Наследственный дефицит и аномалии внутреннего фактора

Наследственное нарушение секреции внутреннего фактора (наследственная пернициозная анемия (ПА) описано у небольшого количества пациентов. Заболевание возникает вследствие мутации в гене GIF (68A^®G) 11-й хромосомы, наследуется по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется дефицитом или полным отсутствием секреции ВФ клетками желудка. У детей в возрасте 6 мес показатели крови нормальные за счет витамина В₁₂, поступившего от матери. Заболевание обычно проявляется в возрасте от 6 мес до 5 лет, но может быть диагностировано и в более поздний период. Ребенок худеет, у него исчезает аппетит, появляются восковая бледность, часто желтизна склер и кожи. Характерны геморрагические высыпания на коже и слизистых оболочках, частые рецидивирующие инфекции. Секреция соляной кислоты и пепсина не нарушена, структура слизистой оболочки желудка нормальная. Появляется характерная для дефицита витамина В₁₂ неврологическая симптоматика. Иногда резко снижаются спинальные рефлексы вплоть до атаксии. При обследовании выявляют картину MA, уровень сывороточного кобаламина резко снижен, отсутствуют антитела к париетальным клеткам желудка и ВФ. Всасывание меченого витамина В₁₂ также снижено. Прием нормального нейтрализованного желудочного сока или ВФ нормализует всасывание. Описаны случаи дефицита витамина В₁₂, при которых содержание внутреннего фактора нормальное, однако имеется нарушение его структуры, приводящее к нарушению нормального всасывания витамина В₁₂. Клиническая картина аналогична вышеописанной.

Резекция желудка

В редких случаях (у 1% пациентов с дефицитом витамина В₁₂) причиной заболевания являются резекция желудка или реконструктивные операции на желудке (например, шунтирование при ожирении). Дефицит витамина В₁₂ в этих случаях развивается вследствие утраты значительного количества париетальных клеток, находящихся в теле и дне желудка, и значительного уменьшения или полной невозможности образования ВФ.

Пернициозная анемия

Пернициозная анемия является наиболее частой причиной недостаточности витамина В₁₂, ее выявляют в среднем у 33% пациентов с дефицитом витамина В₁₂. ПА, известная как болезнь Аддисона-Бирмера, является макроцитарной анемией, развивающейся вследствие дефицита витамина В₁₂, обусловленного недостаточным образованием и секрецией внутреннего фактора. Дефицит ВФ — следствие атрофического гастрита типа
А, который характеризуется разрушением слизистой оболочки дна и тела желудка с потерей париетальных клеток, которые обычно вырабатывают соляную кислоту и ВФ.

Ранее считали, что пернициозная анемия особенно распространена среди жителей скандинавских стран, Англии или Ирландии и гораздо реже встречается у лиц, проживающих на Кавказе, в Италии и Греции. Тем не менее, в последнее время ПА зарегистрирована у афроамериканцев и латиноамериканцев. Ее часто выявляют в США, Турции, Италии и даже в Японии. Причина неоднородного распределения пернициозной анемии между различными этническими группами пока не известна, но, вероятно, заключается в различном генетическом фоне. Заболевание ежегодно диагностируют у 25 на 100 000 населения старше 40 лет. По результатам недавно проведенных исследований установлено, что у 1, 9% лиц старше 60 лет имеется недиагностированная ПА.

Ранее сообщалось о более частом развитии ПА у женщин. Это преобладание было отмечено по данным обследования лиц старше 60 лет, поведенном в Калифорнии: распространенность ПА среди женщин составила 2, 7%, среди мужчин — 1, 4%. Однако по данным других исследователей, такого преобладания не выявлено.

Пернициозная анемия часто описывают как болезнь пожилых людей. Средний возраст больных в опубликованных исследованиях колеблется от 59 до 62 лет. Однако, по данным Е. Lahner et а1., среди пациентов с дефицитом витамина В₁₂ около половины — лица моложе 60 лет, причем 4% из них моложе 30 лет, а 10% — лица в возрасте от 30 до 40 лет. Эти данные опровергают мнение о том, что пернициозная анемия является исключительно болезнью пожилых людей, и предполагают, что в клинической практике ПА может быть диагностирована и у более молодых пациентов.

Пернициозная анемия считается аутоиммунным заболеванием из-за часто определяемого наличия аутоантител, направленных против внутреннего фактора и париетальных клеток желудка. Обнаружение в сыворотке крови аутоантител к внутреннему фактору и париетальным клеткам заложило основы для иммунологических объяснений патогенеза гастрита, приводящего к развитию ПА. Пернициозную анемию часто считают синонимом аутоиммунного гастрита, потому что она является заключительным этапом хронического атрофического аутоиммунного гастрита, при котором исчезают париетальные клетки дна и тела желудка. Как правило, от начала хронического атрофического гастрита типа А до появления ПА проходит от 20 до 30 лет.

Патологический процесс, связанный с гастритом типа А, направлен против париетальных клеток желудка. Патологические изменения ограничиваются телом и дном желудка, слизистая оболочка которых характеризуется потерей париетальных клеток. В сыворотке крови и в желудочном соке появляются аутоантитела к париетальным клеткам и продуктам их секреции, в частности к внутреннему фактору. В последнее время установлено, что аутоантитела, направленные против париетальных клеток, распознают расположенную на их поверхности Н⁺/К⁺-АТФазу. В то же время пока не доказано, что выявляемые в крови антитела против Н⁺/К⁺-АТФазы являются патогенными в естественных условиях, так как желудочные Н⁺/К⁺-АТФазы не доступны для циркулирующих антител. Аутоиммунный гастрит характеризуется также утратой и зимогенных клеток желудка, вырабатывающих пепсин, но их утрата является вторичной по отношению к потере париетальных клеток.

Мальабсорбция витамина В₁₂ у больных с ПА связана с нарушением всасывания, опосредованного ВФ. Имеется два патогенетических механизма возникающих нарушений. Первый из них связан с уничтожением и окончательной утратой париетальных клеток слизистой оболочки желудка, что приводит к уменьшению и прекращению выработки внутреннего фактора. Степень поражения слизистой оболочки желудка коррелирует со степенью нарушения секреции ВФ и снижением всасывания витамина В₁₂. Второй механизм связан с блокированием аутоантителами, находящимися в желудочном соке, вВ₁₂-связывающего участка ВФ или всего комплекса ВФ-вВ₁₂, что предотвращает образование комплекса ВФ-вВ₁₂ или его связывание с CUBAM-рецептором.

Аутоиммунный генез заболевания подтверждается наличием клеточной инфильтрации мононуклеарными клетками (лимфоцитами и плазматическими клетками) слизистой оболочки желудка с потерей париетальных и зимогенных клеток, обнаружением аутоантител к париетальным клеткам (у 90% пациентов с пернициозной анемией определяют в сыворотке крови) и внутреннему фактору (выявляют у 90% пациентов с ПА в сыворотке крови или в желудочном соке), восстановлением париетальных и зимогенных клеток после лечения кортикостероидами или иммунодепрессантами, а также семейной предрасположенностью и ассоциацией с аутоиммунными заболеваниями.

Пернициозная анемия часто ассоциируется с хроническим аутоиммунным тиреоидитом (тиреоидитом Хашимото) либо диффузным токсическим зобом (болезнью Грейвса) (у 3-41% пациентов), инсулинзависимым сахарным диабетом (у 3-4%), болезнью Аддисона, первичной недостаточностью яичников, первичным гипопаратиреозом, витилиго (у 2-8%), миастенией, синдромом Ламберта-Итона, гипогаммаглобулинемией взрослых и аутоиммунным полиэндокринным синдромом типа II.

Результаты недавно проведенных экспериментальных и клинических исследований подтверждают участие Н. pylori в патогенезе хронического атрофического гастрита типа А и ПА. Однако до сих пор продолжается обсуждение, можно ли включать ПА в число долгосрочных последствий гастрита, обусловленного Н. pylori. В основе механизма индукции аутоиммунных заболеваний желудка, обусловленных Н. pylori, лежит гипотеза «молекулярной мимикрии». Считается, что инфицирование Н. pylori может играть важную роль в развитии аутоиммунных процессов у генетически предрасположенных пациентов с ПА. При длительном инфицировании Н. pylori активный воспалительный процесс переходит в аутоиммунный, опосредованный аутореактивными CD4⁺ Т-клетками в слизистой оболочке желудка, которые распознают Н⁺/К⁺-АТФазы как антигены Н. pylori. Развивающийся аутоиммунный процесс приводит к необратимому разрушению слизистой оболочки желудка. Для пациентов с ПА и антителами к ВФ характерно повышение индекса Т-хелперы/Т-супрессоры. Отсутствие Н. pylori у части пациентов с ПА, вероятно, означает, что для развившегося аутоиммунного процесса наличие возбудителя не является обязательным.

По данным Е. Lahner et al., за много лет до возникновения пернициозной анемии развиваются ахлоргидрия и атрофия слизистой оболочки желудка, обусловленные действием Н. pylori, которые сопровождаются железодефицитной анемией. Кроме того, одновременно с ПА возможен дефицит железа.

Существует наследственная предрасположенность к возникновению пернициозной анемии: есть сообщения о ее высокой частоте ПА в некоторых семьях на протяжении нескольких поколений. У больных с ПА около 20% родственников также имеют ПА. У них, особенно у родственников первой степени родства, также чаще обнаруживают антитела к париетальным клеткам, чем в обычной популяции. У монозиготных близнецов пернициознаю анемию выявляют в 12 раз чаще. По данным Е. Lahner et al., имеется незначительная, но достоверная корреляция между генотипами HLA-DRB1*03, HLA-DRB1*04 (которые, как известно, связаны с такими аутоиммунными заболеваниями, как инсулинзависимый сахарный диабет, диффузный токсический зоб) и ПА.

⇐ Предыдущая12345678Следующая ⇒

Поделиться: