Почему эволюция коронарных артерий обрекла нас на инфаркт миокарда

 

Если говорить о сердечно-сосудистых заболеваниях, то сразу же следует отметить, что мы живем в ориентированном на профилактику мире, где нет недостатка в рекомендациях, что можно и чего нельзя делать. Нам рекомендуют: не курить; сократить потребление насыщенных жиров; следить за своим весом; потреблять меньше алкоголя; есть больше рыбы, фруктов и овощей; увеличить физическую активность, и многое другое. Тем не менее, в западных странах болезни сердца по-прежнему остаются главной причиной смерти. В Соединенных Штатах более 1 миллиона американцев ежегодно переносят инфаркт миокарда, и 600 тысяч из них умирают. Сердечно-сосудистые заболевания обходятся американской системе здравоохранения более чем в 100 миллиардов долларов в год. В Великобритании статистика не менее удручающая. Хотя за последние двадцать лет частота инфарктов сократилась вдвое, это заболевание по-прежнему убивает одного британца каждые шесть минут — причем 46 тысяч из этих ежегодных смертей являются преждевременными, то есть случаются раньше, чем люди достигают библейского возраста «в три срока и десять», т.е. семидесяти лет. В результате старения населения и роста популярности фастфуда частота инфарктов начала расти даже в Японии. Признаки атеросклероза обнаруживаются на стенках артерий буквально всех людей, вышедших из подросткового возраста. Другими словами, мы все живем с кровеносными трубами, засоренными отложениями накипи.

Наши коронарные артерии чрезвычайно уязвимы. Это очень узкие сосуды с внутренним диаметром от двух до четырех миллиметров, которые легко блокируются атеросклеротическими бляшками. Между тем, они выполняют самую важную работу в организме — обеспечивают кровоснабжение главного органа, который отвечает за кровоснабжение и обеспечение кислородом и питательными веществами всего остального организма. При помощи этих артерий сердце питает само себя. Со времени появления наших первых позвоночных предков, рыб, сотни миллионов лет назад и первых сложных конструкций сердца эволюция пыталась решить проблему снабжения кровью самой важной мышцы нашего тела. Суть этой анатомической проблемы как нельзя лучше передает идея, сформулированная в форме знаменитого парадокса брадобрея. Этот парадокс был открыт философом Бертраном Расселом, и заключается он в следующем: брадобрей бреет всех жителей деревни, которые не бреют себя сами. Но кто в таком случае бреет самого брадобрея? Сердце снабжает кровью все органы и ткани организма, но кто будет снабжать кровью само сердце, чтобы обеспечить его эффективное функционирование? Как мы увидим, эволюция по-разному и, как всегда, изобретательно решила эту проблему у рыб, земноводных и рептилий, однако решением парадокса брадобрея, предложиенным людям, она непреднамеренно подвесила над нами дамоклов меч потенциальных инфарктов и преждевременной смерти. Система кровоснабжения человеческого сердца является классическим примером эволюционного компромисса. Положительный момент состоит в том, что, призвав на помощь эволюционный подход, наука обещает уже в ближайшем будущем предложить нам удивительные медицинские технологии ремонта поврежденных сердец, пострадавших от засорения кровеносных труб.

Семидесятивосьмилетний Питер Берри последние четверть века живет с больным сердцем. В 1986 году, когда ему было 53 три года, они с женой поехали на выходные к морю, и через два часа после приезда у него случился тяжелый сердечный приступ. Он говорит, что перед этим у него не было абсолютно никаких признаков надвигающегося кризиса. «Я сидел в шезлонге, совершенно расслабленный, и вдруг мою грудь пронзила острая боль». В то время он работал монтером в электроэнергетической компании и, хотя старался держать себя в форме, продолжал курить. Его доставили в больницу, где врач открыто предупредил: «Если вы не бросите курить, сигареты, в конце концов, убьют вас». В больнице ему сделали ЭКГ, стабилизировали его состояние и, выписав лекарства, через несколько дней отпустили домой.

Вернувшись в Лондон, он обратился в местную клинику, где ему сказали: «Просто продолжайте жить дальше. Мы назначим вам еще несколько лекарств. У вас был сердечный приступ — надеемся, это послужит вам хорошим предупреждением». Питер пробыл на больничном полтора месяца, потом вернулся к облегченному режиму работы и, в конце концов, снова начал работать полный рабочий день. Он продолжал проходить регулярные осмотры у врача, который слушал его сердце и делал электрокардиограмму. Время от времени он испытывал незначительные стенокардические боли, особенно после интенсивной физической нагрузки, но даже не подозревал, что в его артериях незаметно, но быстро развивается атеросклеротический процесс. В конце концов, ему сделали ангиограмму (рентгенологический снимок сердца), которая показала, что одна из его коронарных артерий полностью заблокирована. Так, девять лет спустя после первого инфаркта ему потребовалось установить стент. Стент представляет собой короткую сетчатую трубку, которая вставляется внутрь поврежденной артерии и удерживает ее просвет открытым. Но было уже слишком поздно, чтобы спасти мышцы на левой стороне его сердца — годы кислородного голодания привели к гибели клеток миокарда в этой области — поэтому врачи удовлетворились тем, что вставили стент в другую ветвь его коронарной артерии, которая также демонстрировала признаки прогрессирующего атеросклероза. Питеру было уже 62 года, и его компания предложила ему добровольно уволиться по сокращению штата. Он согласился. «По крайней мере, теперь мы сможем быть вместе и делать то, что хотим», — сказал он жене.

Через руки кардиолога Эндрю Рэгга проходят сотни таких пациентов, как Питер Берри. Значительная часть его рутинной работы в Кардиологическом центре Бартса в Лондоне состоит в том, чтобы при помощи ангиографии сосудов сердца выявлять места сужения или закупорки коронарных артерий и затем «открывать» их, используя современные методы ангиопластики — так называется процедура установления стента в коронарные артерии. Худший вид инфаркта, с которым ему приходится иметь дело, — это инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (инфаркт STEMI), при котором полностью блокируется одна из ветвей коронарных артерий. Сердце, по сути, представляет собой электрический орган. Работа всех клеток сердечной мышцы синхронизируется водителем сердечного ритма, благодаря чему достигается их согласованное функционирование, что обеспечивает мощное сокращение сердца и позволяет проталкивать кровь по всему телу. Это похоже на то, как если бы наручные часы всех жителей Нью-Йорка были подключены к часам Центрального вокзала! Электрокардиограмма показывает процесс распространения волны возбуждения по сердцу, где каждое сердцебиение включает пять сегментов, обозначаемых буквами алфавита: P, Q, R, S и T. Сегмент ST соответствует периоду, когда мышечные клетки обоих желудочков, полностью разрядившись, реполяризуются, чтобы подготовиться к следующему сокращению. Сразу после полной закупорки коронарной артерии весь обслуживаемый ею участок сердечной мышцы начинает отмирать, и эта массивная клеточная смерть отражается в виде характерного повышения сегмента ST на электрокардиограмме. Отсюда и название этого типа острого инфаркта — инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST или STEMI (ST segment elevation myocardial infarction).

Когда пациентов с инфарктом миокарда доставляют в больницу, им, как правило, немедленно дают кислород и аспирин, а затем тромболитик и морфин. Если ЭКГ показывает признаки инфаркта STEMI, нельзя терять ни минуты. Необходимо срочно определить место закупорки коронарной артерии и как можно быстрее восстановить кровоток. Восстановление кровотока называется реперфузией. Чем больше клеток сердечной мышцы будет спасено, тем больше шансов на то, что сердце вернется к нормальному функционированию.

Точное местоположение закупорки определяется при помощи инъекции в артерию специального рентгеновского красителя. Затем врачи вводят в артерию тончайшую проволоку, которая благодаря гидрофильному покрытию не прилипает к стенкам. Современные технологии, позволяющие направлять движение проволоки, делают этот процесс относительно легким. По проволоке к месту закупорки сначала доставляется специальный катетер, который отсасывает сгусток, а затем надувной баллон, который расширяет просвет артерии и позволяет установить в этом месте поддерживающий каркас — стент. Несмотря на сетчатую структуру, стенты чрезвычайно прочны. Даже если их приходится проталкивать в суженную артерию с невероятными усилиями, разрушаются они крайне редко.

После установки стента пациентам назначают разжижающие кровь препараты, чтобы предотвратить дальнейшее образование сгустков, а также препараты для снижения холестерина и кровяного давления для долгосрочной профилактики осложнений и повторных инфарктов. К сожалению, 30 процентов всех людей, умерших от инфаркта миокарда, умирают еще дома до прибытия скорой медицинской помощи, а еще 5 процентов умирают уже в больнице, несмотря на экстренное вмешательство.

Одна из странностей конструкции сердца и коронарных артерий состоит в том, что она ограничивает приток крови к сердечной мышце именно тогда, когда та нуждается в ней больше всего. Когда желудочки сокращаются в фазе систолы, выталкивая кровь в аорту, располагающиеся по всей сердечной мышце ветви коронарных артерий сдавливаются и не могут наполняться кровью. Поэтому кровь в коронарные артерии попадает только при расслаблении сердца в фазе диастолы. При физической активности фаза диастолы становится короче — т.е. период наполнения кровью коронарных артерий сокращается именно в тот момент, когда сердечная мышца больше всего нуждается в кислороде. Это создает огромную нагрузку на коронарные артерии. Вот почему все, что препятствует нормальному кровотоку по этим сосудам, например, атеросклероз, обычно вызывает стенокардию во время физической нагрузки.

Что еще важнее, в отличие от сетей кровеносных сосудов в большинстве других органов, коронарные артерии и их ветви являются терминальными — как улицы в городских предместьях, заканчивающиеся тупиками. Это означает, что в случае закупорки какой-либо ветви коронарной артерии кровь не может течь обходным путем, и ткани, обслуживаемые этой ветвью, не могут избежать кислородного голодания. Проблема для многих пациентов заключается в том, что не все инфаркты миокарда носят такой же острый характер, как инфаркт с подъемом сегмента ST (STEMI). В некоторых случаях блокируется малая ветвь коронарной артерии или же частично блокируется основная ветвь, что вызывает хроническое кислородное голодание и приводит к постепенному отмиранию сердечной мышцы. Ни пациент, ни врач могут не замечать этого, пока не становится слишком поздно для того, чтобы предотвратить гибель критической массы миокарда.

Именно это произошло с Данканом Чизхолмом. В 1983 году, когда ему было 59 лет, у него случился легкий сердечный приступ. Он не стал обращаться за медицинской помощью, но немедленно бросил курить. В 2000 году ему нужно было провести частичную замену коленного сустава, и при прохождении обычного предоперационного обследования анестезиолог обнаружил на его ЭКГ тревожные признаки, предположительно свидетельствующие о блокировке правой коронарной артерии. Тем не менее, анестезиолог счел, что по состоянию здоровья Данкан вполне может выдержать операцию. Операция прошла успешно, но вскоре Данкан начал страдать сильной стенокардией, и его лечащий врач назначил дополнительные обследования. Ангиография показала, что, помимо блокировки правой артерии, в его левой артерии также имелись признаки атеросклероза. В 2003 году Данкану сделали тройное коронарное шунтирование. Хотя операция была признана успешной, примерно через четыре месяца у него началась гипервентиляция, и обследование показало, что целых 60 процентов его сердечной мышцы мертво. Таким образом, хотя у Данкана никогда не было острого инфаркта, его сердце постепенно и незаметно умирало от голода.

У Питера Берри коронарная болезнь развивалась похожим образом и привела его к столь же бедственному состоянию. «Однажды я проснулся среди ночи от ужасной боли в груди. Я весь покрылся потом. Жена крепко спала, поэтому я спустился вниз и сделал себе чашку чая. Но потом я понял, что мне не становится лучше! Тогда я поднялся наверх, разбудил жену и сказал: “Вызови скорую помощь. У меня сильно болит сердце, и вообще я чувствую себя очень плохо”». В больнице ему сказали, что помочь ему может только одно — пересадка сердца, но они не могут этого сделать, потому что считают, что он не перенесет операцию. Его сердце было в очень плохом состоянии, и его никак нельзя было восстановить, так что Питеру просто предстояло прожить остаток жизни на лекарствах. «У меня была сильнейшая одышка — я не мог пройти по улице и пятидесяти метров. Но моей главной заботой была жена…» У его жены начала развиваться деменция, и Питер, несмотря на больное сердце, считал своим долгом заботиться о ней самому. «Я подумал: “Она должна жить дома. Когда я давал брачный обет, я поклялся быть верным ей в болезни и в здравии, пока смерть не разлучит нас. И я не собирался нарушать свою клятву». Так, имея всего 20% рабочей сердечной мышцы, он самостоятельно заботился о своей жене целых семь лет.

Традиционно главными факторами риска, ведущими к развитию коронарной болезни сердца, врачи называют курение, малоподвижный образ жизни и нездоровое питание с большим содержанием соли и насыщенных жиров. Между тем, недавнее широкомасштабное исследование не обнаружило взаимосвязи между изменением питания и снижением риска инфаркта миокарда. Становится все более очевидно, что перечисленные факторы риска сами по себе не могут объяснить эпидемические масштабы сердечно-сосудистых заболеваний, осаждающих человечество, а устранения этих факторов недостаточно для того, чтобы полностью защитить нас от этих болезней. Осознание этого факта заставляет врачей и ученых радикально пересмотреть устоявшиеся представления о том, что именно вызывает сердечно-сосудистые заболевания. А последние исследования предоставляют все больше доказательств того, что мы, возможно, упускаем из виду один важный фактор — роль иммунной системы.

Например, в 2011 году Стаффан Анве из Каролинского института в Швеции опубликовал результаты одного чрезвычайно долгосрочного исследования. Он собрал данные о каждом жителе Швеции, родившемся между 1955 и 1970 годами, и отобрал среди них тех, у кого в возрасте до двадцати лет были удалены гланды или аппендикс. Затем он сравнил их состояние здоровья в течение следующей четверти века с состоянием здоровья людей из контрольной группы, не перенесших такого хирургического вмешательства. Массив данных был настолько большим, что ему удалось найти даже значительную подгруппу молодых людей, у которых были удалены и гланды, и аппендикс. Он обнаружил, что удаление гланд в детстве увеличивает риск острого инфаркта миокарда на 44 процента, а удаление аппендикса — на 33 процента. У тех людей, у которых в детстве удалили и гланды, и аппендикс, риск инфаркта был еще выше.

Гланды и аппендикс представляют собой лимфоидные органы, являющиеся важной частью детской иммунной системы. Хотя после двадцатилетнего возраста их значение снижается, неизбежно напрашивается вывод (дополнительные исследования, конечно, как обычно, требуются), что их удаление может препятствовать нормальному развитию взрослой иммунной системы, делая человека предрасположенным к болезням, связанным с нарушением работы иммунной системы. Как указывает Анве, несколько исследований показало взаимосвязь между лимфомой Ходжкина и удалением аппендикса и/или миндалин, и обе эти операции, кажется, являются важными факторами риска развития таких тяжелых аутоиммунных заболеваний, как ревматоидный артрит и болезнь Крона.

Хотя работа Анве была подвергнута критике вследствие того, что в ней не приняты во внимание возможные искажающие факторы, предполагаемая причастность этих хирургических вмешательств в детстве к увеличению риска инфарктов позволяет добавить атеросклероз к длинному списку патологий, в которых повинна анормальная иммунная система. Это позволяет предположить, что атеросклероз может представлять собой воспалительное заболевание, очень похожее на разнообразные аутоиммунные заболевания, которые мы обсуждали в главе о «старых друзьях». Тот факт, что некоторые из этих аутоиммунных заболеваний, особенно ревматоидный артрит и диабет 1-го типа, ассоциируются с повышенным риском атеросклероза, только подтверждает эту взаимосвязь. Интересно, что удаление селезенки, еще одного лимфоидного органа, также способствует развитию атеросклероза. Пока ученые точно не знают, почему все происходит именно так. Возможно, удаление этих лимфоидных органов снижает иммунитет к атеросклерозу; или же их удаление ослабляет иммунную защиту от патогенов, которые, проникнув в организм, провоцируют в артериях цепь воспалительных событий; или их удаление ведет к развитию аутоиммунного заболевания с сопутствующим риском в виде атеросклероза; или же сам факт того, что потребовалось удаление этих органов, указывает на какие-либо аномалии в иммунной системе пациентов. Кроме того, тот факт, что взаимосвязь между удалением гланд и/или аппендикса и атеросклерозом встречается только у людей, перенесших эти операции до двадцатилетнего возраста (затем этот эффект исчезает), уменьшает или даже полностью исключает влияние других потенциально искажающих факторов, таких как курение, неправильный образ жизни и питание.

Доктор Мацей Томашевски и его коллеги с кафедры сердечно-сосудистых заболеваний Лестерского университета недавно сообщили о результатах исследования, охватившего более трех тысяч человек, которое показало существование сильной генетической связи между отцами и сыновьями в отношении факторов, предрасполагающих к коронарной (ишемической) болезни сердца. Они сосредоточились на Y-хромосоме и обнаружили, что 90 процентов британских мужчин являются носителями одного из двух основных вариантов, называемых гаплогруппой I и гаплогруппой R1b1b2. При этом они установили, что риск развития коронарной болезни сердца у мужчин-носителей гаплогруппы I на 50 процентов выше, чем у мужчин, ее не имеющих. Этот риск совершенно не зависит от других основных факторов риска развития коронарной болезни сердца, таких как высокое артериальное давление, высокий уровень холестерина ЛПНП и курение. Исследователи предполагают, что эта гаплогруппа непосредственно влияет на работу иммунной системы. В частности, они показали, что в данном случае увеличивается активность ряда генов, отвечающих за прохождение лейкоцитов через эндотелий артерий, а также некоторых генов, участвующих в производстве провоспалительных цитокинов. И наоборот, снижается активность генов, отвечающих за сдерживание иммунного ответа. Когда иммунная система теряет способность регулировать иммунный ответ, это может привести к развитию широкого спектра аутоиммунных заболеваний. Исследователи из Лестера особо подчеркивают эту взаимосвязь: «Это вывод означает, что носители гаплогруппы I могут иметь хроническое нарушение гомеостатических (поддерживающих динамическое равновесие) механизмов адаптивного иммунитета, что, вероятно, ведет к повышенному уровню воспаления, негативно влияющего на сердечно-сосудистую систему. Аналогичный механизм был обнаружен и в случае других сложных расстройств, включая воспалительные заболевания кишечника, при которых отклонения иммунного статуса также приводят к повышенному уровню системного воспаления».

В настоящее время ученые и врачи детально изучили, как происходит постепенное скрытое разрушение стенок наших артерий. У подавляющего большинства людей уже в детстве на внутренней стенке артерий образуются так называемые жировые прожилки. Они формируются в основном из перегруженных липидами макрофагов (клеток иммунной системы). У многих людей эти жировые прожилки со временем исчезают, но у некоторых начинают перерастать в атеросклеротические бляшки. Начав формироваться, атеросклеротические бляшки растут постепенно, часто в течение десятилетий, пока одно из двух финальных травматических событий не приведет к инфаркту миокарда. Йёран Ханссон из Каролинского института в Швеции в мельчайших — и ужасающих — подробностях описал процесс развития атеросклероза в наших артериях. Еще несколько лет назад считалось, что атеросклероз представляет собой пассивное накопление холестерина в стенках артерий, и, если контролировать кровяное давление и уровень холестерина в крови, атеросклероза и коронарной болезни сердца можно избежать. Теперь мы должны признать, что это представление совершенно не соответствует действительности, и коронарная болезнь сердца является результатом гораздо более сложного хронического воспалительного процесса.

В норме внутренняя выстилка наших артерий, эндотелий, является очень скользкой. К ней, как к посуде с тефлоновым покрытием, ничего не прилипает. Однако ряд факторов может изменить эту ситуацию и заставить артериальный эндотелий секретировать адгезивные молекулы, которые, как следует из их названия, делают его липким. Вот где в игру вступает один из ключевых факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний — курение. Присутствующие в табачном дыме никотин и монооксид углерода повреждают эндотелий. Кроме того, курение снижает уровни циркулирующих в крови липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), или «хорошего» холестерина. В норме «хороший» холестерин захватывает липопротеины низкой плотности (ЛПНП), или «плохой» холестерин, который является главным злодеем, и транспортируют его в печень, где он подвергается расщеплению. Таким образом, курение нарушает соотношение между хорошим и плохим холестерином в крови в пользу плохого холестерина и химически изменяет плохой холестерин, делая его более атерогенным. Циркулирующие в крови атерогенные ЛПНП легко приклеиваются к поврежденному эндотелию и проникают внутрь. Курение также способствует повышению артериального давления (гипертонии), что само по себе ведет к повреждению внутренних стенок артерий. Дело в том, что в артериальной системе кровь течет неравномерно. В местах разветвления и крутых изгибов артерий течение крови может быть турбулентным, с образованием локальных завихрений. При высоком кровяном давлении ситуация усугубляется. Это создает дополнительное деформирующее напряжение на стенки артерий, под воздействием которого в клетках эндотелия могут активизироваться гены, отвечающие за выработку адгезивных молекул и провоспалительных цитокинов. Так создаются условия для образования атеросклеротической бляшки.

Первыми к поврежденному «липкому» участку эндотелия прикрепляются тромбоциты. Они производят гликопротеины, которые стимулируют прикрепление к ним других тромбоцитов, приводя к образованию сгустка. Интересно, что тромбоциты встречаются только у млекопитающих, которые, вместе с птицами, являются единственными животными, использующими высокое давление в системе кровообращения для того, чтобы проталкивать кровь из сердца по всему организму. Команда исследователей из Пенсильванского университета во главе с Марком Каном предположила, что тромбоциты могли появиться у млекопитающих как суперэффективный механизм свертывания крови, способный мгновенно заделывать раны и другие повреждения в стенках находящихся под высоким давлением артерий. Ценой, которую мы платим за эту защитную инновацию, и является пресловутый атеросклероз, поскольку тромбоциты очень легко агрегируются на шероховатой поверхности стенок артерий.

Адгезивные молекулы, продуцируемые эндотелиальными клетками, также задерживают белые кровяные клетки (лейкоциты), движущиеся мимо в потоке крови, и заставляют их закрепиться на стенке. Затем химические посредники, хемокины, заставляют их мигрировать в артериальную стенку, где они оседают в нижележащем слое — интиме. Здесь цитокин под названием макрофагальный колониестимулирующий фактор заставляет белые кровяные клетки трансформироваться в макрофаги — клетки-уборщики, которые поглощают и уничтожают разный мусор, такой как бактериальные эндотоксины и фрагменты умерших клеток. Это ключевая трансформация, которая лежит в основе развития коронарной болезни сердца, и именно эту ненормально гипертрофированную активность исследователи из Лестерского университета обнаружили у мужчин-носителей гаплогруппы I. Макрофаги также поглощают окисленные ЛПНП, в избытке проникающие в интиму через эндотелий. Нагруженные липидами макрофаги производят каскад воспалительных цитокинов, протеаз, и свободных радикалов и превращаются в пенистые клетки — строительные блоки, из которых начинает образовываться полноценная атеросклеротическая бляшка. Дальнейшие иммунные изменения в артериальной стенке приобретают уже патологический характер. Патрульные лимфоциты, известные как Т-хелперы (называемые так потому, что они образуются в тимусе и помогают другим иммунным факторам выполнять свою работу), прибывают на «место действия», привлеченные антигенами на поверхности дифференцирующихся макрофагов. Они действуют так, как если бы столкнулись с очагом инфекции, и выделяют еще больше различных цитокинов, сдвигающих иммунный ответ в сторону воспаления.

Теперь атеросклероз входит в острую фазу. Атеросклеротическая бляшка выпирает в просвет артерии. Внутри она представляет собой мешанину из Т-клеток, тучных клеток, пенистых клеток, мертвых и умирающих клеток, и кристаллов холестерина, которые образуют некротическое ядро бляшки, насыщенное молекулами провоспалительных цитокинов. До определенного момента все это удерживается вместе фиброзной «покрышкой». Далее может быть два варианта эндшпиля. Первый вариант — бляшка продолжает расти и все дальше выпирать в просвет сосуда. Если это происходит в одной из коронарных артерий, приток крови к сердцу постепенно ухудшается, и клетки сердечной мышцы начинают страдать от кислородного голодания. Это может привести к сильнейшей стенокардии. Второй вариант — фиброзная покрышка может не выдержать и разорваться, выпустив содержимое бляшки в просвет артерии. К месту разрыва немедленно стягиваются тромбоциты, запускается каскад свертывания крови, и образовавшийся тромб либо полностью блокирует просвет артерии, либо как плавающий эмбол движется по артерии до первого узкого места, где он ее закупоривает и блокирует дальнейший ток крови. Результат — инфаркт миокарда.

Если однажды вы окажетесь в отделении скорой помощи, напуганный до смерти и с сильнейшей болью в груди, накачанный морфином и облепленный электродами ЭКГ, вы можете проклинать природу за то, что самая важная мышца в вашем теле, которая обеспечивает кислородом и питательными веществами все остальные органы, включая головной мозг и саму себя, зависит от двух тонких ветвящихся трубочек, коронарных артерий, подверженных фатальным или почти фатальным закупоркам. Почему эволюция снабдила нас такой ненадежной системой трубопроводов?

На этот вопрос нет простого ответа. Несмотря на то, что недавние исследования показали роль иммунного компонента в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, одно из популярных эволюционных объяснений по-прежнему возлагает вину за коронарную болезнь сердца на нас самих, а не на некие имманентные дефекты в конструкции нашей системы кровообращения. Эта теория утверждает, что наша система коронарного кровообращения была чрезвычайно эффективным, адекватным и надежным способом кровоснабжения сердца, пока примерно сто лет назад в нашей культуре не начал укореняться современный западный образ жизни с его летальной комбинацией курения, пищи с избыточным содержанием насыщенных жиров, недостатка физической активности и высокого уровня стресса. Согласно этой теории (она называется «теорией несоответствия») наш образ жизни (включая питание) значительно отличается от образа жизни первобытных охотников-собирателей, который был характерен для человека на протяжении почти всей его эволюционной истории; и таким образом, современная эпидемия сердечно-сосудистых заболеваний — дело наших собственных рук. Однако в последнее время эта теория все чаще вызывает возражения, в частности в свете открытий, сделанных в такой междисциплинарной науке, как палеопатология, которая изучает болезни наших далеких предков.

Сорок лет назад Розали Дэвид, которая в то время была хранителем отдела египтологии в Манчестерском музее, собрала команду из специалистов по радиологии, компьютерной томографии и другим методам неинвазивной медицинской визуализации и начала исследовательскую программу, ставшую известной как Манчестерский проект по исследованию мумий. Постепенно они собрали обширную коллекцию образцов тканей, взятых у египетских мумий, хранящихся в музеях по всему миру. Применяя современные методы исследований, они обнаружили у многих мумий признаки сердечно-сосудистых заболеваний. А сведения из древних текстов, по мнению ученых, напрямую связывают эти сердечно-сосудистые заболевания с образом жизни. Однако манчестерские исследователи не были первыми: следы кальцификации (атероматозные бляшки) в аорте египетской мумии были впервые замечены Иоганном Чернаком в 1852 году, а пионер палеопатологии англо-немецкого происхождения сэр Марк Арманд Раффер, который в начале XX века был профессором бактериологии в Каирской медицинской школе, обнаружил поражения артерий у сотен мумий, датирующихся от 1580 г. до н.э. до 527 г. н.э. Анатомический срез, сделанный Раффером, показывает огромную атероматозную бляшку, полностью блокирующую подключичную артерию. Первые палеопатологи обнаружили атеромы в артериях фараонов Мернептаха, Рамсеса II, Рамсеса III, Рамсеса V и Рамсеса VI, Сети I и многих других.

В 2010 году Розали Дэвид опубликовала в журнале Lancet сообщение, что ее группа выявила шестнадцать египетских мумий с достаточными для анализа остатками сердца и артерий. Значительная кальцификация была обнаружена в девяти из них. Между тем, американо-египетская исследовательская группа под руководством доктора Грегори Томаса из Калифорнийского университета в Ирвине и доктора Аделя Аллама, профессора кардиологии из Университета аль-Азхар в Каире, обследовала при помощи компьютерной томографии пятьдесят две мумии, хранящиеся в Каирском музее. Более половины из них имели следы кальцификации артерий. Команда также зафиксировала самый древний случай атеросклероза коронарных артерий за всю историю — у принцессы Яхмес Меритамон, которая родилась в 1580 г. до н.э. и умерла в возрасте чуть старше сорока лет. Все ветви коронарных артерий, снабжавших кровью ее сердце, были заблокированы.

Какие факторы могли стать причиной этой эпидемии сердечно-сосудистых заболеваний в древнем Египте? Вот где начинаются разногласия. Дэвид и ее коллеги не сомневаются, что вина лежит на тех же факторах, которые вызывают развитие атеросклероза у современных людей, и первое место среди них занимает пища, богатая насыщенными жирами. Как указывает Дэвид, в древнем Египте бальзамировались и мумифицировались только члены семей фараонов и высокопоставленные вельможи и жрецы, и все они питались гораздо лучше, чем простонародье. Исследователи перевели иероглифические надписи на стенах храмов, где подробно описываются ежедневные подношения пищи богам. Эта пища впоследствии съедалась жрецами и их семьями, говорит Дэвид, поэтому она дает хорошее представление о диетических привычках высших классов. Их рацион состоял в основном из говядины, пернатой дичи, хлеба, фруктов, овощей, выпечки, вина и пива. Многие блюда содержали насыщенные жиры. Например, в гусятине, которую часто употребляли в пищу, содержится примерно 63 процента жира, из них 20 процентов — насыщенные жиры, а египетский хлеб выпекали с использованием жира, молока и яиц. Потребление насыщенных жиров древними египтянами, объясняет Дэвид, значительно превышало современные диетические нормы. Кроме того, пища была очень соленой (соль использовалась в качестве консерванта), да еще они любили выпить. Дэвид рассказывает историю болезни мумии из Лидса, которую изучала ее группа. Мумия принадлежит древнему жрецу и была перевезена в музей Лидса в XIX веке. Этот жрец умер в среднем возрасте, и, как свидетельствуют надписи на обвивающих его лентах, он регулярно потреблял в пищу подношения богам, состоявшие в значительной степени из мяса священных коров, которые выращивались на территории храма специально для таких жертвоприношений. Анализ образцов ткани, взятых из его бедренной артерии, показал наличие хорошо развитых атеросклеротических бляшек.

Дэвид высказывается однозначно: современная эпидемия сердечно-сосудистых заболеваний — это повторение грехов прошлого, главный из которых — неправильное питание. Между тем, Грегори Томас и его команда придерживаются другого мнения. Хотя они не собираются ставить под сомнение содержание древних папирусов, описывающих ломящиеся от медовых пряников и жирного мяса столы, они отмечают, что в древнем Египте отсутствовали такие современные факторы риска, как малоподвижный образ жизни и курение. Как правило, египтяне не страдали ожирением и не были домоседами. Между тем, они подвергались хроническому воздействию высоких уровней патогенов, от которых не была застрахована ни одна прослойка обществ. Повсюду царствовали малярия и шистосомоз, не было недостатка и в других инфекциях. Вполне возможно, что их иммунная система поддерживала состояние постоянного воспаления в попытке отразить эти патогены, а, как мы недавно узнали, перекос иммунной системы в сторону воспалительной реакции является одним из ключевых факторов в развитии атеросклероза.

В очередной раз выводы Дэвид были поставлены под сомнение после того, как в 1991 году в Альпах на австрийско-итальянской границе была найдена ледяная мумия, которой дали имя Эци. Эци умер в австрийских Альпах более пяти тысяч лет назад и хорошо сохранился благодаря тому, что был вморожен в лед. Он погиб от ранения, повредившего его артерию, а его короткая (он прожил примерно 35-40 лет), но трудная жизнь оставила на его теле неизгладимые шрамы. На его теле имеются многочисленные следы от стрел, и он страдал тяжелым остеоартритом. Его последняя еда состояла из мяса горного оленя и злаков, и ел он всего за несколько часов до смерти. Томография показала, что его зубы сильно изъедены кариесом, причиной которого могла быть богатая углеводами пища. Запущенный кариес делал его уязвимым для хронической бактериальной инфекции, а это является еще одним фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку также провоцирует хронический воспалительный иммунный ответ. Его артерии были покрыты атероматозными бляшками. Недавно ученые из Института мумий и ледяного человека в Италии извлекли из Эци достаточно ДНК, чтобы завершить полную расшифровку его генома. Они обнаружили у него некоторые варианты генов, которые значительно увеличивают риск развития болезней сердца и сосудов.

В настоящее время Грегори Томас и его коллеги Адель Аллам и Майкл Миямото проводят исследования совместно с большой мультидисциплинарной командой во главе с Рэндаллом Томпсоном из Среднеамериканского кардиологического института Святого Луки в Канзас-сити. Они собрали данные полного компьютерно-томографического сканирования тел 137 мумий из четырех разных географических регионов: древнего Египта, древнего Перу, Юго-запада Соединенных Штатов, где жили древние индейцы пуэбло, и Алеутских островов, находящихся в северной части Тихого океана. Оказалось, что атеросклероз был широко распространен во всех этих древних цивилизациях.

Соглашаясь с утверждением Розали Дэвид об изобиловавшей жирами диете высших каст в древнем Египте, эти исследователи отмечают, что в трех других древних цивилизациях люди питались совершенно иначе. Перуанцы выращивали кукурузу, картофель, маниок, бобы и острый перец, а белок получали в основном из мяса альпак, уток, диких оленей, птиц и раков. Индейцы пуэбло были преимущественно собирателями и питались маисом, тыквой, кабачками, кедровыми орехами и семенами трав, а их белковый рацион составляло мясо кроликов, мышей, оленей и рыбы. Алеуты собирали ягоды, а все остальное их питание составляли морские животные, такие как тюлени, морские львы, киты и различные моллюски. Таким образом, большинство этих древних цивилизаций питались довольно здоровой по современным меркам пищей, богатой ненасыщенными жирами, и ни одну из них нельзя обвинить в приверженности сидячему образу жизни.

Исследователи отмечают, что древние индейцы пуэбло и алеуты предпочитали готовить пищу на огне в закрытых помещениях, что было сопряжено с постоянным вдыханием дыма. Это могло играть такую же роль в развитии атеросклероза, как сегодня курение сигарет. Но гораздо более важным фактором ученые считают интенсивную инфекционную нагрузку, которой подвергались все эти древние цивилизации. Даже в XX веке в племенах охотников-собирателей-огородников смертность от инфекций составляла 75 процентов, тогда как от старости умирали всего 10 процентов. Они пришли к выводу, что постоянные инфекционные атаки и хронические инфекции в былые времена способствовали перманентному воспалительному процессу, наблюдающемуся сегодня при ускоренном развитии атеросклероза у пациентов с ревматоидным артритом и системной красной волчанкой — аутоиммунным заболеванием, которое затрагивает весь организм и может поражать сердце, суставы, печень, почки и нервную систему. Исследователи планируют проанализировать ДНК всех мумий и предполагают обнаружить варианты генов, отвечающие за формирование мощной провоспалительной иммунной системы, которая позволяет успешно справляться с инфекциями в молодом возрасте, но способствует развитию индуцируемых воспалением сердечно-сосудистых заболеваний в более позднем возрасте.

Создается впечатление, что атеросклероз может быть заболеванием, вызываемым разрегулированной и разбалансированной иммунной системой, патологией, которая была характерна для человечества во все времена, даже менее склонные к излишествам в еде, малоподвижному образу жизни и злоупотреблению табаком и алкоголем. Наши коронарные артерии всегда были особенно чувствительны к этому патологическому процессу. Но почему у нас вообще есть коронарные артерии, да еще и с таким «комплектом» специфических особенностей в придачу? Чтобы понять это, нам нужно совершить небольшую экскурсию в мир позвоночных животных и посмотреть на разные способы, которые изобрела эволюция для обеспечения адекватного кровоснабжения сердечных мышц.

Коллин Фармер, профессор биологии из Университета штата Юта, детально описала тот путь, которым шла эволюция, чтобы решить сложнейшую проблему снабжения сердца кислородом, начиная с предков позвоночных в докембрийский период 500 миллионов лет назад и заканчивая высшими позвоночными, такими как мы с вами. Наши древнейшие предки, объясняет она, были морскими сестонофагами, имевшими на поверхности скопления ресничек, которые использовались для захвата пищи. Эти реснички располагались в том месте, где впоследствии у рыб появились жабры. Дыхание осуществлялось через кожу. Сегодня у нас есть живой пример этих древних предков — примитивная личинка миноги. Ее простое сердце перекачивает кровь к ресничкам в глотке, после чего богатая питательными веществами кровь обтекает внутри все тело и выходит к поверхности кожи, где избавляется от углекислого газа и насыщается кислородом, прежде чем вернуться к сердцу. Таким образом, благодаря тому что в системе кровообращения сердце располагается сразу после главного органа газообмена — кожи — оно всегда получает кровь, богатую кислородом.

Но в процессе эволюции костных рыб жабры потеряли свою функцию фильтрующих механизмов кормления и адаптировались для газообмена. В результате, сердце стало располагаться выше по течению, чем источник свежего кислорода. Оно перекачивало несвежую кровь в жабры, которые наполняли ее кислородом, а затем отправляли дальше по всему телу. В результате, когда кровь возвращалась к сердцу, в ней почти не оставалось кислорода для самого сердца. Возможно, это не было большой проблемой для тех рыб, которые вели малоподвижный образ жизни, но многие костные рыбы эволюционировали в высокоактивных хищников. И такая система кровообращения была серьезным препятствием на пути к дальнейшей эволюции. Чем более активными становились жабернодышащие, тем больше кислорода забирали из крови их скелетные мышцы и тем более бедная кислородом кровь возвращалась к их сердцу именно тогда, когда оно нуждалось в кислороде больше всего. Что еще хуже, по пути кровь собирала продукты метаболизма и дыхательного обмена, повышавшие ее кислотность. Ацидоз снижал способность гемоглобина в крови абсорбировать кислород в жабрах. Общий эффект мог быть фатальным. Фармер отмечает, что летальный эффект интенсивной физической нагрузки до сих пор можно наблюдать у многих видов жабернодышащих рыб, включая треску, камбалу, линя, лосося, окуня, пикшу и форель. Вероятно, именно по этой причине некоторые рыбы, пойманные во время рыболовных турниров, не выживают, несмотря на отсутствие повреждений — их организм попросту не выдерживает интенсивной борьбы на крючке. Таким образом, кислородное голодание сердца создавало сильнейшее давление отбора, заставляя эволюцию срочно найти способ решить эту проблему.

Фармер считает, что именно это привело к появлению у многих видов рыб такого органа, как легкие. Традиционно считается, что легкие возникли в результате адаптации жабернодышащих рыб к обитанию в мелководных морях, дельтах рек или пресноводных болотах с бедной кислородом водой. Легкие позволяли им подниматься над поверхностью и вдыхать воздух. Согласно общепринятой теории, появление легких стало первым шагом на пути к выходу древних земноводных на сушу. Фармер оспаривает это предположение, указывая на то, что группы ныне живущих рыб, наиболее близкие к последнему общему предку двух линий костных рыб, лопастеперых и лучеперых, имеют легкие. Этот общий предок жил не менее чем за 50 миллионов лет до появления первых земноводных. Кроме того, благодаря обнаружению новых окаменелых останков и увеличению наших знаний о среде обитании этих животных, становится ясно, что первые двоякодышащие рыбы жили в насыщенной кислородом воде открытых морей и океанов. Впоследствии легкие были унаследованы линиями костных рыб, ныне обитающими в пресноводных болотах, а вовсе не развились у них как механизм адаптации к жизни в условиях недостатка кислорода. То есть легкие были унаследованным, а не вновь приобретенным механизмом. Кроме того, установлено, что воды, в которых обитают австралийские рогозубы и других современные виды двоякодышащих рыб, такие как гар (панцирные щуки) и боуфин (ильные рыбы), гораздо более богаты кислородом, чем считалось раньше, из чего следует, что недостаток кислорода в воде не был главным фактором давления отбора, приведшим к развитию легких.

Если посмотреть на анатомическое строение системы кровообращения типичной двоякодышащей рыбы, на первый взгляд она может показаться очень неэффективной. Сначала кровь перекачивается из сердца в жабры, где она избавляется от углекислого газа и насыщается кислородом. Далее часть крови отправляется в обход по телу, к тканям и органам, а часть перенаправляется к легким. Эта кровь возвращается напрямую к сердцу, где она смешивается с дезоксигенированной венозной кровью, обошедшей все тело. Затем цикл повторяется. Это означает, что системный кровоток, циркулирующий по телу, всегда представляет собой смесь богатой и бедной кислородом крови. Такая кажущаяся неэффективность имеет смысл только в том случае, объясняет Фармер, если легочное кровообращение специально развилось как способ снабжения сердца, а не тела. Чтобы найти подтверждение своей весьма необычной идеи, Фармер исследовала среду обитания и образ жизни многих видов двоякодышащих рыб и установила, что наличие легких практически не связано с жизнью в неглубоких, солоноватых и бедных кислородом водах, зато коррелирует с высокой физической активностью. Например, панцирная щука, относящаяся к «выжидающим» хищникам, в действительности является очень активно мигрирующей рыбой, тогда как два других вида двоякодышащих, боуфины и тарпоны, — высоко востребованные промысловые рыбы. По словам рыболовов, боуфин относится к числу самых «бойцовских» рыб, которые, попадая на крючок, оказывают яростное сопротивление.

Почему же тогда не у всех рыб имеются легкие? Большинство живущих сегодня рыб относятся к телеостам — костным рыбам — которые преобразовали свои легкие в плавательный пузырь, специальное приспособление для контроля плавучести, позволяющее им устойчиво плавать на любой глубине. Второй крупной группой современных рыб являются хрящевые рыбы, наиболее известные представители которых — акулы. У акул нет плавательного пузыря, поэтому их плавучесть обеспечивается огромной печенью, содержащей значительное количество более легкого чем вода вещества сквалена, и аэродинамической подъемной силой, которая создается в результате постоянного движения. Если акула перестанет двигаться, она тут же пойдет ко дну.

В отсутствие легких большинство существующих костных рыб и акул вернулись к жаберному дыханию, и, тем не менее, многие виды в процессе эволюции перешли к чрезвычайно активному образу жизни. Тут важно отметить, что у миног и многих видов рыб (а также у земноводных и многих рептилий) сердечная мышца, называемая миокардом, очень сильно отличается по своему анатомическому строению от сердечной мышцы высших позвоночных. Вместо плотной мышечной массы, образующей сердце млекопитающих и называемой компактным миокардом, сердце большинства низших позвоночных представляет собой рыхлую сеть из пучков мышечных волокон (трабекул), открытую в сторону сердечной полости, которая называется губчатым (некомпактным) миокардом. Таким образом, поступающая в камеры кровь может свободно течь по канальцам, называемым лакунами, и снабжать кислородом клетки сердечной мышцы. Но здесь есть одна проблема. Губчатая сердечная мышца, характерная для многих малоподвижных рыб и так изобретательно снабжаемая кислородом изнутри самого сердца, просто не способна обеспечить мощные мышечные сокращения, необходимые для адекватного кровообращения при более активном образе жизни. Чем более активным является вид, тем более компактной должна быть его сердечная мышца. Например, компактный миокард составляет всего 10 процентов сердечной мышцы у морской собаки (колючей акулы), от 30 до 40 процентов у форели и целых 60 процентов у очень подвижного тунца.

Как правило, мышца ближе к центру сердца, т.е. к желудочковой камере, сохраняет губчатую структуру и питается благодаря непосредственному прохождению через нее крови, несущей кислород. Но плотный миокард на периферии сердца теряет доступ к желудочковой крови. Таким образом, у этих видов впервые появляется система коронарных артерий, предназначенная для питания сердечной мышцы снаружи. Коронарные артерии рыб отличаются от коронарных артерий наземных позвоночных и в том числе млекопитающих тем, что они отходят от кровеносных сосудов, которые обслуживают жабры. Они увеличивают, но не полностью обеспечивают снабжение сердца кислородом. Только у очень активных рыб, таких как тунец и лосось, коронарное кровообращение, кажется, начинает играть жизненно важную роль, и, что интересно, мигрирующий атлантический и тихоокеанский лосось, как и мы, может страдать от атеросклероза! Тони Фаррелл из Университета Саймона Фрейзера в Канаде сообщил об обнаружении у лососей серьезных повреждений коронарных артерий. Эти повреждения появляются уже у мальков и прогрессируют с возрастом. Фаррелл предполагает, что начальным событием может быть физическое растяжение артерий во время интенсивного плавания. Поврежденные артерии могут ограничивать кровоснабжение сердца, особенно когда рыба вынуждена плыть против течения к нерестилищу в воде, все более бедной кислородом.

Сердце земноводных по внешнему виду напоминают те двудольные сердечки-валентинки, которые мы дарим друг другу на день Святого Валентина. Их сердце состоит из двух предсердий — правого и левого — и одного общего желудочка, а сердечная мышца также представляет собой губчатый миокард. Идущая от тела венозная кровь поступает в сердце через правое предсердие, а идущая от легких артериальная кровь — через левое. Но поскольку существует только один желудочек, и венозная, и артериальная кровь поступают в него одновременно. Венозная кровь движется вдоль правой стороны желудочка, а артериальная кровь вдоль левой — как потоки машин на улице с двусторонним движением. Потоки крови более-менее придерживаются своей полосы движения и почти не смешиваются друг с другом. Они выходят из желудочка параллельно друг другу, после чего бедная кислородом венозная кровь направляется через легочную артерию в легкие, а богатая кислородом артериальная кровь — через аорту к органам тела. Это означает, что губчатый миокард на правой стороне сердца получает только бедную кислородом кровь. Судя по всему, эволюция постаралась компенсировать этот недостаток за счет развития у земноводных кожного дыхания, которое позволяет до некоторой степени обогащать кислородом возвращающуюся к сердцу кровь, что особенно важно в моменты высокой активности.

У всех рептилий, кроме крокодилов, сердце также имеет трехкамерное строение. У них есть левое и правое предсердия и один желудочек, снабженный двумя не соединяющимися между собой внутренними перегородками, или септами. Несмотря на неполную перегородку, сердцу рептилий удается перекачивать венозную и артериальную кровь фактически раздельно, через правую и левую половину желудочка соответственно, поэтому факт существования неполной перегородки всегда рассматривался специалистами по сравнительной анатомии снисходительно, как примитивный признак — или, если хотите, как промежуточный этап на эволюционном пути к более эффективным сердцам млекопитающих. Но Коллин Фармер считает иначе. Если бы в желудочке не происходило частичного смешивания венозной и артериальной крови, губчатый миокард на правой стороне сердца был бы полностью лишен доступа к богатой кислородом крови из легких и был бы вынужден довольствоваться только бедной кислородом кровью, возвращающейся от тела. В течение тех периодов, когда рептилии ведут активный образ жизни и, следовательно, правая сторона их сердца подвергается повышенному стрессу, они могут перенаправлять больше богатой кислородом крови через отверстие в перегородке из левой половины желудочка в правую и, таким образом, улучшать снабжение кислородом губчатого миокарда с правой стороны. Хотя такое перераспределение неизбежно лишает какой-то части кислорода остальные органы и ткани, оно обеспечивает нормальное функционирование самого важного органа — сердца. Следовательно, неполная перегородка является не столько примитивной эволюционной недоработкой, сколько адаптационным механизмом, который успешно служит рептилиям вот уже сотни миллионов лет.

С появлением крокодилов, птиц и млекопитающих возникают полноценные четырехкамерные сердца. Благодаря полному разделению малого (легочного) и большого (системного) круга кровообращения стало возможным значительно увеличить давление в большом круге кровообращения, чтобы удовлетворить растущие потребности в энергии этих высокоактивных животных. С другой стороны, это позволило снизить давление в малом круге кровообращения, чтобы избежать повреждения мелких капилляров легких. Однако платой за такую конструкцию стало то, что правая сторона сердца полностью лишилась доступа к богатой кислородом крови. Более того, такое сердце полностью образовано компактным миокардом, непроницаемым для циркулирующей через сердечные камеры крови. В результате, хотя сердце и превратилось в очень мощный и эффективный орган, само оно отныне стало всецело зависеть от внешнего кровоснабжения, обеспечиваемого сетью коронарных (венечных) артерий.

Используя накопленные знания в таких областях, как эволюция системы кровообращения позвоночных, эволюции иммунной системы, биология развития, исследователи-кардиологи предлагают нам все новые медицинские технологии восстановления повреждений сердца. Эти технологии варьируются от довольно странных до весьма изощренных. В 1960-х годах индийский кардиохирург Профулла Кумар Сен предложил оригинальный метод восстановления кровоснабжения сердечной мышцы через крошечные канальца, проделанные путем прокалывания сердечной стенки при помощи акупунктурных игл. На эту идею его натолкнуло изучение строения сердца гадюки Рассела — при вскрытии их сердца буквально сочатся кровью, наполняющей лакуны губчатого миокарда. Сен дал этой процедуре звучное название — «Змеиное сердце». Его идея была подхвачена и усовершенствована американскими кардиологами, в том числе знаменитым Дентоном Кули из Техасского кардиологического института. При помощи 800-ваттного углекислотного лазера кардиохирурги проделывали множество отверстий напрямую сквозь поврежденный участок миокарда. Вскоре с внешней стороны сердца эти отверстия затягивались и заживали, оставляя в сердечной мышце множество канальцев, открывающихся в полость желудочков. Кровь проталкивалась по этим канальцам под действием давления в желудочках. Было проведено несколько испытаний, которые продемонстрировали некоторое облегчение симптомов стенокардии у пациентов после операции — хотя это могло быть связано и с эффектом плацебо. Как именно этот метод улучшает кровоток по сердечной мышце — если он вообще его улучшает — не установлено. Неудивительно, что эта технология не получила широкого распространения.

Совсем недавно ученые-медики разумно предположили, что, если атеросклероз является в своей основе иммунным явлением, от него можно создать какую-либо вакцину. У истоков этих исследований стоит Йёран Ханссон. Вакцины работают путем распознавания чужеродных белков, называемых антигенами, которые представлены на поверхности вирусов. При прогрессировании атеросклероза Т-клетки иммунной системы распознают антигены, представленные на поверхности «плохого» холестерина ЛПНП, и атакуют его. Это и приводит к неконтролируемой воспалительной реакции. Пока ЛПНП находятся в пределах крови, печени и лимфы, иммунная система удерживает Т-клетки от чрезмерного реагирования, но, как только они проникают в эндотелий и стенку артерии, иммунная система считает, что они пересекли черту, и напускает на них своих агентов. Ханссон и его коллеги предположили, что, если научиться блокировать — при помощи вакцины — рецепторные молекулы, используемые Т-клетками для распознавания ЛПНП, можно остановить неконтролируемый иммунный ответ. В первых экспериментах на мышах с индуцированным атеросклерозом им удалось уменьшить признаки болезни на 70 процентов. Теперь они работают над тем, чтобы адаптировать этот метод для лечения людей.

Как мы узнали в главе о «старых друзьях», существует особая субпопуляция Т-клеток, называемых регуляторными Т-клетками или Т-регуляторами, которые способны смягчать иммунный ответ. Именно этот механизм задействуют «дружественные» бактерии в наших кишечниках, чтобы предотвратить чрезмерную реакцию на них иммунной системы хозяина. Эти Т-регуляторы помогают предотвратить широкий спектр аллергических и аутоиммунных заболеваний путем ингибирования неконтролируемого производства вызывающих их иммунных агентов — Т-хелперов 1 и Т-хелперов 2. Йёран Ханссон и его коллеги из Европейской сети сосудистой геномики (European Vascular Genomics Network) в Париже показали, что, точно так же как Т-регуляторы могут ингибировать аллергические и аутоиммунные заболевания, они могут ингибировать и рост атеросклеротических бляшек. Они вводили Т-регуляторы мышам с индуцированными атеросклеротическими повреждениями и обнаружили, что это позволяет остановить развитие атеросклероза в самом начале, но, когда они добавляли антитела, блокирующие действие Т-регуляторов, у мышей развивались еще более сильные повреждения.

Пожалуй, самым известным и успешным приверженцем идеи о ключевой роли воспаления в развитии сердечно-сосудистых заболеваний является Пол Ридкер из Гарвардской медицинской школы. Ридкер указывает на то, что еще более полувека назад медицинское сообщество заинтересовалось ролью воспаления, но затем полностью переключило свое внимание на холестериновую гипотезу и исследование роли липидов в крови, в частности плохого холестерина ЛПНП. Теперь феномен воспаления вновь возвращается на сцену и обещает помочь нам разработать мощный профилактический подход к коронарной болезни сердца. Отправной точкой для Ридкера стало наблюдение, что количество жертв инсульта и инфаркта с нормальным уровнем холестерина слишком велико для того, чтобы признавать холестерин главным фактором риска, и его усилия на протяжении последних двух десятилетий были сосредоточены на том, чтобы найти более надежные маркеры и предикторы заболеваний сердца и сосудов.

Ридкер показал, что у всех пациентов с высоким риском коронарной (ишемической) болезни сердца наблюдаются повышенные уровни типичных провоспалительных цитокинов, причастных к развитию аутоиммунных и аллергических заболеваний, таких как интерлейкин 6 и фактор некроза опухоли альфа. Однако лабораторный анализ крови на содержание этих веществ является довольно дорогостоящим. Нужно было найти такую маркерную молекулу, которая позволяла бы точно предсказать риск, но при этом ее уровень можно было бы легко измерить при помощи стандартного анализа крови. Этой молекулой оказался С-реактивный белок. Благодаря Ридкеру и его коллегам теперь мы знаем, что C-реактивный белок прогнозирует риск сердечного приступа гораздо лучше, чем ЛПНП, а также позволяет предсказать будущие инсульты и инфаркты у мужчин без сердечно-сосудистых заболеваний в прошлом и у кажущихся здоровыми женщин среднего возраста. Для снижения уровня холестерина в крови врачи стандартно назначают пациентам статины, но Ридкер показал, что они также являются мощными противовоспалительными агентами, снижающими уровень циркулирующего С-реактивного белка. Тем не менее, пока окончательно не доказано, что последовательное снижение уровня С-реактивного белка в крови позволяет спасать людям жизнь, и в настоящее время эта гипотеза тестируется в рамках двух широкомасштабных испытаний, проводящихся в Соединенных Штатах, которые должны представить отчеты о результатах в 2018 году.

Но даже если мы в скором времени научимся предсказывать риск инфарктов и лечить атеросклеротические повреждения артерий, для сотен тысяч человек ежегодно эти меры будут запоздалыми. Если инфаркт уже произошел, сердечная мышца получает обширные необратимые повреждения. Наши сердца содержат примерно 4 миллиарда мышечных клеток, называемых кардиомиоцитами, и острый инфаркт миокарда может убить по крайней мере четверть из них в течение нескольких часов. Последующее рубцевание сердечной ткани, возникновение очагов некроза (больших участков мертвой или отмирающей сердечной мышцы) и постепенное выпячивание ослабленных стенок сердечной мышцы неизбежно ставят многих пациентов на путь, ведущий к полной сердечной недостаточности, несмотря на срочное медицинское вмешательство. В таких крайних случаях единственным решением является трансплантация сердца, но донорские сердца всегда были и будут в дефиците. Вот почему в последнее десятилетие большие группы исследователей в области регенеративной медицины обратились к различным клеточным технологиям в надежде разработать методы терапии, позволяющие заменять погибшие кардиомиоциты новыми. Главная цель регенеративной медицины сердца — найти такой тип стволовых клеток, которые можно вводить непосредственно в поврежденное сердце либо сразу после инфаркта, когда пациент находится в реанимации, либо намного позже, когда человек уже много лет живет с деградирующим сердцем.

Согласно Джошуа Хайру, профессору кардиологии из Университета Майами, все исследователи в этой области делятся на два больших лагеря в зависимости от того, придерживаются ли они оптимистичного или пессимистичного взгляда на способность сердца к самовосстановлению путем регенерации клеток сердечной мышцы. Первый лагерь ищет способы, как заставить сердце отремонтировать самого себя, тогда как второй считает, что сердце не обладает достаточной способностью к саморегенерации, поэтому ему на помощь должны прийти технологии на основе стволовых клеток.

На эмблеме Британского кардиологического фонда, являющегося на сегодняшний день крупнейшим спонсором кардиологических исследований в Великобритании, изображена рыба-зебра. Эта скромная рыбка произвела настоящую сенсацию в научном мире благодаря своей уникальной способности спонтанно регенерировать клетки сердечной мышцы после катастрофических повреждений. В ходе эксперимента исследователи удалили у рыбы-зебры 20 процентов желудочка, отрезав его верхушку. Вскоре над областью ампутации образовался сгусток из фибрина и коллагена, и через несколько дней исследователи заметили признаки регенерации кардиомиоцитов по всему сердцу. При этом процесс регенерации обеспечивался не за счет внезапной активации некоего присутствующего в сердечной мышце пула недифференцированных стволовых клеток, а за счет зрелых кардиомиоцитов, которые принялись в массовом порядке дедифференцироваться и возвращаться к незрелому состоянию. Сначала кардиомиоциты отделились друг от друга, после чего разрушили свои внутриклеточные сократительные элементы — саркомеры. Затем эти клетки начали делиться и произвели несколько поколений дочерних клеток, которые далее быстро дифференцировались в новые клетки сердечной мышцы. Разумеется, этот регенеративный процесс не ограничивается только сердцем и распространяется на многие другие органы и ткани, в чем рыбы-зебры схожи с тритонами и саламандрами.

Высшие позвоночные в значительной степени утратили эту регенеративную способность. Детеныши мышей способны восстанавливать поврежденное сердце, но только в течение примерно первых семи дней жизни. После этого происходит рубцевание ткани, и повреждения становятся перманентными. Но почему люди не способны делать то, что может делать рыба-зебра? Ученые, ломающие голову над загадкой регенерации, обнаружили ряд генетических путей, которые отключены у высших позвоночных — и, вероятно, по весомым эволюционным причинам. Вполне возможно, что долгоживущие животные наподобие нас с вами сталкивались бы с куда более высоким риском развития рака, если бы наши клетки сохраняли способность делиться до бесконечности.

На протяжении многих лет человеческое сердце считалось «постмитотическим» органом, потому что оно не способно заменять старые или поврежденные клетки путем клеточного деления. Но в последнее время было установлено, что обновление кардиомиоцитов все же происходит. В течение жизни у нас в общей сложности заменяется до 50 процентов — 2 миллиардов — клеток сердечной мышцы. В настоящее время исследователи не знают, происходит ли регенерация за счет зрелых кардиомиоцитов, или же за счет некоего пула клеток-предшественников кардиомиоцитов, находящихся в сердце в ожидании активации, хотя большинство исследователей склоняются в пользу последнего варианта. Важный вопрос состоит в том, можно ли каким-то образом задействовать этот очень медленный механизм обновления кардиомиоцитов для оказания экстренной помощи при инфарктах миокарда, когда необходимо как можно быстрее заменить до 2 миллиардов клеток сердечной мышцы.

Исходя из предположения, что любая скромная регенерации будет сведена на нет инфарктом миокарда, несколько групп исследователей в настоящее время пытаются разработать хитрые способы производства функциональных кардиомиоцитов из широкого спектра клеток. В идеале выбор автоматически падает на эмбриональные стволовые клетки, которые обладают подлинной тотипотентностью и могут быть дифференцированы в любые типы клеток в организме. Но здесь существует ряд серьезных препятствий. Во-первых, поскольку эмбриональные стволовые клетки берутся у пятидневного человеческого эмбриона, их использование вызывает серьезнейшую озабоченность этического и религиозного характера, особенно в Соединенных Штатах. Во-вторых, так как эти клетки являются чужеродными для организма пациента, они неизменно будут вызывать иммунное отторжение, как и любой другой трансплантат, что потребует подавления этой реакции. В-третьих, несмотря на достигнутый прогресс, эмбриональные стволовые клетки очень трудно держать в узде — то есть вырастить много поколений стволовых клеток, чтобы получить достаточное их количество, и при этом не дать им сбиться с пути, ведущего к образованию конкретного типа специализированных дифференцированных клеток. Кроме того, эти клетки демонстрируют тревожную склонность к образованию тератом после их введения в ткань хозяина. Тератомы — это специфические инкапсулированные опухоли, которые, несмотря на свою доброкачественность, становятся досадной помехой, поскольку могут содержать нежелательные включения элементов глаз, зубов или других органов, отражающих весь спектр возможных путей развития эмбриональных клеток.

Из-за этих ограничений исследователи сосредоточили свое внимание на других типах стволовых клеток, находящихся в собственном теле пациента. Например, таких как индуцированные плюрипотентные стволовые клетки. Эти клетки могут быть получены из слизистой оболочки ротовой полости или даже из волос и затем путем введения определенных генов перепрограммированы в плюрипотентное состояние (состояние, в котором клетки обладают более ограниченным дифференцирующим потенциалом, чем тотипотентные эмбриональные стволовые клетки). Исследования в клеточных культурах и на животных моделях показали, что эти клетки могут превращаться в функционирующие кардиомиоциты. Например, Лиор Гепстейн и его коллеги из Техниона — Израильского технологического института — осуществили следующий эксперимент: они взяли клетки кожи, называемые фибробластами, у пациентов с сердечной недостаточностью и при помощи вирусного вектора доставили в их ядра три дополнительных гена, отвечающих за выработку транскрипционных факторов. Это позволило перепрограммировать клетки, которые затем были индуцированы к дифференцированию в кардиомиоциты. Когда исследователи смешали эти новые кардиомиоциты с клетками сердечной мышцы новорожденной крысы, те успешно интегрировались с клетками крысы и синхронизировали с ними свою электрическую активность, так что все клетки стали сокращаться в унисон. Разумеется, пока подобные эксперименты проводятся только в клеточных культурах, и могут пройти годы, прежде чем они достигнут этапа клинических испытаний на людях. Но важное преимущество этого направления исследований состоит в том, что пожилые и больные люди могут получить возможность «ремонтировать» свои немощные сердца при помощи собственных перепрограммированных клеток кожи. И, хотя манипуляции по выращиванию новой популяции кардиомиоцитов будут занимать несколько недель, для несчастных страдальцев, живущих с больным сердцем многие годы, десять недель — не критичный срок. Между тем, исследователи Дипак Шривастава и его коллеги из Институтов Гладстоуна в Сан-Франциско пошли еще дальше, но пока только на мышиной модели. Они сумели перепрограммировать сердечные фибробласты (представляющие 50 процентов всех клеток сердца) непосредственно в кардиомиоциты, также путем включения в них трех дополнительных генов.

Альтернативная точка зрения, состоящая в том, что в сердце можно запустить процесс самоисцеления, опирается на два удивительных открытия из области трансплантологии. Было установлено, что мужчины, которым было пересажено женское сердце, где все клетки содержали женские хромосомы XX, со временем приобретали какое-то количество клеток, несущих мужскую Y-хромосому. И наоборот, у женщин, которым был пересажен мужской костный мозг, через некоторое время обнаруживались кардиомиоциты с мужской Y-хромосомой. Оба этих взаимосвязанных открытия предполагают, что костный мозг может быть отправной точкой восстановления сердца: именно в костном мозге продуцируется определенный тип клеток, которые транспортируются вместе с кровью в сердце и там преобразуются в кардиомиоциты. В нашем костном мозге содержится несколько разных линий стволовых клеток. Там есть гематопоэтические стволовые клетки, которые, как правило, превращаются в красные кровяные клетки, лимфоциты и макрофаги; мезенхимальные стволовые клетки, которые обычно дифференцируются в костные и жировые клетки; и эндотелиальные клетки-предшественники, которые образуют стенки кровеносных сосудов. В свете этих открытий в настоящее время проводится ряд клинических исследований на людях, в ходе которых пациентам вводятся стволовые клетки костного мозга в сердечную мышцу в надежде запустить процесс саморегенерации.

Например, исследователи из Университетского колледжа Лондона, Госпиталя Бартс и Лондонского Фонда Национальной службы здравоохранения начали клиническое испытание под названием REGENERATE-IHD, чтобы протестировать метод терапии с использованием стволовых клеток костного мозга на пациентах, которым бессильна помочь современная кардиология. После обширного инфаркта сердце пытается компенсировать потерю значительной части сердечной мышцы. В тщетной попытке сохранить прежний ударный объем и силу оно расширяется, и его стенки становятся более тонкими. Кардиологи часто сравнивают такое сердце с мячом для регби, раздувшимся в некое подобие футбольного мяча. У пациентов увеличивается слабость и одышка, а ноги отекают из-за задержки жидкости. Назначаемый им коктейль лекарств позволяет лишь на какое-то время отсрочить неизбежное. Как замечает Энтони Матур, руководитель вышеуказанного клинического испытания: «Как правило, когда людям сообщают о том, что у них рак, они спрашивают у врача: “Сколько мне осталось? ” Но сообщение о том, что у него больное сердце, мало кто воспринимает как приговор, и люди обычно спрашивают: “Какие препараты и методы лечения вы можете предложить, чтобы позволить мне жить прежней нормальной жизнью? ” Проблема в том, что многие пациенты с сердечной недостаточностью сегодня живут меньше, чем онкологические больные. Ситуация изменилась».

 Данкан Чизхолм и Питер Берри стали двумя пациентами с терминальной стадией сердечной недостаточности, отобранными для этого клинического исследования. Треть пациентов составляла контрольную группу, то есть не подвергалась никакому вмешательству, а другие две трети получали экспериментальную терапию. В течение пяти дней в стенку желудка им вводился гормон — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) — чтобы стимулировать выработку стволовых клеток в костном мозге. Г-КСФ также заставляет стволовые клетки мигрировать в кровеносное русло и циркулировать по телу, неизбежно попадая в сердце. Затем экспериментальную группу разделили на три части: члены первой группы получали только Г-КСФ, чтобы узнать, может ли этот гормон сам по себе запустить регенерацию сердца; членам второй группы клетки костного мозга были введены в коронарную артерию, откуда они должны были попасть в сердце; а членам третьей группы эти клетки были введены непосредственно в стенку сердца. Питера предупредили о том, что аспирация костного мозга — не очень приятная процедура. «Люди сказали мне, что забор костного мозга — это одно из самых болезненных вмешательств, которое только может быть. Я приготовился терпеть боль! Я из тех людей, которые хотят точно знать, что с ними будут делать и какими инструментами. Одна из медсестер показала мне массивную иглу — толщиной с хорошую отвертку! — и сказала: “Это мы введем в вашу кость”. Но я ничего не почувствовал! »

Аспираты костного мозга были отправлены в лабораторию, где их очистили от костных фрагментов, которые могли попасть туда при проколе кости иглой, а также от красных клеток крови, так что в конечном итоге, остался экстракт из белых кровяных клеток и нескольких видов стволовых клеток. Исследователи не пытались каким-либо образом рассортировать стволовые клетки. Стволовые клетки различаются между собой по белковым маркерам, представленным на их поверхности, но Матур утверждает, что практически невозможно отобрать конкретный тип стволовых клеток на основе того или иного белкового маркера, поскольку со временем клетки меняют способ экспрессии этих маркеров. Такой отбор может привести к искаженным результатам. Поэтому лондонская команда решила использовать коктейль из стволовых клеток. Очищенный экстракт стволовых клеток доставлялся к сердцу пациента через катетер, введенный через отверстие в бедренной артерии в паху. Хотя Данкан и Питер в то время об этом не знали, они были в числе пациентов, которым клетки их костного мозга вводили прямо в сердце.

«Через шесть-семь недель после этой процедуры мне все стали говорить: “Ты отлично выглядишь! У тебя улучшился цвет лица, и даже пропала одышка! ”» — вспоминает Питер. Жена Данкана, Расти, также заметила изменения: «Раньше Данкан вставал по утрам, делал себе чай и снова ложился. Но примерно через два месяца он встал, сделал чай и не вернулся в постель! А еще через две или три недели он без одышки поднялся по лестнице. Постепенно он мог делать все больше и больше! »

Согласно Матуру, инъекции костного мозга дают вполне реальный положительный эффект. Проблема в том, что исследователи пока не знают, почему это происходит. Один из классических способов, при помощи которого кардиологи проверяют эффективность работы сердца, — это измерение фракции выброса, т.е. того, какую долю крови левый желудочек выталкивает в аорту при каждом сокращении. Однако у пациентов Матура этот показатель практически не улучшился. МРТ-обследование в режиме реального времени также не позволило обнаружить видимых анатомических улучшений в сердечной мышце. К сожалению, в отсутствие подобного положительного подтверждения результатов любые клинические испытания считаются неудачными.

Но факт остается фактом: некоторые пациенты Матура наслаждаются реальным улучшением качества жизни. Так почему же это происходит? Либо это объясняется эффектом плацебо, говорит Матур, либо инъекции стволовых клеток производят в сердце некий положительный метаболический эффект, который еще предстоит изучить. Это может быть химический паракринный эффект, состоящий в том, что стволовые клетки выделяют коктейль из хемокинов и цитокинов, которые либо стимулируют сократительную способность остатков функциональной сердечной мышцы, либо каким-то образом способствуют процессу их восстановления. Или эти инъекции могут пробуждать находящиеся в сердце популяции стволовые клетки или клетки-предшественники, которые начинают производить новые кровеносные сосуды и некоторое количество кардиомиоцитов. В настоящее время Матур совместно с исследователями из кардиологических центров в Швейцарии и Дании проводит второе клиническое исследование под названием REGENERATE-AMI, которое стартовало в 2008 году. Когда пациент с инфарктом миокарда поступает в одну из больниц, участвующих в этом исследовании, у него с его согласия берется проба костного мозга, и через несколько часов после того, как его коронарная артерия открывается при помощи ангиопластики, коктейль из стволовых клеток костного мозга вводится в его сердце.

В Университете Майами Джошуа Хайр также пытается подтолкнуть поврежденное сердце встать на путь самоисцеления. По-американски щедрый исследовательский бюджет позволил ему провести всю серию доклинических исследований на свиньях, которые физиологически гораздо ближе к человеку, чем мыши. Исследования стволовых клеток всегда сдерживались тем досадным фактом, что многообещающие результаты на животных моделях очень плохо переносятся на людей. Хайр сосредоточил свое внимание на одной линии стволовых клеток костного мозга — мезенхимальных стволовых клетках. Исследователи вызывали у свиней инфаркт миокарда, после чего вводили им в общей сложности 200 миллионов мезенхимальных стволовых клеток непосредственно в сердечную мышцу в зону, граничащую с очагом омертвения. В результате этой процедуры у свиней не только улучшался показатель фракции выброса, что свидетельствовало о том, что их левый желудочек становился сильнее, но и, что гораздо интереснее, происходило фактическое уменьшение размера очага омертвения и расширения желудочка. Кроме того, инъекции мезенхимальных клеток, кажется, пробуждали от спячки небольшую резидентную популяцию кардиальных клеток-предшественников. Исследователи зафиксировали двадцатикратное увеличение активности трансформации резидентных клеток-предшественников в новые кардиомиоциты и кровеносные сосуды. Первые клинические испытания на людях дали в равной степени обнадеживающие результаты. Относительные эффекты, полученные при введении мезенхимальных стволовых клеток, сопоставимы с эффектами, полученными лондонскими исследователями, использовавшими коктейль из стволовых клеток. Более того, Хайру и его команде удалось добиться 50-процентного уменьшения рубцовой ткани.

Случай Барри Брауна по любым меркам может служить примером впечатляющего успеха — и самой громкой рекламой — технологии Хайра. Всю свою жизнь Барри был инструктором по фитнесу, сначала в американской армии, затем в школах Майами и, наконец, в своем собственном фитнес-клубе. Но в 2007 году, когда ему было всего тридцать восемь лет, у него начались серьезные проблемы. После двадцати минут занятий на беговой дорожке у него начиналась ужасная одышка и боль в груди. Обследование показало, что три ветви его коронарной артерии заблокированы, что снижало его сердечную функцию на колоссальную величину — 70 процентов. Врачи сказали, что ему срочно требуется тройное коронарное шунтирование, и спросили, не хочет ли он стать участником одного из клинических испытаний Хайра под названием PROMETHEUS («Прометей»), состоящего в том, что во время операции пациенту непосредственно в сердце вводятся мезенхимальные стволовые клетки. Четыре года спустя, после долгого и упорного восстановления, Барри пробежал полумарафон. Теперь он знает, что он не был в группе плацебо, и ему были введены стволовые клетки — и нисколько не удивлен результатом. «Я буквально чувствую, как мое сердце восстанавливается и становится все сильнее», — говорит он.

Одно из главных практических препятствий к внедрению любой технологии лечения сердца с использованием стволовых клеток — ее стоимость. Если брать стволовые клетки, очищать их и выращивать in vitro в индивидуальном порядке для каждого пациента, стоимость этой процедуры будет непомерной, особенно с учетом того, что на данный момент она позволяет добиться весьма скромного улучшения сердечных функций (Барри Браун — пока скорее исключение, чем правило). Но затраты можно существенно сократить, если поставить этот процесс на промышленные рельсы — т.е. наладить очистку мезенхимальных стволовых клеток, полученных от человеческих доноров, и создать таким образом банк клеток, всегда готовых для использования. Но будут ли эти «промышленные» стволовые клетки такими же безопасными и эффективными, как собственные клетки пациента? В настоящее время Хайр проводит испытание, цель которого — сравнить аутологичные мезенхимальные клетки (полученные из тела самого пациента) с аллогенными стволовыми клетками (полученными от донора). Первый этап испытаний на небольшой группе пациентов показал, что аллогенные клетки безопасны и не отторгаются иммунной системой реципиента. Разумеется, необходимы более широкомасштабные испытания, чтобы доказать, что аллогенные клетки эквиваленты по своему действию и эффективности аутологичным клеткам, хотя полученные на сегодня данные свидетельствуют о том, что терапия и собственными, и донорскими клетками приводит к уменьшению размера сердца, сокращению объема рубцовой ткани, увеличению сократительной способности левого желудочка и, в целом, к повышению качества жизни у пациентов, даже у тех, которые жили с поврежденным сердцем несколько десятилетий. «Среди участников нашего исследования есть люди, перенесшие инфаркт миокарда лет тридцать назад, — говорит Хайр. — Многие имеют терминальную стадию сердечной недостаточности с выраженным фиброзом и ремоделированием сердечной мышцы. Некоторым из них больше семидесяти, иногда даже восьмидесяти лет, и все они положительно реагируют на мезенхимальные клетки».

Продолжая развивать свою технологию, Хайр выдвинул еще более захватывающую идею: что если научиться брать из сердца непосредственно предшественников кардиальных клеток, выращивать их in vitro и вводить обратно на место инфаркта вместе с мезенхимальными стволовыми клетками? Чтобы протестировать эту идею, он вернулся к испытаниям на свиньях и обнаружил, что инъекция двух типов клеток позволяет добиться двукратного уменьшения объема инфаркта. Однако тут встает вопрос, какую именно роль играют во всем этом мезенхимальные клетки? Хайр уверен, что однозначного ответа на этот вопрос нет. «Десять лет назад все считали, что нам нужно найти клетки, способные создавать новые кардиомиоциты, — объясняет он. — Это был основной аргумент, почему предпочтительно использовать эмбриональные стволовые клетки и почему они будут работать лучше всего. Теперь мы стали лучше понимать многофакторную природу этого процесса, поскольку исследования мезенхимальных стволовых клеток показали, что даже клетки с относительно низким дифференцирующим потенциалом, не нулевым, но очень низким, могут быть очень эффективными».

Хотя на настоящий момент нет убедительных доказательств того, что мезенхимальные стволовые клетки могут естественным образом превращаться в кардиомиоциты, Хайр считает, что они в любом случае оказывают выраженный положительный паракринный эффект, поскольку секретируемые ими вещества предположительно стимулируют дифференциацию кардиомиоцитов и рост новых кровеносных сосудов и способствуют уменьшению объема фиброзной (рубцовой) ткани. «На мой взгляд, тут происходит образование ниш кардиальных стволовых клеток, — говорит Хайр. — Другими словами, здесь требуется целая колония клеток, а не отдельные клетки. Чтобы создать новый участок миокарда, нужна согласованная работа многих клеток, и эти клетки формируют ниши, тканевые кластеры, которые обладают текущей регенеративной способностью. Вот почему, когда мы объединяем кардиальные клетки-предшественники с мезенхимальными клетками, мы получаем гораздо лучший восстановительный эффект — мы просто снабжаем эти регенеративные ниши дополнительными элементами».

Спор по поводу результатов одного недавно проведенного исследования, кажется, подтверждает правомерность принятого Хайром подхода — стимулирования собственных предшественников кардиальных клеток, находящихся в сердце. Спор возник в связи с результатами совместного клинического испытания, проведенного исследователями из Университета Луисвилля и Гарвардской медицинской школы, которые использовали небольшую резидентную популяцию кардиальных клеток-предшественников, называемых клетками C-kit+, потому что они несут на своей поверхности маркерный белок C-kit. Оригинальное исследование было проведено на мышах в лаборатории Пьеро Анверса в Гарвардской медицинской школе, а затем эта технология была перенесена на людей в рамках клинического испытания SCIPIO, возглавляемого Роберто Болли из Университета Луисвилля. Майк Джонс был типичным добровольным участником. Он жил с застойной сердечной недостаточностью в течение многих лет и стал одним из двадцати отобранных для участия в эксперименте пациентов. Он вспоминает, как однажды пошел в ближайший супермаркет за продуктами и заметил на полке местную газету с передовицей, в которой рассказывалось о клиническом испытании под руководством Болли. Спустя четыре года после лечения он утверждает, что его жизнь невероятно изменилась.

Клетки C-kit+, которые использовались в исследовании, брались из сердца пациентов во время плановых операций коронарного шунтирования. Затем клеточная популяция выращивалась in vitro до 1 миллиона клеток и вводилась обратно в сердце в пораженный инфарктом участок. Результаты показали, что это приводило к уменьшению рубцевания ткани и увеличению фракции выброса примерно на 12 процентов в течение первого года. Однако результаты этого совместного исследования были подвергнуты сомнению, Гарвардский университет потребовал отозвать отчет Пьеро Анверса, и в связи с некоторыми аспектами отчета по результатам испытания SCIPIO также была выражена серьезная озабоченность.

Пол Райли из Оксфордского университета, Великобритания, решил попробовать разбудить резидентные клетки-предшественники в сердце другим путем. Его группа сосредоточилась на проблеме выращивания новых кровеносных сосудов в сердце после инфаркта. Исследуя сердце мышей, исследователи обнаружили в наружной оболочке сердечной мышцы, называемой эпикардом, небольшую популяцию клеток-предшественников, которые они сочли предшественниками коронарных сосудов. Когда они примировали эти клетки в чашке Петри при помощи белка тимозина В4 и исследовали все разнообразие получившихся клеток, они заметили, что некоторые из них обладают определенным сходством с клетками сердечной мышцы, кардиомиоцитами. Возможно, предположили они, найденные кардиальные клетки-предшественники являются источником не только новых коронарных артерий, но и клеток сердечной мышцы? Когда они примировали тимозином В4 эти клетки-предшественники у живых мышей, у них активировался классический эпикардиальный маркерный ген под названием Wt1. Однако этого оказалось недостаточно для того, чтобы запустить их дифференциацию. После многочисленных попыток исследователи установили, что процесс начинается только в том случае, если происходит реальное повреждение сердца. Когда это происходило, клетки начинали дифференцироваться в кардиомиоциты и мигрировать к месту повреждения, где они прикреплялись к оставшимся функциональным кардиомиоцитам и образовывали с ними полноценные электрические связи.

Но каково происхождение клеток-предшественников, найденных командой Райли? Некоторые исследователи предполагают, что они образуются не в сердце, а в костном мозге, и мигрируют по кровеносному руслу к поврежденному сердцу, где либо дифференцируются в клетки сердечной мышцы, либо помогают это делать другим клеткам. Райли не согласен с этим предположением. Он отмечает, что эти клетки-предшественники в большом количестве обнаруживаются в биопсических пробах, взятых из стенки правого предсердия у людей. Неудивительно, что его внимание немедленно привлекло скрупулезное исследование Кристи Редхорс из Стэнфордского университета, доказывающее эмбриональное происхождение коронарных артерий. Согласно Райли, с того момента как Леонардо да Винчи нарисовал сердце и его систему кровеносных сосудов, считалось, что коронарные артерии «отпочковываются» от аорты рядом с тем местом, где она выходит из желудочка, и затем разветвляются по поверхности сердца: другими словами, что коронарные артерии имеют артериальное происхождение. Оказалось, что это совершенно не так, и это открытие может иметь важнейшее клиническое значение для операций коронарного шунтирования.

Редхорс убедительно доказала, что клетки, образующие внутреннюю выстилку коронарных артерий, происходят не из артериальной ткани, а из большой эмбриональной вены, венозной пазухи, через которую венозная кровь поступает в эмбриональное сердце. Когда эти клетки начинают мигрировать к поверхности сердца, при помощи регулярных химических сигналов их направляют в нужное место, а также заставляют постепенно дедифференцироваться из состояния венозных клеток и повторно дифференцироваться в артериальные клетки. Достигнув сердца, часть клеток проникает через эпикард в нижележащий слой миокарда и завершает дифференциацию, образуя коронарные артерии, а те, которые остаются на поверхности или вблизи нее, образуют сердечные вены. Таким образом, создается система коронарного кровообращения. Клетки мигрируют к аорте, где они «врезаются» в эту трубу, чтобы подсоединиться к системе высокого давления, несущей богатую кислородом кровь.

Редхорс считает, что ее открытие может оказаться очень важным в контексте восстановления сердца. Бо́ льшая часть неудач при коронарном шунтировании связана с тем фактом, что для этой операции используются вены. Понимание биохимических процессов, управляющих дедифференциациацией и перепрограммированием венозных клеток, может привести к созданию новой регенеративной технологии, позволяющей стимулировать образование новой коронарной артерии непосредственно на месте, или новых технологий тканевой инженерии, которые позволят выращивать участки коронарных артерий вне тела пациента и затем трансплантировать их в нужное место. Однако интерес Райли к исследованию Редхорс в первую очередь вызван тем фактом, что правое предсердие, где он нашел особенно богатые анклавы кардиальных клеток-предшественников, является зрелым эквивалентом эмбриональной венозной пазухи в том месте, где она соединяется с развивающимся сердцем. Не может ли обнаруженная им популяция кардиальных клеток-предшественников и венозные клетки Редхорс быть одним и тем же? Другими словами, не может ли эта популяция представлять собой пул сохранившихся дедифференцированных венозных клеток, находящихся в сердце в дремлющем состоянии в течение десятилетий?

Если дело обстоит так, то каким образом это открытие может быть превращено в конкретный терапевтический метод? Чтобы обеспечить эффективное восстановление сердца после инфаркта, метод должен быть быстродействующим, а Райли установил, что найденные им клетки-предшественники начинают дифференцироваться только в том случае, если происходит реальное повреждение сердца. Его идея состоит в том, чтобы идентифицировать пациентов из группы риска (высокое артериальное давление, высокий уровень ЛПНП в крови и семейная история сердечно-сосудистых заболеваний могут быть надежными предикторами) и, точно так же как сегодня таким пациентом стандартно назначаются статины, назначать им регулярный прием примирующего препарата, утвержденного Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами, который обладает аналогичным или лучшим действием, чем тимозин В4. Этот препарат также может назначаться пациентам с длительной историей стенокардии и риском обширного инфаркта миокарда, которым, возможно, уже установлен стент. Благодаря приему такого препарата их кардиальные клетки-предшественники будут находиться в примированном состоянии и в случае инфаркта миокарда смогут сразу начать действовать — дифференцироваться в кардиальные клетки, мигрировать в поврежденную ткань и помочь сердцу быстро восстановить свою функцию.

Человеческое сердце — чрезвычайно надежный и долговечный орган. За восемьдесят лет жизни оно совершает более 3 миллиардов мощных, синхронизированных сокращений, надежно снабжая кровью все наши органы и ткани. Но оно также чрезвычайно уязвимо, поскольку его собственное кровоснабжение всецело зависит от двух узких коронарных артерий и их ответвлений. Это классический пример компромисса в биологическом дизайне, на который была вынуждена пойти эволюция под давлением противоречивых сил естественного отбора. И чем больше мы будем знать о таких эволюционных компромиссах, тем быстрее мы сумеем превратить их в эффективные новые методы лечения и восстановления больных сердец.

Между тем, не может не вызывать восхищения истинный стоицизм многочисленных жертв этого эволюционного компромисса. Перешагнув в 2014 году девяностолетний рубеж, Данкан Чизхолм снова начал работать в саду и вернулся к своему увлечению гольфом. «Я начал ходить в гольф-клуб. И делаю по шесть лунок зараз! Приятели говорят мне, что я не должен так перенапрягаться, но я показываю им жест Харви Смита [знаменитого британского наездника, которого однажды едва не лишили чемпионского титула за демонстрацию неприличного жеста] и продолжаю! » Барри Браун в Майами продолжает активную тренерскую деятельность, стараясь сделать подростков из гетто первоклассными спортсменами.

Питер Берри потерял жену и остался один в своем доме, осаждаемый множеством других серьезных заболеваний помимо больного сердца. Менее чем за полгода он перенес три серьезные операции и продолжал жить с 20 процентами рабочей сердечной мышцы и стомой в стенке желудка, а на момент нашей с ним встречи он собирался на прием к неврологу, потому что из-за постоянного головокружения у него возникли проблемы с ходьбой. «Я постоянно думаю о том, за что мне все эти испытания? Я никогда не был склонен к суициду, но сейчас я сыт по горло такой жизнью, которая все никак не кончается», — признался он мне. Сразу за домом Питера в Уолтем-Кросс, что на севере Лондона, начинается живописный национальный парк с велосипедными дорожками. Питер мечтал, что однажды сумеет возобновить велосипедные прогулки. К сожалению, его тело, в конце концов, сдалось, и он умер за два дня до Рождества 2013 года. Хотя его физическое сердце было немощным и слабым, его человеческое сердце — его дух — было воплощением мощи и стойкости.

⇐ Предыдущая1234567Следующая ⇒

Поделиться: