхолинергический дефицит лежит в основе большинства как когнитивных, так и некогнитивных симптомов деменции:

· нарушение внимания, недостаточность запоминания новой информации;

· бред («малого ущерба», ревности, двойников);

· иллюзии и истинные галлюцинации, прежде всего, зрительные;

· сонливость днем и психомоторное возбуждение ночью (синдром «захода солнца»);

· острая спутанность сознания (делирий);

· неадекватное двигательное поведение (хождение из угла в угол, перекладывание вещей с места на место, бродяжничество);

· ортостатическая гипотензия, вегетативная недостаточность;

· постуральные расстройства.

На фоне использования ингибиторов ацетилхолинэстеразы отмечаются регресс выраженности когнитивных расстройств, улучшение памяти, внимания и интеллектуальных операций, нормализация поведения, регресс психотических расстройств, уменьшение выраженности расстройств цикла «сон-бодрствование» и, в конечном итоге, повышение уровня самостоятельности пациентов, улучшение клинического состояния в целом.

Наибольшее число рандомизированных исследований современных ингибиторов ацетилхолинэстеразы проведено у пациентов с болезнью Альцгеймера с синдромом деменции лёгкой и умеренной выраженности [Birks J. 2006; Гаврилова С.И., 2003, Дамулин И.В., 2001]. Было получено достоверное улучшение когнитивных функций, которое совпадало с улучшением клинического состояния в целом (шкалы «общего впечатления», выполняемые «независимым клиницистом»), что говорит о клинической значимости полученных результатов. Более чем половина (более 60%) пациентов с деменцией имеют положительный эффект от назначения ингибиторов центральной ацетилхолинэстеразы, при этом когнитивные функции улучшаются в среднем на 4 балла по шкале ADAS-Cog [Qaseem A.et al., 2008]. По некоторым наблюдениям, наибольший терапевтический эффект от использования ингибиторов ацетилхолинэстразы отмечается у пациентов с экстрапирамидными симптомами в неврологическом статусе и/или ортостатической гипотензией. Таким образом, необходимость и целесообразность применения ингибиторов ацетилхолинэстеразы при болезни Альцгеймера с лёгкой и умеренной деменцией в настоящее время абсолютно доказаны и общеприняты.

При лёгкой и умеренной сосудистой и смешанной деменции результаты применения ингибиторов ацетилхолинэстеразы были несколько хуже [Baskys A., Hou A.C., 2007]. Также наблюдался регресс выраженности когнитивных расстройств, который, однако, не всегда совпадал с улучшением общего клинического состояния по данным «независимого клинициста». Анализ подгрупп показал, что наилучший эффект ингибиторы ацетилхолинэстеразы оказывали у пациентов более пожилого возраста, при «подкорковом» варианте сосудистой деменции (множественные лакунарные инфаркты глубинной локализации, лейкоареоз) и при наличии сопутствующего нейродегенеративного процесса (смешанная сосудисто-дегенеративная деменция).

Противоречивыми были результаты использования ингибиторов ацетилхолинэстразы при синдроме умеренных когнитивных нарушений. В Alzheimer’s Disease Cooperative Study около 800 пациентов с амнестическим типом синдрома УКН получали донепизил, токоферол или плацебо в течение 3 лет [Petersen R.C. и соавт., 2005]. Было показано, что терапия донепизилом способствует уменьшению заболеваемости деменцией в течение первого года, а у носителей патологического гена АПОЕ4 – в течение первых двух лет наблюдения. Однако, по окончанию всего периода иследования, который составил три года, достоверных различий донепизила и плацебо по показателю заболеваемости деменцией получено не было. Также не было показано нейропротективного эффекта токоферола. В двух исследованиях с галантамином (GAL-INT-11 и GAL-INT-18) участвовали в общей сложности более 2000 пациентов с синдромом УКН, которые получали исследуемый препарат или плацебо в течение двух лет [Raschetti R. и соавт., 2007]. Было показано достоверное улучшение когнитивных функций, особенно внимания, уменьшение темпа атрофического процесса головного мозга по данным повторных нейровизуализаций. Однако заранее заявленная первичная конечная точка – снижение заболеваемости деменцией – достигнута не была, хотя различия с плацебо по данному показателю приближались к достоверным. В исследовании с ривастигмином (INDDEX, более 1000 пациентов, длительность наблюдения 4 года) не было получено ни симптоматического, ни нейропротективного эффекта терапии [Feldman H.H. и соавт., 2007].

Ингибиторы центральной ацетилхолинэстеразы обычно хорошо переносятся, но требуют постепенного (обычно в течение 1-3 месяцев) подбора оптимальной дозы. Среди побочных эффектов чаще всего наблюдаются желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, понос, анорексия) и потеря веса. Данные побочные эффекты не представляют опасности для жизни и здоровья пациентов и обязательно проходят при отмене препарата или уменьшении дозы. Следует, однако, отметить, что эффект ингибиторов ацетилхолинэстеразы дозозависим, поэтому снижение дозы сопровождается закономерным уменьшением терапевтической эффективности.

Общепризнанным критерием эффективности проводимой терапии является регресс выраженности или стабилизация когнитивного дефекта. Если нет указанного эффекта, следует заменить назначенный ингибитор ацетилхолинэстеразы на другой препарат из этой группы. В ряде случаев подобная смена препарата приводит к значительному клиническому улучшению. Заранее определить, какой именно препарат поможет конкретному пациенту не представляется возможным, поэтому это осуществляется эмпирическим путем.

Обычно улучшение когнитивных функций на фоне ацетилхолинергической терапии сохраняется в течение одного года после её начала. В дальнейшем, несмотря на проводимое лечение, когнитивные расстройства нарастают. Тем не менее, рекомендуется продолжать лечение как можно дольше, так как на фоне использования ацетилхолинергических препаратов прогрессирование симптоматики происходит менее быстрыми темпами.

В настоящее время в лечении пациентов используются три ингибиторы ацетилхолинэстразы, которые несколько отличаются друг от друга по своим фармакологическим свойствам:

-донепизил (обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы);

-галантамин (обратимый ингибитор ацетилхолинэстразы и агонист никотиновых рецепторов);

-ривастигмин (псвевдонеобратимый ингибитор ацетил- и бутирил- холинэстеразы, высокоселективный по отношению к церебральным рецепторам).

Наиболее значительный эффект при меньшем числе побочных эффектов отмечается от приема донепизила. Для уменьшения выраженности ацетилхолинергических желудочно-кишечных расстройствах эффективна трансдермальная формы ривастигмина.

Донепизил (арисепт)используется по 5-10 мг/сут один раз в день.

Ривастигмин (экселон)применяетсяпо 3-12 мг/сут внутрь в два приёма или в виде трансдермальной транспортной системы с медленным высвобождением препарата (4, 6-9, 5 мг/сут). Использование трансдермальной транспортной системы характеризуется лучшей переносимостью, что позволяет достоверно чаще достигнуть оптимальных терапевтических доз.

Галантамин (реминил)используется по 8-24 мг/сут в один (форма с медленным высвобождением препарата) или два приёма (обычная лекарственная форма).

Мемантина гидрохлорид

Мемантина гидрохлорид (акатинол мемантин) – неконкурентный антогонист N-метилD-аспартат (NMDA) рецепторов – используется в большинстве стран мира для лечения болезни Альцгеймера, других дегенеративных деменций и сосудистой деменции.

БлокадаNMDA-рецепторов может рассматриваться как патогенетическое направление терапии при болезни Альцгеймера и других дегенеративных деменциях, направленное на уменьшение эксайтоксичности и патологическое накопление кальция в нейронах. Наибольшая концентрация NMDA-рецепторов отмечается в коре полушарий головного мозга и гиппокампе – структурах, имеющих ведущее значение в процессах памяти и обучения. Бета-амилоид, накапливающийся в сенильных бляшках и составляющий один из наиболее важных патогенетических механизмов развития болезни Альцгеймера, повышает чувствительность нейронов к эксайтоксичности, увеличивает внеклеточное накопление глутамата и внутриклеточное накопление кальция.

Мемантин обладает способностью быстро связываться с активированными NMDA-рецепторами, устраняя тем самым некоторые пути развития патологического процесса, возникающего при болезни Альцгеймера и других дегенеративных деменциях [Chen H. S. et al., 1992]. В сравнении с другими антогонистами NMDA-рецепторов мемантин обладает более быстрым и обратимым связыванием с рецепторами, что во многом объясняет отсутствие при его использовании психических нарушений, часто наблюдаемых при применении других антогонистов. Большое значение имеет также то, что действие мемантина вольтаж-зависимое, поэтому при деполяризации мембраны устраняется его блокирующее влияние.

Мемантин исследовался в большом количестве моделей экспериментального повреждения головного мозга: при инфаркте, кровоизлиянии, хронической ишемии, травматическом повреждении, острой и хронической ишемии головного мозга, а также при других состояний. При этом отмечены положительные изменения в виде уменьшения объема нейронального повреждения, улучшения поведения и познавательных функций экспериментальных животных при использовании мемантина, что дало основание говорить о его нейропротективном свойстве [Cerebrovascular disease, 2004].   

Эффективность и безопасность мемантина при деменции умеренной и выраженной степени показана в нескольких рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях.

В первом исследовании эффективность мемантина в сравнении с плацебо изучалась у 166 больных с выраженной деменцией (менее 10 баллов по краткой шкале оценки психического статуса - КШОПС) в течение 12 недель[Winblad B, Poritis N., 1999]. Применение мемантина по 10 мг в суткипривело к достоверному улучшению по шкале общего клинического впечатления об изменении (Clinical Global Impression ofChange - CGI-C)  и сопровождалось тенденцией к улучшению по рейтинговой шкале оценки поведения у пожилых людей (Behavioral Rating Scale for Geriatric Patients - BGP). Положительный эффект от лечения также выражался в том, что пациентам, принимавшим мемантин, требовалось меньше времени по уходу со стороны обслуживающего персонала.

В более позднем исследовании мемантин изучался в сравнении с плацебо у 181 пациента с умеренной или выраженной деменцией в 32 центрах США [Reisberg B.etal., 2003]. Применение мемантина по 10 мг 2 раза в сутки в течение 28 недель привело к достоверному улучшению по показателям батареи тестов при выраженном нарушении (Severe Impairment Battery - SIB) и по результатам клинического интервью с учетом мнения ухаживающих лиц (Clinician’s Interview-Based Impression of Change plus Caregiver Input - CIBIC-Plus). Результаты проведенного исследования подтвердили данные первого исследования, что способствовало разрешению применения мемантина в США при деменции.

В третьем исследовании изучалась эффективность мемантина в сравнении с плацебо у 322 пациентов от 50 лет и старше с умеренной или выраженной деменцией (от 5 до 14 баллов по КШОПС), которые наблюдались в 37 центрах США и в качестве базовой терапииуже принималиингибитор центральной ацетилхолинэстеразы донепизил [Tariot P. Netal. 2004]. Результаты исследования показали, что добавление мемантина к донепизилу в течение 24 недель приводит к достоверному улучшению по показателям SIB, CIBIC-Plus, BGP и нейропсихиатрического опросника (NPI).

Cходные результаты об эффективности мемантина в комбинированной терапии с донепизилом, который рассматривается как ведущее средство лечения легкой степени деменции в США, были получены и в более позднем исследовании [vanDyckCH. Etal., 2006]. Проведенный комбинированный анализ 3 больших плацебо контролируемых исследований по применению мемантина при умеренной или выраженной деменции показал, что лечение мемантином приводит к достоверному улучшению поведения пациентов, включая показатели возбуждения и агрессивности [WilcockGK, 2008]. Более поздний мета-анализ исследований эффективности мемантина в сравнении с плацебо также показал его положительное влияние на поведение пациентов, при этом было отмечено, что лечение мемантином ассоциируется с улучшением состояния обслуживающих лиц и удлинением времени, при котором требуется направить пациента в интернат в связи с тяжестью его состояния [Grossberg G.T., 2009].

Результаты этих исследований привели к тому, что в США стала общепринятой схемой присоединять мемантин к донепизилу у пациентов с умеренной или выраженной степенью деменции. Длительное наблюдение (22, 5 месяцев) пациентов, страдающих умеренной или выраженной деменцией, показало, что комбинированная терапия (донепизил+мемантин) приводит к достоверному улучшению по показателям шкалы деменции (Blessed Dementia Scale – BDS) и повседневной жизненной активности (Weintraub Activities of Daily Living Scale – WADL) [Atri A,, 2008]. При наблюдении 943 пациентов с болезни Альцгеймера отмечалось, что комбинированная терапия достоверно удлиняет время, при котором пациент может находиться в семье, поскольку не требуется его госпитализация в интернат [Lopez O. L. et al., 2009]. 

В настоящее время применение мемантина рассматривается как возможное средство лечения таких нарушений поведения как повышенная возбудимость и агрессивность у пациентов с деменцией [Grossberg G.T., 2009]. Большое число пациентов, страдающих деменцией, вынуждены получать различные психотропные средства (антидепрессанты, анксиолитики, нейролептики) в связи с имеющимися расстройствами поведения и настроения, однако, как уже отмечалось, не доказана эффективность применения этих средств.

Эффективность мемантина была отмечена и при деменции легкой степени в отношении нескольких изучаемых показателей когнитивных функций и поведения (ADAS-Cog, CIBIC-plus, NPI) по данным рандомизированных плацебо контролируемых исследований[Peskind E.R. et al., 2004].

Эффективность мемантина в отношении улучшения когнитивных функций у пациентов с легкой или умереннойстепенью сосудистой деменции была доказана в двух больших рандомизированных плацебо контролируемых исследованиях [Orgogozo J M et al., 2002; , Wilcock G, et al., 2002]. Применение мемантина у пациентов с сосудистой деменцией приводило к улучшению когнитивных функций в среднем на 2 балла по шкале ADAS-cog, отмечалась недостоверная тенденция к улучшению общего клинического состояния пациентов. При этом побочные эффекты в группе пациентов с сосудистой деменцией, принимавших мемантин, были минимальные в сравнении с группой плацебо, что особенно важно у пациентов, имеющих высокий риск нежелательных явлений.

Мета-анализ рандомизированных двойных слепых исследований, посвященных оценке эффективности мемантина и ингибиторов центральной ацетилхолинэстеразы (галантамина и донепизила) при сосудистой деменции, показал, что применение этих лекарственных средств приводит к улучшению когнитивных функций и поведения  пациентов [Kavirajan H., Schneider L. S., 2007]. Побочные эффекты при лечении пациентов с сосудистой деменцией минимальны при применении мемантина. Анализ эффективности мемантина в подгруппах пациентов с сосудистой деменцией показал, что наиболее выраженный эффект в отношении улучшения когнитивных функций и поведения отмечается у пациентов с деменцией, вызванной поражением мелких артерий. Комбинация мемантина с донепизилом также наиболее эффективна при сосудистой деменции, связанной с поражением мелких церебральных артерий [Kavirajan H., Schneider L.S., 2007].

Проведено несколько небольших плацебо контролируемых рандомизированных исследований эффективности мемантина при деменции с тельцами Леви, лобно-височной деменции, амнестическом корсаковском синдроме и ряде других заболеваний, вызванных дегенеративным процессом в головном мозге. В большинстве этих исследований отмечалось улучшения когнитивных функций и поведения при использовании мемантина, однако небольшая длительность этих исследований и относительно небольшое число включенных больных не позволяют сделать определенное заключение по их результатам [Thomas S.J., Grossberg G.T., 2009].

Многочисленные рандомизированные плацебо контролируемые исследования показали, что мемантин хорошо переносится пациентами, различные побочные эффекты в большинстве исследований возникали не чаще, чем при приеме плацебо, и частота выхода пациентов из исследования при приеме мемантина не превышала частоту, отмечаемую при использовании плацебо [Thomas S.J., Grossberg G.T, 2009]. В настоящее время накоплен достаточно большой клинический опыт применения мемантина при различных деменциях, что подтверждает результаты рандомизированных исследований.

Терапевтическая доза мемантина составляет 10 мг 2 раза в сутки, при этом лечение начинают с 5 мг 1 раз в сутки и каждую неделю дозу постепенно увеличивают на 5 мг, чтобы достичь терапевтической дозы. Для длительного применения удобна таблетка акатинола мемантина 20 мг, которая принимается всего один раз в день. Мемантин выводится из организма через печень и почки, поэтому при выраженном нарушении их функции рекомендуется уменьшение терапевтической дозы до 5 мг 2 раза в сутки. При легкой или умеренной степени печеночной или почечной недостаточности обычно не требуется уменьшения дозы.

Холина альфосцерат

Холина альфосцерат (глиатилин, делецит) содержит 40, 5% защищенного холина, обладающего электрической нейтральностью, что способствует проникновению холина через гематоэнцефалический барьер и попаданию в головной мозг. Механизм действия препарата основан на том, что при попадании в организм под действием ферментов происходит его расщепление на холин и глицерофосфат. Образовавшийся холин служит основой и стимулирует синтез ацетилхолина, улучшает передачу нервных импульсов в холинергических нейронах. Глицерофосфат стимулирует образование фосфатидилхолина, который восстанавливает фосфолипидный состав мембран нейронов и улучшает пластичность их мембран.

Эффективность холина альфосцерата в улучшении когнитивных функций после перенесенного инсульта отмечена 20 лет назад в многоцентровом исследовании (без плацебо контроля), проведенном в Италии [Barbagallo S. et al., 1994]. После острой стадии инсульта холина альфосцерат был назначен 2044 больных сначала внутримышечно в дозе 1000 мг в течение 28 дней, затем внутрь по 400 мг три раза в сутки в течение еще 5 месяцев. Длительное наблюдение показало улучшение когнитивных функций и других показателей неврологического статуса как в целом по группе, так и у большинства больных.

Эффективность холина альфосцерата была показана в многоцентровом плацебо контролируемом исследовании у больных с легкой или умеренной степенью деменции альцгеймеровского типа [ScapicchioPL., 2013]. 261 пациент в течение 180 дней принимал холина альфосцерата (132 пациента) по 400 мг три раза в день или плацебо (129 пациентов). Через 90 дней и 180 дней лечения в группе холина альфосцерата отмечено улучшение когнитивных функций по различным шкалам (ADAS-COG, ADAS-Behav, ADAS-Total, GCI), в группе плацебо – ухудшение состояния или отсутствие изменений.

В целом, эффективность холина альфосцерата изучена у 1570 больных с деменцией (при этом у 854 с использование плацебо контроля), при этом установлена эффективность и безопасность применения холина альфосцерата у больных с деменцией [ScapicchioPL., 2013].

В настоящее время проводится исследование ASCOMALVA («Effect of association betweena ChEI and cholinealphoscerate on cognitive deficit in Alzheimer's disease associated with cerebrovascular injury" «Влияние комбинации ингибиторов ацетилхолинэстеразы и холина альфосцерата на когнитивные расстройства при БА, сочетающейся с цереброваскулярным поражением»). Цель этого исследования – оценка эффективности комбинации донепизила и холина альфосцерата в сравнении с действием одного донепизила при БА, сочетающейся с цереброваскулярным поражением [AmentaF., 2012].

К настоящему времени получены данные о результатах лечения в течение 12 месяцев 91 пациента в возрасте от 56 лет до 91 года (средний возраст - 75±10 лет). Пациенты методом рандомизации включались в группу лечения комбинацией донепизила и холина альфосцерата или одного донепизила с оценкой состояния через 3, 6, 9 и 12 месяцев лечения. Состояние пациентов в динамике оценивалось по данным КШОПС, когнитивной шкале оценки БА (ADAS-cog), показателю базовой ежедневной активности (BADL), показателю инструментальной ежедневной активности (IADL), нейропсихиатрическому опроснику (NPI), тяжести состояния и эмоциональным расстройствам у ухаживающих лиц (NPI-FandNPI-D). Результаты исследования показали, что комбинация донепизила и холина альфосцерата имеет преимущества по всем изучаемым шкалам (за исключением BADL), в сравнении с приемом одного донепизила.

⇐ Предыдущая45678910111213Следующая ⇒

Поделиться: