Архитектура Аудит Военная наука Иностранные языки Медицина Металлургия Метрология
Образование Политология Производство Психология Стандартизация Технологии


Исходы вирусных гепатитов



*Переболевшие новорожденные и грудные дети становятся носителями в 50 – 80 % случаев.

 

В настоящее время актуальность проблемы вирусных гепатитов определяют:

– высокая заболеваемость и летальность; так, внедрение современных методов диагностики показало, что ВГB инфицированы 300 – 350 млн человек в мире, носителями ВГC являются, по разным данным, от 170 до 500 млн, следовательно, по меньшей мере, каждый десятый житель Земли инфицирован одним из этих вирусов;

– частое развитие хронического гепатита, цирроза и первичного рака печени, (уровень хронизации вирусного гепатита С – до 70 – 80 %, а первичный рак печени в 2/3—3/4 случаев этиологически связан с ВГВ и ВГС);

– значительные социально-экономические потери на лечение и профилактику этих инфекций.

В эпидемиологическом плане больные ХГВ и ХГС являются значительно бbльшим резервуаром инфекции, нежели больные острым гепатитом. Этому способствуют:

– длительность заболевания;

– возможность микст-инфекций;

– нередкое отсутствие яркой клинической картины;

– большое количество инвазивных диагностических и лечебных процедур, выполняемых при оказании медицинской помощи таким пациентам (нарушения дезинфекции, очистки и стерилизации эндоскопических приборов);

– недостаточный контроль в службе донорства и т. д.

Эпидемиология. Массовое распространение острого гепатита В в России в конце минувшего века потребовало расширения вакцинопрофилактики. Реализация этой «универсальной» стратегии позволила добиться снижения заболеваемости острым гепатитом В с 1999 по 2010 г. почти в 20 раз. Вместе с тем ХГВ остается распространенной болезнью. С 1999 по 2010 г. заболеваемость стабилизировалась, составляя в 1999 г. 16 случаев на 100 000 человек. Оценочное число больных ХГВ – около 650 тыс, а число инфицированных ВГB, по разным оценкам, 2,8 – 3 млн человек. При этом число зарегистрированных случаев ХГВ преобладает над числом случаев острого гепатита В с тенденцией к нарастанию доли ХГВ до настоящего времени: показатели на 100 000 жителей в 2012 г.:

– острый гепатит В – 1,89;

– ХГВ – 7,58;

– так называемые носители HBsAg – 28,7.

Патогенез и патологоанатомическая картина. Патогенез ВГB-инфекции определяют как состояние иммунной системы, так и биологические свойства вируса, их сложное взаимодействие. В случаях неполноценного иммунного ответа в острой фазе болезни цитолиз вируссодержаших гепатоцитов происходит недостаточно активно, что препятствует полному очищению печени от ВГB.

Схематично ВГB-инфекция имеет фазовое течение (схема 1).

Помимо обычного («дикого») штамма ВГB, у больных выявляют и мутантные варианты, которые могут приводить к более частой хронизации и поддерживать деструкцию гепатоцитов. Возникновение мутаций ВГB приводит к нарушению продукции HВeAg, при этом репликация ВГB и продукция HВcAg продолжаются, в результате, изменяется серологическая картина гепатита. Поэтому чаще мутантные штаммы возбудителя выявляют в случаях HBeAg-негативного ХГВ, а лечение таких пациентов имеет свои особенности.

В патогенезе трансформации острого гепатита в хронический к факторам, способствующим этому, относятся снижение продукции b-ИФН, ограничивающего распространение вируса из инфицированных клеток и защищающего интактные гепатоциты, наличие репликации ВГB в периферических мононуклеарах, циркуляция иммунных комплексов, прямое угнетающее влияние возбудителя на функцию некоторых систем, что предрасполагает к поражению других органов с развитием внепеченочных проявлений.

 

Схема 1 . Фазы течения гепатита В

 

В целом ХГВ имеет много общих патоморфологических особенностей, характерных для других хронических вирусных гепатитов, проявляясь сочетанием дистрофических процессов в гепатоцитах и воспалительно-пролиферативных изменений в соединительной ткани печени.

Инфекционный процесс при ХГВ протекает в легкой желтушной, безжелтушной и бессимптомной формах. При высокой репликативной активности он приобретает прогредиентное течение с длительным персистированием и репликацией вируса, что, в свою очередь, еще больше угнетает иммунную систему, предопределяя хронизацию, а также прогрессирование хронического гепатита.

Под воздействием ВГB в печени развиваются следующие процессы:

1) гибель (некроз) гепатоцитов и воспалительные реакции в органе;

2) активируются тромбоцитарные факторы, нарушаются процессы микроциркуляции, развиваются микротромбозы;

3) активируются соединительнотканные процессы и формируется фиброзирование печени.

Активация тромбоцитарных факторов, соединительной ткани и фиброзирование способствуют воздействию на интактные гепатоциты с их последующим повреждением и развитием некрозов.

В печени повышается проницаемость мембран гепатоцитов, происходят их деструкция, увеличение размеров, т. е. структурные и функциональные нарушения, приводящие к активации мезенхимальной ткани, снижению синтетических процессов в печени, нарушению процессов депонирования, дезактивации гепатоцитами токсичных метаболитов и недоокисленных продуктов распада.

Все перечисленные факторы приводят к формированию клинических и патофизиологических синдромов – гепатодепрессивного, мезенхимально-воспалительного, цитолитического, холестатического и желтушного.

Вирус в организме может существовать в свободной (эписомальной) и в интегрированной (хромосомальной) формах. Эти формы соответствуют фазам репликации и сероконверсии – в первую фазу в сыворотке крови выявляются антигены (HBsAg, HBeAg), во вторую вырабатываются антитела, особенно к HBeAg.

К внепеченочным проявлениям при ХГВ относятся сывороточная болезнь, нодозный периартериит, гломерулонефрит, эссенциальная криоглобулинемия, болезнь Джанотти (папулезный акродерматит), апластическая анемия.

При определении характера течения хронического гепатита учитывают стадию хронизации процесса, о которой судят по степени фиброза в морфологических пунктатах печени, используя индекс гистиоцитарной активности по Кноделлю.

При микроскопическом исследовании пунктатов печени при ХГВ обнаруживаются гидропическая («баллонная»), а также зернистая и вакуольная дистрофия; изменения ядер гепатоцитов от вакуолизации до состояния некробиоза с кариолизом и кариопикнозом; регенераторные процессы (крупные гепатоциты с большими ядрами, многоядерные гепатоциты); внутридольковая лимфоидная инфильтрация. Ярко выражены изменения в портальных трактах и перипортальной зоне, проявляющиеся лимфомакрофагальной инфильтрацией, которая в зависимости от активности патологического процесса находится либо в пределах портальных трактов (минимальная активность), либо разрушает внутреннюю пограничную пластинку и распространяется внутрь долек, образуя ступенчатые некрозы. Портальные тракты заметно расширены и склерозированы.

Клиническая картина. В большинстве типичных случаев клинические проявления хронического гепатита слабо выражены, малоспецифичны и вследствие этого нередко остаются незамеченными клиницистами. Поэтому часто имеет место прогрессирование гепатита, вплоть до цирроза.

Характерными и наиболее частыми симптомами хронического вирусного гепатита оказываются недомогание и повышенная утомляемость, которые носят интермиттирующий характер и, как правило, усиливаются к концу дня. Отмечается увеличение печени. Реже встречаются такие симптомы, как тошнота, боли в животе, мышцах или суставах. Другие типичные симптомы заболевания печени, такие как желтуха, потемнение мочи, зуд, плохой аппетит, уменьшение массы тела, телеангиэктазии и спленомегалия встречаются значительно реже, за исключением тяжелого варианта течения хронического вирусного гепатита или цирроза печени.

В зависимости от репликативной способности вируса хронический гепатит подразделяют на интегративный и репликативный. Хронический интегративный гепатит В обычно имеет доброкачественное течение, протекает бессимптомно при нормальных биохимических показателях крови и диагностируется на основании наличия специфических вирусных маркеров, соответствующих данной фазе, и морфологических изменений. Почти у четверти больных отмечаются гистологические признаки гепатита с минимальной активностью патологического процесса в печени с сохранением целости внутренней пограничной пластинки и слабо выраженного перипортального фиброза.

При хроническом репликативном гепатите В у подавляющего числа больных заболевание протекает без желтухи. Субъективные и объективные проявления болезни выражены незначительно и могут долго не привлекать к себе внимания. Со временем появляются жалобы на повышенную утомляемость, ухудшение общего самочувствия, слабость, головную боль, снижение работоспособности, усталость уже в утренние часы. Затем появляется потливость, нарушается сон, утрачивается ощущение свежести после ночного сна, возможна эмоциональная неустойчивость. Иногда появляются диспепсические расстройства в виде ухудшения аппетита, непереносимости жирной пищи, горечи во рту, поташнивания, тяжести в надчревной области. Возможны повторяющиеся тупые боли в верхней части живота, в области правого подреберья.

Для клинической картины хронического гепатита характерны несколько симптомов и синдромов.

Гепатомегалия  – частый и постоянный признак при диффузных хронических заболеваниях печени. При хроническом гепатите она обусловлена лимфо-макрофагальной инфильтрацией, в меньшей степени дистрофией гепатоцитов. Осмотр позволяет определить смещающуюся при дыхании «опухоль» в правом подреберье или в надчревной области.

При перкуссии определяется левая граница печеночной тупости (в норме она не выходит за левую окологрудинную линию), увеличение ординат печени по Курлову (9 ´ 8 ´ 7 см в норме). Пальпаторно – печень умеренно плотная, болезненная, край ее заострен. Однако следует отметить, что болезненность печени, определяемая пальпаторно, обусловлена растяжением ее капсулы (на фоне недостаточности кровообращения) либо повышением давления в желчных ходах (при присоединении холангита).

Гепаталгия – в периоды активности процесса при хроническом гепатите почти все больные ощущают болезненность или неприятное ощущение тяжести в области печени, которые появляются или усиливаются после физической нагрузки.

Мезенхимально-воспалительный синдром – клиническими его признаками являются лихорадка (вследствие нарушения инактивации пирогенов в печени и интоксикации), артралгии и миалгии, лимфаденопатия, гепатомегалия и спленомегалия, васкулиты (кожи, легких, почек). Лихорадка не выражена, не сопровождается ознобом, температура тела не превышает 38 С°.

Гепатодепрессивный синдром представлен широким диапазоном симптомов – от астеновегетативных и психоэмоциональных расстройств и лабильности до печеночной энцефалопатии. Для гепатодепрессивного синдрома характерны изменения ЦНС – депрессия, преходящие нервно-психические нарушения, беспокойство, повышенная возбудимость, дизартрия, сонливость, периодически сменяющаяся бессонницей (сонливость днем и бессонница ночью), «хлопающий» тремор, а также уменьшение массы тела, геморрагические проявления – кровоточивость десен, кожи, носовые кровотечения (геморрагический диатез), печеночный запах изо рта, желтуха. Печеночная энцефалопатия и кома обусловлены массивными некрозами гепатоцитов, метаболическими нарушениями в головном мозге, вызывающими нейропсихические изменения, обратимые в начальных стадиях и необратимые в конечных. Патогенез печеночной энцефалопатии обусловлен резким снижением обезвреживающей функции печени и воздействием недоокисленных токсичных продуктов метаболизма азотистых соединений на головной мозг.

Холестатический синдром . В зависимости от уровня поражения выделяют внутри– и внепеченочный холестаз. При некоторых диффузных хронических заболеваниях печени наблюдается внутрипеченочный холестаз, обусловленный поражением гепатоцитов (инфекция, токсические воздействия, аллергия, нарушения обмена веществ) и внутрипеченочных желчных ходов (механическое препятствие оттоку желчи и нарушение ее формирования), на фоне которых нарушаются захват, конъюгация и выведение билирубина.

Клиническими проявлениями холестаза являются кожный зуд, расчесы, желтуха, оссалгии, ксантоматоз, ксантелазмы, гепатомегалия, расстройства зрения в темноте. Пальцы приобретают вид «барабанных палочек», ногти – «часовых стекол» (при длительном холестазе).

Желтуха при хроническом гепатите – паренхиматозная, она развивается редко, в основном в активной фазе хронического гепатита. Повреждение гепатоцитов ведет к нарушению пигментоулавливающей функции, способности связывать (конъюгировать) билирубин с глюкуроновой кислотой. Истинная желтуха характеризуется прямой (связанной, конъюгированной) гипербилирубинемией (более 50 % от общего билирубина). Клиническими проявлениями паренхиматозной желтухи являются иктеричность склер, слизистых оболочек и кожи, потемнение мочи, обесцвечивание кала.

Астеновегетативный синдром – характерное проявление хронического гепатита, он обусловлен печеночно-клеточной недостаточностью, снижением дезинтоксикационной функции печени. Больным свойственны снижение работоспособности, высокая утомляемость, вялость, общая слабость, особенно в первую половину суток.

Диспепсический синдром , так же как и астеновегетативный, при хроническом гепатите связан с печеночно-клеточной недостаточностью и транзиторной портальной гипертензией. Но, кроме того, у всех больных с диффузными заболеваниями печени имеют место дуоденальная дисмоторика, дуоденостаз, изменение в биохимическом составе желчи со снижением концентрации желчных кислот. Клинически диспепсический синдром проявляется плохим аппетитом, тошнотой и рвотой, отрыжкой, непереносимостью жирной пищи и алкоголя, тяжестью в надчревной области, упорным вздутием живота, ощущением распирания в животе, запорами, дегтеобразным стулом.

Кожные проявления хронического гепатита разнообразны.

Весьма характерны:

1) пальмарная эритема, особенно в области тенара и гипотенара;

2) ксантомы на кистях, локтях, коленях, стопах, ягодицах;

3) ксантелазмы на веках, обусловленные гиперлипидемией или длительным холестазом;

4) малиновый «кардинальский» язык с гладкой лакированной поверхностью, обусловленный дефицитом витаминов и микроэлементов.

При длительном холестазе возможны изменения цвета кожи – гиперпигментация с дымчато-серой окраской естественных складок (ладоней, подмышечных впадин и т. д.), все эти изменения характерны для гемохроматоза. Иногда появляется бледность, сопровождающая анемию при аутоиммунном гепатите. Уже на стадии хронического гепатита возможно появление на коже «печеночных стигм» – телеангиэктазий (звездчатые ангиомы, сосудистые звездочки), состоящих из пульсирующей центральной части и разветвлений сосудов, напоминающих ножки паука и расположенных преимущественно на коже верхней части тела, обусловленных гиперэстрогенемией, изменением чувствительности сосудистых рецепторов и, возможно, артериовенозным шунтированием. При хроническом гепатите сосудистые проявления (внепеченочные знаки) встречаются у 70 % больных. Размер сосудистых «звездочек» колеблется от 1 до 10 мм в диаметре. Число и величина их тем больше, чем тяжелее поражение печени. Капилляриты, или расширение воспаленных капилляров, чаще выявляются на щеках и в межлопаточной области и реже – на поверхности всей груди.

Эндокринные расстройства развиваются вследствие гиперэстрогенемии. Кроме телеангиэктазий и пальмарной эритемы, для диффузных хронических заболеваний печени характерны выпадение волос в подмышечных впадинах и на лобке, снижение либидо и потенции, нарушения менструального цикла и репродуктивной функции у женщин, их «маскулизация», гинекомастия, атрофия яичек и женский тип оволосения у мужчин («феминизация»), возможны развитие плотных отеков по типу микседематозных, гиперпигментация открытых частей тела, артериальная гипотензия, брадикардия.

Трофические расстройства при хроническом гепатите представлены изменениями ногтей (у больных они становятся белыми).

Неврологические расстройства. У больных нередко развиваются полирадикулоневриты, «атрофия» мышц плечевого пояса, развивается контрактура Дюпюитрена.

Геморрагический диатез обусловлен нарушениями белковосинтетической функции печени, свертывающей системы крови и транзиторной портальной гипертензией. Клиническими проявлениями являются геморрагии – от петехий до экхимозов, носовые и десневые кровотечения.

Спленомегалия возможна при хроническом вирусном гепатите до развития фазы цирроза.

Гепаторенальный синдром  при хронических заболеваниях печени вторичен и обусловлен повреждением почек гепатотропными вирусами; возможны также поражения по типу иммунокомплексной болезни и повреждение почек аутоантителами. Клинически проявляется азотемией.

Гепатопанкреатический синдром  можно объяснить общностью этиологических факторов и развитием вторичного панкреатита на фоне гипертензии в двенадцатиперстной кишке с развитием дуоденопанкреатического рефлюкса с забрасыванием в протоки поджелудочной железы инфицированного содержимого кишки и нарушением оттока панкреатических ферментов. Проявляется внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы (стеатореей, креатореей, амилореей), похуданием, снижением толерантности к глюкозе и гипергликемией.

Гепатокардиальный  синдром проявляется самыми разнообразными изменениями сердечно-сосудистой системы – изменениями сократительной способности миокарда, повышением давления в правых камерах сердца с развитием правожелудочковой недостаточности, гемодинамическими нарушениями без четких признаков сердечной недостаточности, нарушениями ритма и проводимости вследствие дистрофических изменений миокарда.

К особенностям клинического течения ХГВ относится явление сероконверсии HBeAg: исчезновение HBeAg и появление антител к HBe в крови у ранее HBeAg-позитивных и антиHBe-негативных пациентов, сопровождающееся снижением содержания ДНК ВГB менее 105 копий/мл. Поэтому в зависимости от наличия или отсутствия в крови HBeAg различают хронический HBeAg-позитивный  и хронический HBeAg-негативный гепатит . В динамике болезни возможна реверсия HBeAg – повторное появление в крови HBeAg у ранее HBeAg-негативных и антиHBe-позитивных пациентов.

Имеют место различия в клинической картине HBeAg-позитивного и HBeAg-негативного ХГВ: у больных с HBeAg-негативным ХГВ выявляется тенденция к более низкому содержанию ДНК ВГВ в сыворотке крови и более высокой вероятности волнообразного течения заболевания, характеризующегося постоянно повышенной или колеблющейся активностью АлАТ в сыворотке крови. HBeAg-негативному хроническому гепатиту свойственны высокое содержание ДНК ВГB в сыворотке крови и более высокая активность воспалительно-некротических процессов в печени. Этот вариант встречается во всех странах, но наиболее широко распространен в Средиземноморском регионе и странах Азии. При этом большинство пациентов с HBeAg-негативным ХГВ инфицированы мутантными штаммами ВГB (мутации в участках core promoter  или precore генома). Мутации обычно характерны для генотипа D ВГB, который преобладает в странах Средиземноморского региона.

У больных с HBeAg-пoзитивным вариантом ХГВ, наряду с персистенцией НВsAg и HBcAg, обнаруживают дистрофию и некроз нескольких групп гепатоцитов, умеренную активацию ретикуло-эндотелиальной системы, незначительный фиброз и гистиолимфоцитарную инфильтрацию портальных трактов. Эти изменения характеризуют хронический минимальный гепатит с активной репликацией вируса.

Как и при любом хроническом процессе, при ХГВ периодически наблюдаются обострения  и рецидивы , лабораторным маркером которых служит периодическое повышение активности печеночных аминотрансфераз более чем в 10 раз, по сравнению с верхней границей нормы, и более чем в 2 раза, по сравнению с исходным уровнем.

Помимо острого и хронического гепатита В, выделяют так называемое носительство HBsAg: выявление в сыворотке крови пациента HBsAg на протяжении как минимум 6 мес., хотя в отдельных случаях процесс элиминации HBsAg из организма после перенесенной острой инфекции может затягиваться и занимать промежуток времени на несколько месяцев больший.

«Носительство HBsAg», по сути, – это персистирующая ВГB-инфекция без выраженного воспалительно-некротического процесса в печени. Но при этом возможна реактивация гепатита В, т. е. развитие воспалительно-некротического процесса у лиц, находившихся в фазе «носительства НBsAg». Реактивация возможна и у лиц, перенесших в прошлом гепатит В.

Элиминация HBsAg из крови ежегодно регистрируется приблизительно у 0,5 % «носителей HBsAg». Но у 50 % таких пациентов после исчезновения HBsAg в крови могут обнаруживаться низкие концентрации ДНК ВГB, определяемые только методом ПЦР.

Прогноз. ХГВ в фазе интеграции, как правило, имеет доброкачественное течение. Напротив, 30 – 40 % всех случаев ХГВ в фазе репликации заканчиваются циррозом и (или) развитием первичной ГЦК. ВГB-цирроз может стать непосредственным исходом острого гепатита и проявляться спустя 2 – 15 лет после него. Пятилетняя выживаемость при ВГB-циррозе составляет около 55 %, а в случаях бессимптомного малоактивного течения может превышать 70 %. У большинства больных причиной смерти становится профузное кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка или печеночная кома.

Диагностика. Скринингу на ХГВ подлежат беременные, медицинские работники, пациенты и сотрудники медицинских учреждений, больные «на хроническом гемодиализе», реципиенты препаратов крови, лица, находящиеся в бытовых и сексуальных контактах с инфицированными ВГB, больные наркоманией, лица, длительно находившиеся в заключении, лица с измененными функциональными печеночными тестами, причина которых не установлена, лица, инфицированные ВГC, ВИЧ.

Диагностика ХГВ базируется в том числе на показателях лабораторных исследований:

– скрининг-тестов – ИФА (HBsAg и HBcorAb);

– маркеров репликации ВГB (наличие высоких титров HBsAg, HBсоrAg класса IgM, HBeAg, а также ДНК-полимеразы и ДНК ВГB);

– маркеров сероконверсии (наличие антител к структурам вируса – к HBs, HBcor класса IgG, антител к HBe и исчезновение ДНК ВГB из сыворотки крови);

– маркеров цитолиза (АлАТ);

– характеристик гепатодепрессивного синдрома (снижение в сыворотке крови активности холинэстеразы, содержания альбумина, протромбина, фибриногена) и мезенхимально-воспалительного синдрома (увеличение содержания в сыворотке крови a2– и g-глобулина);

– маркеров изменения осадочных проб печени (увеличение показателей тимоловой и снижение сулемовой проб);

– повышение СОЭ;

– увеличение титров IgA, IgM, IgG, IgD, циркулирующих иммунных комплексов, наличие антител к тканевым и клеточным антигенам (антинуклеарные, гладкомышечные, митохондриальные антитела, LE-клетки, ревматоидный фактор);

– характеристики холестатического синдрома (увеличение в сыворотке крови активности щелочной фосфатазы, g-глутаматтранспептидазы, холестерина и b-липопротеидов, появление билирубина в моче и уменьшение сдержания стеркобилина в кале или его исчезновение), синдрома желтухи (гипербилирубинемия за счет прямой коньюгированной фракции более 50 %, отсутствие стеркобилина в кале, появление уробилина в моче);

– маркеров аутоиммунных поражений печени (антинуклеарные антитела, антитела к гладкой мускулатуре, антимитохондриальные антитела, антитела к печеночно-специфическому липопротеину и к антигенам мембраны печени, аутоантитела к микросомальным антигенам почек, поджелудочной железы).

Инструментальная диагностика . Для подтверждения физикальных данных применяют УЗИ и КТ, которые позволяют определить размеры и структуру печени и селезенки. Все шире в практику входит эластография печени с использованием аппарата Фиброскан. Реже используются допплерография, реография сосудов печени. Но ведущим в диагностике и дифференциальной диагностике хронического гепатита является проведение пункционной биопсии печени с гистологической оценкой (биопсия печени – «золотой стандарт» в оценке стадии ее повреждения) и (или) эластография. Последняя, в отличие от диагностики заболеваний печени с помощью ультразвука, основывается на сканировании паренхимы печени с установлением степени ее плотности. Эластография печени дает возможность оценить степень выраженности фиброза (тканевой перестройки в печени, в ходе которой нормальная печеночная ткань заменяется соединительной тканью). Давая информацию, необходимую для адекватной диагностики, этот метод не занимает много времени (5 – 15 мин), обладает точностью в интервале 88,6 – 99,0 %. При этом процедура не причиняет пациенту никакого дискомфорта.

О полном выздоровлении от ХГВ можно говорить в случае полного прекращения репликации вируса, когда в сыворотке крови определяются антитела к НВs, антитела к НВе и антитела к НВс IgG, а в ткани печени отсутствуют ДНК ВГВ и антигены вируса.

Дифференциальная диагностика. Хронический вирусный гепатит чаще всего приходится дифференцировать от так называемых остаточных явлений острого гепатита; от наследственных пигментных гепатозов; от болезни Вильсона – Коновалова и других наследственно-обусловленных болезней обмена веществ (гликогеноз, тирозиноз, амилоидоз и др.); от фиброхолангиокистоза, или врожденного фиброза; от аутоиммунного гепатита; от гепатит-синдромов; от алкогольного гепатита; от жирового гепатоза (стеатоза печени).

Необходимо дифференцировать ХГВ и «носительство HBsAg», и разрешающийся гепатит, т. е. от перенесенного острого или хронического гепатита в анамнезе.

О «носительстве HBsAg» свидетельствуют наличие в крови HBsAg более чем 6 мес., содержание ДНК ВГВ в сыворотке крови менее 105 копий/мл, нормальные показатели активности АлАТ в сыворотке крови, отсутствие гистологической картины гепатита, по данным исследования биоптатов печени.

Основное отличие разрешающего гепатита от ХГВ – отсутствие в крови HBsAg, отсутствие в сыворотке крови ДНК ВГВ и нормальная активность АлАТ.

Лечение.  При ХГВ в стадии ремиссии больным не требуется лечения. Но необходимо рекомендовать соблюдение пациентом режима и диеты. Для профилактики обострений можно периодически назначать прием гепатопротекторов, поливитаминов и желчегонных средств. При обострении хронического гепатита больной подлежит госпитализации для адекватного лечения.

Базисная терапия включает в себя диету (№ 5) с индивидуальными модификациями и ограничением поваренной соли, курсовой прием минеральной воды;

средние дозы витаминов С, Р, Е; показаны средства, нормализующие биоценоз кишечника (лакто– и колибактерии, бификол и др.). Оправдано назначение энтеродеза, энтерола, при необходимости – панкреатина, энзистала, фестала и других полиферментных препаратов, показаны гепатопротекторы, настои трав со слабовыраженным желчегонным и преимущественно спазмолитическим свойством.

Холестатический синдром купируют назначением адсорбентов желчных кислот, препаратов ненасыщенных жирных кислот. При выявлении аутоиммунного синдрома показаны иммуннодепрессанты, азатиоприн, делагил, ГКС, а также плазмосорбция.

Показанием к назначению противовирусных препаратов является наличие в сыворотке крови HBeAg и ДНК ВГВ, ДНК-полимеразы и ДНК ВГВ (т. е. активная репликация вируса). При решении вопроса о назначении противовирусной терапии учитывают ожидаемую ее эффективность, предикторами которой являются небольшая длительность инфекционного процесса, молодой возраст, пациенты женского пола, неотягощенный преморбидный фон (алкоголизм, наркомания, иммунодефицитные, аутоиммунные и сопутствующие хронические заболевания), отсутствие микст-гепатита, признаков выраженного холестаза, цирроза печени, а также побочного действия ИФН, значительное повышение активности АлАТ, исходно невысокие показатели ДНК ВГB.

Комбинированная этиотропная терапия при хроническом гепатите В включает в себя ИФН-b (предпочтение отдается пегилированному ИФН-bâ дозе 1,5 мкг/кг массы тела 1 раз в неделю подкожно или внутримышечно) в сочетании с ламивудином (150 – 300 мг/сут ежедневно) или другими синтетическими нуклеозидами (фамцикловир – 750 мг/сут, азидотимидин – 600 мг/сут, зальцитабин – 2,25 мг/сут).

Продолжительность лечения для пациентов с HBeAg-позитивных гепатитом составляет 16 нед., для HBeAg-негативных пациентов – 12 мес. Длительность лечения может быть увеличена у пациентов, у которых не произошла сероконверсия HBeAg. Однако оптимальная длительность лечения больных ХГВ до настоящего времени окончательно не установлена.

Оценку эффективности этиотропной терапии осуществляют на основании следующих критериев – достижение клинической ремиссии, нормализация (снижение) активности АлАТ, исчезновение маркеров активной репликации вируса (HBeAg, ДНК ВГB, появление антител к НВе), снижение концентрации (элиминация) HBsAg и «морфологическое» улучшение. Больных, у которых в процессе лечения не наблюдается клинико-лабораторных изменений, расценивают как не ответивших на терапию. Клинико-лабораторную ремиссию по окончании лечения считают первичной. Она может быть частичной (неполный, транзиторный ответ) – клинико-лабораторное обострение после окончания лечения, и стабильной (полный, постоянный ответ) – сохранение ремиссии через 6 мес. после завершения лечения.

Что касается патогенетической терапии, то ее проводят в соответствии с требованиями, принятыми для острых вирусных гепатитов. При наличии аутоиммунного синдрома назначают такие иммунодепрессанты, как делагил, азатиоприн (имуран), ГКС, курс экстракорпоральной гемокоррекции (плазмосорбция, плазмаферез с плазмообменом по 3 – 5 сеансов через день). При этом на первых этапах лечения предпочтение отдают делагилу (0,25 – 0,5 г/сут), как препарату с меньшим числом побочных эффектов. Необходимо отметить, что при длительном течении заболевания у больных хроническим гепатитом активная репликация вируса может сочетаться с аутоиммунным синдромом. Здесь важно помнить, что назначение иммунодепрессантов потенциально менее опасно, чем применение ИФН при аутоиммунном гепатите, так как он может стимулировать аутоиммунные процессы и явиться причиной обострений.

В связи с этим при одновременном наличии как активной репликации вируса, так и аутоиммунного компонента, и при возникновении сомнений в выраженности каждого проводят пробный курс преднизолона (15 – 30 мг/сут) в сочетании с азатиоприном (50 мг/сут) в течение 3 мес.

Профилактика. Предупреждение хронического вирусного гепатита любой этиологии осуществляется в единстве с профилактикой острого гепатита В.

 

 

Вирусный гепатит С

 

Гепатит С (син.: гепатит вирусный ни А, ни В с парентеральным механизмом передачи возбудителя) – антропонозная вирусная инфекционная болезнь с преимущественным поражением печени. В странах с хорошей противоэпидемической службой и внедренной вакцинопрофилактикой гепатита В на гепатит С приходится более 90 % всех случаев гепатита, развивающихся после переливаний крови. У 65 – 85 % заболевших острым гепатитом С болезнь переходит в хронический процесс, который, обычно много лет спустя, приводит к циррозу и (или) первичному раку печени. Среди лиц, у которых не менее 20 лет выявляются маркеры ВГС, у каждого 5-го имеется цирроз печени, а у каждого 20-го – гепатоцеллюлярный рак.

Природный резервуар вируса не известен, но установлено, что кроме человека гепатитом С болеют только шимпанзе. Предполагается, что ВГС проник в человеческую популяцию около 300 лет назад, но резкий подъем заболеваемости приходится на конец минувшего столетия. Число инфицированных ВГС превышает 200 млн человек, что составляет около 3 % населения земного шара. Большинство из них являются скрытыми носителями ВГC. В разных регионах мира инфицированность населения вирусом, по данным обследования, колеблется от 0,5 – 3 % общей численности населения (США, Западная Европа) до 4 – 20 % (Африка, Азия, Восточная Европа). В западных странах на ВГС приходится примерно 20 % всех случаев острого гепатита и 70 % хронического гепатита. Различие в частоте выявления инфицированности населения ВГC в определенной степени связано с различной доступностью диагностических систем последнего поколения, т. е. носит регистрационный характер.

Об актуальности проблемы свидетельствует тот факт, что, по оценкам экспертов, на середину 1999 г. в мире инфицированных ВГC было в три раза больше, чем число больных СПИДом, а на начало XXI в. число людей, умерших вследствие заболевания гепатитом С, превосходит число умерших от ВИЧ-инфекции.

Актуальность вирусного гепатита С в России резко возросла после начала эпидемии наркомании среди молодежи. На конец столетия в Москве 95 % больных гепатитом С были лица в возрасте до 30 лет, 98 % больных в эпидемиологическом анамнезе отмечали злоупотребление парентеральными наркотическими препаратами. Предположение о существовании вирусного гепатита С как этиологически самостоятельного заболевания впервые было высказано А. Принцем (1974). При обследовании больных, получивших гемотрансфузии в связи с кардиохирургическими вмешательствами, автор выявил, что в течение 6 мес. после гемотрансфузии у 1/4 пациентов развился посттрансфузионный гепатит, причем в 71 % случаев отсутствовали серологические маркеры гепатита В. Серологические исследования и эпидемиологический анамнез позволили исключить у них гепатит А и ЦМВИ. Выявленное заболевание получило название посттрансфузионного вирусного гепатита «ни А, ни В» с парентеральным путем передачи.

ВГC за счет появления мутантов может обусловить многосистемность патологического процесса, картину внепеченочных поражений, в связи с чем гепатит С нельзя рассматривать, как чисто «болезнь печени», ибо это генерализованная инфекция.

 

Острый гепатит С

 

Этиология.  В 1989 г. М. Houghton и соавт. идентифицировали ВГС, который среди больных вирусным гепатитом «ни А, ни B» с парентеральным механизмом передачи имел наибольший удельный вес. Благодаря многолетним исследованиям этим ученым удалось сконструировать искусственный рекомбинантный антиген вируса и на этой основе разработать первую тест-систему для прямой индикации специфических антител методом ИФА.

Еще в первые годы изучения ВГC-инфекции было установлено, что существует выраженная гетерогенность геномов штаммов ВГC, выделенных в разных странах, от разных людей и даже от одного и того же человека.

ВГC имеет маленький геном, в нем лишь 1 ген, в котором закодирована структура 9 белков, которые, в свою очередь, участвуют в проникновении вируса в клетку, в создании и сборке вирусных частиц и в переключении на себя некоторых функций клетки. Из этих белков вируса 3 участвуют в формировании вирусной частицы (структурные белки) , 6 белков выполняют разные ферментативные функции (неструктурные белки) . Геном ВГС представлен 1 нитью РНК, которая заключена в капсид, образованный белком (нуклеокапсидный белок) , получившем название сердцевинный белок (cor). Именно этот белок играет важную функцию в сборке вируса, регуляции синтеза вирусной РНК. С ним связано нарушение иммунного ответа инфицированного человека.

Капсид с РНК заключен в оболочку из липидов и белков. Оболочечные белки получили название Е1 и Е2, они образуют комплекс, главными функциями которого являются обеспечение связывания вируса с клеткой и проникновения в нее.

РНК вируса, выделенного от разных больных в разных странах, классифицированы на генотипы и несколько десятков субтипов. Генотипы обозначают арабскими цифрами, а субтипы – латинскими буквами. Субтипы имеют разную чувствительность к ИФН, различаются по степени вызываемой ими вирусемии и по географическому распространению.

Поначалу разграничивали 6 разных генотипов ВГC-инфекции. В последующих классификациях разграничивают 11 генотипов и субтипов ВГC. В высокоспециализированных лабораториях удается даже выделить 30 разных субтипов ВГC. В классификации Р. Simmonds выделены 6 генотипов, более 90 субтипов и множественных вариантов вируса (квазивиды). Особенно много субтипов ВГC регистрируется в Африке и Юго-Восточной Азии. Это косвенно подтверждает существование ВГС в этих регионах уже в течение нескольких столетий. Допускают, что в Европе и Северной Америке ВГС появился позже, чему и соответствует существенно меньшее число субтипов. Для клинической практики достаточно выделять 5 субтипов ВГС: 1a, 1b, 2a, 2b, 3a. Установлены существенные географические различия в распространении разных генотипов. Так, в Японии, на Тайване, частично в Китае регистрируются преимущественно генотипы 1b, 2a, 2b. Тип 1b даже называет «японским». В США преобладает 1a – «американский» генотип. В европейских странах преобладает генотип ВГС 1a, в Южной Европе заметно возрастает доля генотипа 1b. В России чаще регистрируется генотип ВГС 1b, далее с убывающей частотой – 3a, 1a, 2a, генотип ВГС 1b (более 70 % от общего числа случаев) считается наиболее опасным и плохо поддающимся лечению ИФН. Генотип 1b сочетается с более высоким уровнем вирусемии и низким ответом на лечение ИФН a. Определение генотипа ВГС у больного имеет практическое и прогностическое значение, так как установлено, что лица, инфицированные определенными генотипами ВГС, в частности 3-м и 4-м, плохо поддаются лечению реафероном.

К особенности ВГС следует отнести редкую среди царства вирусов способность существовать в организме человека в виде набора близкородственных, но не полностью идентичных вирусных частиц — квазивидов. У каждого инфицированного человека в наборе квазивидов имеется главный вариант, который чаще инфицирует клетки, и редкие вирусные варианты. Если иммунная система человека уничтожает главный вариант вируса, то один из редких занимает его место и именно тот, который недоступен для образовавшихся антител. Следовательно, быстрая изменчивость некоторых белков ВГС и его квазивидовая природа играют определяющую роль в развитии ХГС с практически пожизненным сохранением вируса в организме человека, страдающего хронической ВГС-инфекцией. Среди перенесших острую стадию гепатита С лишь 15 % освобождаются от вируса.

Эпидемиология. Единственным источником инфицирования человека ВГС является больной человек или вирусоноситель. Кровь и продукты крови инфицированного человека – наиболее распространенные факторы передачи ВГС. Сыворотка и плазма крови инфицированного человека заразительны начиная с нескольких недель до появления клинических признаков болезни и затем в течение ряда лет. Естественная восприимчивость людей высокая. Именно поэтому больные гемофилией в 3/4 случаев раньше были инфицированы ВГС, антитела к ВГС обнаружены у трети больных из центра гемодиализа, у 8 % больных сифилисом, у 4 % больных сахарным диабетом. Примерно 1/4 часть от общего числа инфицированных ВГС в анамнезе имеют указания на переливания крови. Группой высокого риска инфицирования ВГС являются больные наркоманией, которые вводят наркотики внутривенно, среди них антитела к ВГС обнаруживаются почти в половине случаев. Доля инфицированных вирусом среди потребителей инъекционных наркотиков высока, но колеблется значительно в разных странах и доходит до 50 % в некоторых регионах России.

Считается, что риск инфицирования ВГС составляет при переливании крови 55 %, при введении наркотиков внутривенно – 20 %, при гемодиализе – 12 %, при сексуальных контактах со многими партнерами – около 7 %, у медицинских работников – около 6 %. У больных в центрах гемодиализа ВГС-инфекция обнаруживается с высокой частотой, которая зависит от длительности гемодиализа: при продолжительности гемодиализа менее 1 года антитела к ВГС выявляются у 10 % больных, от 1 до 4 лет – у 14 %, от 5 до 9 лет – у 28 %, более 10 лет – у 48 %.

К группе повышенного риска инфицирования ВГС относятся также лица с соматическими заболеваниями, продолжительно находящиеся на лечении в стационарах.

Показателем широты распространения ВГС служит выявление антител к нему. У доноров России и стран СНГ антитела к ВГС выявлялись в 2 – 5 % случаев, в прибалтийских странах – в 1 – 3 %, в Средней Азии – в 5 – 7 %, в Молдове – до 8 – 12 %. Наиболее часто антитела к ВГС регистрировались у доноров с повышенной активностью АлАТ – почти у каждого пятого.

Благодаря профилактическим мероприятиям последнего десятилетия в России заболеваемость острым гепатитом С снижается. Так, в 2011 г. заболеваемость острым гепатитом С составила 1,8 на 100 тыс. жителей, а в 2000 г. – 22,2 на 100 тыс. жителей. Но в то же время заболеваемость ХГС увеличивается: в 2011 г. этот показатель составил 39,9 на 100 тыс. жителей, а в 2005 г. – 32,0 на 100 тыс. жителей.

Как традиционная, так и нетрадиционная медицина может обусловить инфицирование ВГС. Например, в Японии ВГС-инфекция является гиперэндемичной (выявление антител имеет место у 20 % жителей), основной причиной столь высокой распространенности является использование нестерильных игл в практике народной медицины (включая акупунктуру и подобные методики).

В сыворотке крови больного и вирусоносителя концентрация ВГС, как правило, невысока, значительно меньше показателей при гепатите В, и это определяет более высокую инфицирующую дозу ВГС по сравнению с ВГВ. Поэтому у медицинских работников при случайных уколах использованными иглами инфицирование ВГС наблюдается весьма редко (по сравнению с профессиональным заражением медработников ВГВ): сероконверсия происходит в 0 – 10 % случаев.

У значительной части больных гепатитом С не удается выявить никаких парентеральных факторов риска, и эти случаи рассматривают как контактно-приобретенный гепатит С, при котором заражение осуществляется через случайную травму кожи. Специально проведенные исследования в США выявили в большинстве случаев наличие факторов риска инфицирования ВГС. В России 80 % ВГС-инфицированных – потребители инъекционных наркотиков.

В структуре посттрансфузионных гепатитов вирусный гепатит С составляет 75 – 90 % в развитых странах, около 50 % в России.

Помимо крови, у инфицированных РНК ВГС обнаруживается также в сперме, слюне, грудном молоке кормящих матерей. Но вертикальная передача ВГС наблюдается реже (5 – 10 %), чем при гепатите В (более 80 – 90 %). Степень риска инфицирования плода резко возрастает при наличии у матери сопутствующей ВИЧ-инфекции. Грудное вскармливание не рассматривается как фактор риска инфицирования грудных детей ввиду отсутствия РНК в молоке, по данным ПЦР. Зато интенсивная передача ВГС выявляется среди членов семьи хронического ВГС-носителя, риск инфицирования при внутрисемейных контактах в 9 раз выше, чем среди доноров. В семье ВГС-носителя передача ВГС может происходить сексуальным путем и чрескожно. Возможна передача и другими путями. Так, у 50 – 60 % больных с ХГС выявляется РНК ВГС в слюне. Клинически выраженная инфекция в семейных очагах встречается относительно редко.

Высока передача вируса в гомосексуальной популяции населения. Среди мужчин, имеющих сексуальную связь с другими мужчинами, ВГС обнаруживается у каждого третьего. Антитела к ВГС среди пациентов венерологических клиник выявляются в 2 – 4 раза чаще, чем в целом в популяции.

Одинаковые пути передачи инфекций ВГB, ВГB + ВГD и ВГС могут приводить к одновременной или последовательной инфекции в различных сочетаниях. Тройная инфекция чаще имеет место у потребителей внутривенных наркотиков. но не только у них. Микст-инфекция ВГB + ВГС, как при остром, так и при хроническом течении, не является редкой и среди других популяций, а взаимодействие этих вирусов может играть важную роль в развитии фульминантного гепатита, а также ГЦК.

Таким образом, единственным источником инфицирования человека ВГС является человек. Кровь и продукты крови инфицированного человека – наиболее распространенный источник ВГС. Один из наиболее важных путей передачи вируса ВГС – чрескожные манипуляции. Инокуляция вируса может осуществляться при введении препаратов крови, гемодиализе, татуировке, прокалывании ушей, акупунктуре, использовании общих игл.

Патогенез и патологическая анатомия. Инфицирование ВГС приводит к развитию острого гепатита С, протекающего в желтушной или, чаще, в безжелтушной форме, развивающихся в соотношении не менее чем 1: 6. Примерно 15 – 25 % больных острым гепатитом выздоравливают спонтанно, у остальных 75 – 85 % развивается ХГС. У 25 – 35 % больных ХГС в течение 10 – 40 лет развивается фиброз печени и может наступить смерть от осложнений цирроза печени. В 30 – 40 % случаев у больных хроническим гепатитом и циррозом печени развивается первичная ГЦК.

В патогенезе поражения органов при ВГС-инфекции имеют место прямой цитопатический эффект вируса и вызванные им иммунологические реакции, обусловливающие повреждение печени и иных органов и тканей.

Как и при других инфекциях, вызванных гепатотропными вирусами, центральным звеном патогенеза ВГB-инфекции является поражение гепатоцита (рис. 19, см. цв. вкл.). В отличие от ВГВ, ВГС не содержит ОТ и не интегрирует с геномом гепатоцитов, он локализуется только в цитоплазме гепатоцитов и отсутствует в ядрах.

Размножение возбудителя идет в гепатоцитах, иммунные дефекты человека способствуют формированию ХГС. Возможна медленная мутация вируса в организме с появлением новых штаммов, при этом сформировавшийся иммунитет к одному из штаммов вируса не защищает от заражения другими.

Наряду с поражением паренхимы печени наблюдаются репликации ВГС вне печени, в частности в тканях лимфоидного и нелимфоидного происхождения: в мононуклеарных клетках (лимфоциты, макрофаги) крови, костного мозга, лимфатических узлов, селезенки. Это ведет к нарушению иммунологической функции инфицированных иммунокомпетентных клеток и дает возможность вирусу избегать иммунологического надзора.

Как установлено с помощью ПЦР, размножение вируса в гепатоцитах находится на низком уровне. Поэтому можно полагать, что прямое цитопатическое действие ВГС на клетки хозяина не играет ведущей роли в механизме развития хронического патологического процесса.

Низкий уровень вирусемии, свойственный ВГС-инфекции, способствует недостаточной стимуляции иммунного ответа. Течение инфекционного процесса определяется репликативной активностью ВГС, регулируемой соотношением антигенных вариантов с разной скоростью мутаций. Генетические факторы хозяина могут влиять на презентацию ВГС-белков на поверхности инфицированных гепатоцитов и способствовать низкому иммунному ответу на вирус. Это определяет замедленный и неинтенсивный Т-клеточный ответ, появление антител в поздние сроки и в низких титрах. В сочетании со слабой иммуногенностью ВГС его прямое цитопатическое действие способствует преимущественному развитию хронического поражения печени.

При гепатите С прослеживаются два направления иммунологических реакций. С одной стороны, проявляются усилия иммунной системы по организации защиты против ВГС, с другой – возникают иммунопатологические реакции, способствующие воспалительному процессу в печени. Как и при гепатите В, значительную роль играет иммунный цитолиз, индуцируемый Т-клеточной цитотоксичностью, направленной против ВГС и инфицированных им гепатоцитов. При этом иммунологически опосредованное повреждение печени при гепатите С выражено больше, чем при гепатите В. Повреждение гепатоцитов обусловлено, вероятнее всего, не только цитотоксическим действием лимфоцитов на вируспродуцирующие гепатоциты, но дополнительно весьма вероятно развитие перекрестной аутоиммунной реакции вследствие большого сходства ВГС-протеинов и белков гепатоцитов.

Специфический гуморальный иммунный ответ при гепатите С возникает на эпитопы вируса. Неспецифический гуморальный иммунный ответ проявляется нарастанием содержания сывороточных иммуноглобулинов, появлением антиядерных антител и антител к гладкомышечным клеткам, ревматоидного фактора, антител к микросомам печени и почек.

При некоторых вирусных заболеваниях наличие в крови больного антител против возбудителя не ведет к элиминации вируса и, следовательно, к выздоровлению. К числу таких заболеваний относится вирусный гепатит С, при котором, несмотря на появление антител к вирусу в сроки от 4 от 26 нед. после инфицирования, процесс в большинстве случаев переходит в хроническую фазу. Более того, при сохраняющейся циркуляции антител к ВГС, инфекционный процесс в 1/3 случаев активно продолжается и приводит к развитию цирроза печени и первичной ГЦК. Следовательно, у больных с хронической инфекцией, когда содержание антител в крови в среднем даже выше, чем при остром гепатите, гуморальное звено иммунитета не играет протективной роли. Очевидно, именно поэтому клиническая симптоматика ВГС и выраженность биохимических изменений не зависят от наличия или отсутствия антител к ВГС в любой фазе заболевания.

К характерным особенностям ВГC относится наличие в его геноме участков, где очень часто происходят мутации, т. е. замена компонентов гена, а это ведет к изменению белков вируса, особенно оболочечных. Именно с его способностью реплицироваться с высоким уровнем мутаций, в результате чего возникают несколько иммунологически различающихся вариантов или квази-видов, связана устойчивость ВГС – благодаря мутациям вирус избегает иммунного надзора. В белках Е1 и Е2 меняются поверхностные участки, а именно по ним иммунная система организма человека распознаёт вирус, с этими участками идет образование комплекса антиген – антитело. В результате мутантный вирус ускользает из-под иммунного надзора, годами сохраняясь в организме. Устойчивость вируса не связана с его интеграцией в геном хозяина, поскольку в жизненном цикле вируса отсутствует стадия ДНК-взаимодействий. Репликация ВГС, определяемая по наличию взаимодействия «минус» – цепей, установлена в печени.

Клиническое течение ХГС определяется не только уровнем вирусемии, генотипом вируса, но и такими дополнительными факторами, повреждающими печень, как двойная, тройная вирусная инфекция (ВГB, ВГD, вирусы герпесгруппы), злоупотребление алкоголем, побочные эффекты лекарственной терапии, вызывающие повреждение печени.

Для патогистологической картины острого гепатита С характерны те же проявления, что и при острых вирусных гепатитах иной этиологии. Морфологические изменения зависят от стадии болезни. При циклической (желтушной) форме  в первые 2 нед. при лапароскопическом исследовании печень выглядит увеличенной, красной, капсула ее напряжена. Микроскопическая картина определяется альтеративно-экссудативными и пролиферативными процессами. В первую очередь развивается мезенхимальная реакция в виде пролиферации звездчатых ретикулоэндотелиоцитов с последующим превращением их в макрофаги. В строме местами формируются небольшие лимфогистиоцитарные инфильтраты, главным образом в виде перифлебитов печеночных вен. В последующем наблюдаются явления преимущественно баллонной дистрофии гепатоцитов, в которых одновременно появляются крупные внутриядерные включения. Постепенно дистрофические изменения гепатоцитов усиливаются, местами развивается их некроз. При прогрессировании болезни изменения в печени нарастают, захватывая практически всю печень, развивается дискомплексация печеночных балок, гепатоциты разъединяются и располагаются поодиночке или небольшими группами. Весьма характерен коагуляционный некроз гепатоцитов, он захватывает всю цитоплазму (тельца Каунсилмена) или ее часть – парциальный некроз цитоплазмы. В перипортальных прослойках образуются инфильтраты из лимфоцитов с примесью гистиоцитов, единичных плазмоцитов и зернистых лейкоцитов. В гепатоцитах и макрофагах накапливается липофусцин. Часто выявляются стазы желчи с образованием желчных тромбов. Дистрофический процесс распространен по всей печени, некротический в большинстве случаев – в виде очагов, но у части больных приобретает субмассивный или массивный характер с развитием печеночной комы.

У большинства больных на 2 – 3-й неделе болезни можно выявить признаки регенерации: появляются гепатоциты с разными по величине ядрами, часто гиперхромными, иногда в них видны митозы, некоторые гепатоциты – двуядерные.

На 4 – 5-й неделе заболевания, клинически совпадающей со стадией выздоровления, размеры печени нормализуются, ее гиперемия уменьшается; капсула несколько утолщена, тусклая, возможны спайки между капсулой и брюшиной. Гистологически выявляется восстановление балочного строения долек, уменьшается степень некротических и дистрофических изменений, выявляется много двуядерных клеток во всех отделах долек. Инфильтрат в портальных трактах и внутри долек становится очаговым. Участки некротизированных гепатоцитов замещаются ретикулярной стромой и разрастающимися коллагеновыми волокнами.

Исходом острого гепатита С, как латентной, так и клинически манифестной формы, может быть выздоровление с нормализацией активности АлАТ и элиминацией вируса.

Но нередко гиперферментемия сохраняется и после исчезновения вируса из крови (по данным определения содержания РНК ВГС в ПЦР) и наоборот, нормальный уровень активности АлАТ не всегда свидетельствует о прекращении вирусемии. Поэтому только по показателям активности АлАТ без контроля на РНК ВГС нельзя судить об окончании инфекционного процесса. Точно так же динамика антител к ВГС малоинформативна для оценки исхода болезни.

При ХГС имеется ряд отличительных гистологических признаков, таких как сочетание жировой и гидропической дистрофии гепатоцитов с преобладанием первой, гетерогенность гепатоцитов, тельца Каунсилмена, преимущественно ступенчатые некрозы гепатоцитов, лимфоидные фолликулы, портальные и интралобулярные, поражение желчных протоков в виде их деструкции, пролиферации и склероза дуктул.

Выраженность морфологических изменений в печени зависит от генотипа и количества вирусов, особенностей иммунного ответа хозяина. Но чаще ХГС характеризуют отличительные признаки:

1) «мягкий» хронический гепатит;

2) лимфоидные фолликулы;

3) лобулярные некрозы и лимфоидные инфильтраты, жировая дистрофия, ацидофильные тельца;

4) антиген ВГС в ткани печени.

В настоящее время хронический гепатит подразделяют на «мягкий», «умеренный» и «тяжелый». Одновременно оценивают степень активности, отражающей тяжесть процесса, и стадии, характеризующей прогрессирование заболевания. Тяжесть хронического гепатита оценивают по индексу гистологической активности Кноделля, имеющему четыре компонента, каждый из которых оценивается по балльной системе.

При морфологическом исследовании печени у больных ХГС выявляются ацидофильная (100 %) или жировая (85 %) дегенерация гепатоцитов, многоядерные гигантские гепатоциты (25 %), наличие в портальных трактах лимфоидных инфильтратов или фолликулов (в половине случаев), повреждение желчных ходов (у 1/3 больных), в половине случаев обнаруживаются атипичные гепатоциты (дисплазия гепатоцитов). Такие морфологические признаки, как сочетание жировой и гидропической дистрофии, ацидофильные тельца (Каунсилмена), очаги некроза гепатоцитов, лимфоидные фолликулы в портальных трактах и интралобулярно, активация синусоидальных клеток, «цепочки» лимфоцитов в синусоидах, поражение желчных протоков, пролиферация дуктул расцениваются как неспецифические маркеры ХГС. Активность ХГС характеризуется значительным объемом некротических изменений гепатоцитов, адекватной этому воспалительной инфильтрацией портальных трактов с прорывом пограничных пластинок. Определяются ступенчатый некроз (80 %), лобулярный некроз и воспаление (2/3 случаев), агрегация лимфоидных клеток в лимфатические узлы (в половине случаев). В дальнейшем некротизированные гепатоциты замещаются соединительной тканью с исходом в перипортальный склероз. На месте мостовидных некрозов появляются соединительнотканные септы между соседними дольками или центральными венами.

Клиническая картина. По клиническим проявлениям манифестная форма острого гепатита С не отличается от острой формы других этиологических вариантов вирусного гепатита. Продромальный период характеризуется симптомами со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, боли в животе), затем нарастает желтуха. Безжелтушный вариант течения, который встречается в два раза чаще, чем желтушный, в большинстве случаев остается нераспознанным при отсутствии каких-либо жалоб или протекает под маской других болезней органов пищеварения, от которых его отличает очень характерный симптом – мучительный кожный зуд на ногах и туловище, не сопровождающийся высыпаниями на коже.

Инкубационный период длится 6 – 8 нед. (колебания от 2 нед. до 6 мес. и больше). Уже в этот период можно выявить первый пик повышения активности печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ), превышающий норму в 5 – 30 раз. Через 15 – 20 нед. от момента заражения наступает сероконверсия, сначала обнаруживаются антитела IgM к ВГС, через 3 – 4 нед. антитела IgG к ВГС. РНК вируса с помощью ПЦР определяется через 1 – 3 нед. после инфицирования.

Острую стадию ВГС-инфекции позволяют диагностировать наличие «точки отсчета» по данным эпидемиологического анализа; синдром острого гепатита при отсутствии указаний на подобные заболевания в прошлом; повышение активности печеночных ферментов; обнаружение антител IgM к ВГС и нарастание их титров при динамическом наблюдении; выявление антител IgG к ВГС-core с нарастанием титров в динамике; определение РНК ВГС.

Случаи фульминантного гепатита при острой ВГС-инфекции встречаются редко, возникают чаще при суперинфекции ВГB.

Чаще манифестых форм при острой ВГС-инфекции заболевание протекает в латентной форме при полном или почти полном отсутствии клинических проявлений. Эта фаза длится в среднем 15 – 20 лет в виде хронического персистирующего процесса. Ее важное значение состоит в том, что она является предстадией фазы активации инфекционного процесса с последующим развитием клинически манифестного хронического гепатита. Этим гепатит С отличается от гепатита В, при котором хроническое носительство HBsAg крайне редко является предстадией клинически манифестного ХГВ.

Латентную фазу острого гепатита С верифицируют по наличию в анамнезе указаний на острую стадию, по отсутствию клинических проявлений и антител IgM к ВГС и РНК ВГС, но при наличии антител IgG к ВГС как к С-протеину, так и к неструктурным белкам (NS3, NS4, NS5) в высоких титрах с учетом незначительного повышения и активности печеночных ферментов во время обострения болезни.

 

Хронический гепатит С

 

В мире свыше 170 млн человек страдают ХГС. Хотя обычно хронический гепатит развивается через 10 – 15 лет после трансфузии (от 1 года до 45 лет), а цирроз – через 20 – 25 лет (от 10 до 50 лет), у части больных с прогрессирующим течением заболевания цирроз может сформироваться менее чем за 2 года. Среди больных с циррозом печени антитела к ВГС обнаруживают в 1/2—2/3 случаев без наличия HBsAg и в 5 – 10 % случаев при микст-гепатите с ХГВ.

ХГС характеризуется медленным прогрессирующим течением с длительным малосимптомным периодом, особенно свойственным ВГС. Если при ВГВ различают две фазы инфекционного процесса (острую и хроническую), то при ВГС – три: острая, хроническая латентная и хроническая в стадии реактивации . Кроме того, с момента манифестации болезни выделяют четыре периода естественного течения ХГС:

1) первый, 10-летний, период с минимальными темпами прогрессирования;

2) второй период, длящийся в среднем 15 лет, имеется медленное, но постоянное прогрессирование;

3) третий, 10-летний, период с ростом прогрессирования;

4) четвертый, 5-летний, период характеризуется высокой активностью патологического процесса, приводя к терминальной стадии болезни.

Если латентная фаза соответствует многолетнему персистирующему течению вирусной инфекции с низким уровнем репликативной активности вируса, то реактивация инфекционного процесса соответствует началу клинически манифестной хронической стадии гепатита С, финалом которого являются цирроз печени (в 25 – 50 % случаев) и ГЦК. Фаза реактивации ХГС характеризуется повышением репликативной активности ВГС и клинически проявляется в последовательном развитии ХГС, цирроза печени и ГЦК.

Как и при гепатите В, к клиническим проявлениям хронического вирусного гепатита относят астеновегетативный синдром, для которого характерны слабость, высокая утомляемость, потеря трудоспособности, головная боль, нарушение сна, повышенная потливость, эмоциональная неустойчивость; диспепсический синдром (ухудшение аппетита, ощущение горечи во рту, поташнивание, чувство тяжести и боли в надчревной области и правом подреберье). В поздние стадии болезни появляется кожный зуд. У части больных имеются внепеченочные признаки хронического вирусного гепатита: артралгии и артриты, поражение скелетных мышц, миокардит, перикардит, поражение легких, панкреатит, гастрит, синдром и болезнь Шегрена, кожные васкулиты, эссенциальная смешанная криоглобулинемия, поражение почек, щитовидной железы, нервной системы, синдром Рейно и др.

Диагностика ХГС базируется на тех же принципах, что и диагностика ХГВ: на комплексе эпидемиологических, клинических данных и результатов лабораторного обследования больных. Вирусное поражение печени обусловливает нарушение ее функционирования, поэтому диагностика производится путем оценки ее функции с помощью лабораторных и инструментальных методов. Биохимический анализ крови, отражающий функциональное состояние печени, включает в себя исследования активности ферментов сыворотки крови (АлАТ, АсАТ), содержания в крови билирубина, показателей осадочных проб (сулемовой).

Диагностическими лабораторными критериями фазы реактивации, длящейся обычно 5 – 10 лет, являются значительное повышение активности аминотрансфераз, появление антител к ВГС класса IgM и постепенное их нарастание, присутствие антител к ВГС класса IgG к структурным белкам, присутствие РНК ВГС в крови. Больных с положительным тестом на РНК ВГС расценивают как находящихся в активной фазе болезни с высоким риском неблагоприятного исхода. Однако следует отметить, что при циркуляции вируса в низких, подпороговых концентрациях РНК ВГС может периодически не определяться. Поэтому суждение об отсутствии вирусемии на основании единичного отрицательного результата ПЦР не является окончательным.

Так как острый гепатит С по клинико-лабораторным показателям во многом не отличается от хронического, единственным лабораторным тестом, позволяющим их дифференцировать, является отсутствие в острой стадии болезни антител к ВГС ns4 (специфические антитела к неструктурному белку вируса – ns4, появляющиеся в более поздних стадиях болезни).

Учитывая тот факт, что при гепатите С, в отличие от гепатита В, активность АлАТ и титр РНК ВГС недостаточно информативны для оценки активности патологического процесса, важное значение в диагностике приобретает морфологическая оценка по данным биопсии или фибросканирование печени, которое по простоте проведения идентично обычному УЗИ, а по информативности по некоторым аспектам приближается к биопсии. Метод фибросканирования основан на измерении скорости прохождения электромагнитного импульса через печень; процедура безболезненна, позволяет получить достаточно информативные сведения о течении патологических процессов.

Биопсия печени позволяет оценить морфологические изменения в ней; чаще всего это гидропическая дистрофия гепатоцитов, жировая дистрофия гепатоцитов (преобладание), гетерогенность гепатоцитов, ацидофильные тельца (Каунсилмена), преимущественно ступенчатые некрозы гепатоцитов, выраженная лимфогистиоцитарная реакция в печени, лимфоидные фолликулы (портальных трактов и интралобулярные), иногда с реактивными центрами в печеночных дольках, активированная соединительная ткань с цепочками лимфоцитов и макрофагов вдоль синусоидов, поражение желчных протоков, пролиферация и склероз дуктул.

Лечение. Большинство больных ХГС нуждаются в противовирусной терапии, но возможность назначения противовирусных препаратов ограничивается различными противопоказаниями, серьезными побочными эффектами и, что немаловажно, высокой стоимостью.

До последних лет стандартом («золотой стандарт») противовирусной терапии ХГС была комбинация препаратов пегилированного ИФН (пэгинтерферон a-2b) и рибавирина, которую назначают на 24 нед. при генотипах вируса 2 и 3 и на 48 нед. при генотипе 1. Подобная терапия обеспечивала достижение стойкого вирусологического ответа (авирусемию в течение 6 мес. после прекращения противовирусной терапии) у половины больных, инфицированных ВГС генотипа 1, и у 75 – 88 % больных, инфицированных вирусом генотипа 2 или 3. При этом возобновление репликации вируса в более поздние сроки отмечается редко и чаще связано с повторным заражением ВГС. Эффективность лечения больных с любым генотипом ВГС ниже при наличии цирроза печени, ожирения, инсулинорезистентности, ВИЧ-инфекции.

C 2011 г. у больных ХГС, вызванным генотипом 1, стали переходить на тритерапию («золотой стандарт» у больных этой группы) – к комбинации пегилированный ИФН + рибавирин добавили один из ингибиторов протеазы: телапревир или боцепревир, что позволило значительно увеличить частоту стойкого вирусологического ответа у больных, инфицированных ВГС генотипа 1, как получавших, так и не получавших ранее терапию пегилированным ИФН и рибавирином. В 2013 г. для лечения больных ХГС для комбинированного использования внедрен софосбувир, рекомендованный к применению в комбинации с рибавирином для лечения пациентов с генотипами ВГС 2 и 3 , а также схемы софосбувир + рибавирин + ПЭГ-интерферон для терапии пациентов, ранее не получавших лечения, с генотипами ВГС 1, 4, 5 и 6. Согласно оценкам зарубежных авторов, стандартное лечение пациентов с генотипом ВГС 2 успешно в 78 % случаев, пациентов с генотипом ВГС 3 – в 63 % случаев, в то время как у больных, лечение которых проводили с включением софосбувира при 12-недельном курсе, эффективность достигала 97 и 56 % соответственно. При 16-недельном курсе стойкий вирусологический эффект достигал 94 % у лиц с генотипом ВГС 2 и 62 % у лиц с генотипом вируса 3. Затем был внедрен противовирусный препарат даклатасвир (торговое наименование даклинза), предназначенный для применения в составе комплексной терапии взрослых пациентов с ВГС генотипов 1, 2, 3 и 4. Как показали клинические исследования, даклатасвир в комплексе с софосбувиром обладает 100 % эффективностью, в том числе у пациентов, которые не ответили на лечение ингибиторами протеазы ВГС.

Среди факторов, положительно влияющих на эффективность противовирусной терапии ХГС, наиболее важны молодой возраст (40 лет), малая масса тела (75 кг), отсутствие выраженного фиброза печени, стеатоза и резистентности к инсулину. Среди факторов наибольшее значение имеют генотип (не 1) и низкая вирусемия. Определяющими, обязательно учитываемыми при назначении лечения, являются генотип вируса и масса тела. Помимо этого, в оценке эффективности противовирусной терапии учитывают показатель быстрого вирусологического ответа – достижение авирусемии после 4 нед. лечения двумя противовирусными препаратами.

Переход на тритерапию потребовал учитывать, помимо генотипа ВГC и массы тела, дополнительные факторы: степень фиброза печени и данных о предшествующих курсах противовирусной терапии, а также переход на продленный быстрый вирусологический ответ (вместо 4 нед. лечения при двутерапии его оценивают в течение 8 – 16 нед.). Причина в том, что ингибиторы протеазы увеличивают частоту мутаций вируса, а мутации определяют устойчивость ВГС почти ко всем ингибиторам протеаз, что обеспечивает вирусу устойчивость к этим препаратам с возможностью вирусологического прорыва.

Тритерапия ХГС позволила разрабатывать варианты сокращенных схем лечения.

Более чем у половины больных, ранее не получавших противовирусную терапию, стало возможным сокращение длительности лечения до 24 – 28 нед.

В вопросах противовирусной терапии ХГС важное место занимают показания к ее отмене. Принято считать, что при проведении противовирусной тритерапии все препараты следует отменить, если после 12-й недели лечения вирусемия (РНК ВГС) превышает 100 МЕ/мл. Противовирусную терапию с телапревиром следует прекратить, если после 4-й или 12-й недели лечения вирусемия превышает 1000 МЕ/мл. Противовирусную терапию с использованием любого ингибитора протеазы необходимо также прекратить, если не удается достичь авирусемии через 24 нед.

Для повышения эффективности лечения больных ХГС в настоящее время разрабатываются новые противовирусные препараты прямого действия.

Прогноз.  У больных ХГС риск развития депрессии в 2 раза выше, чем в популяции в целом, ГЦК – в 25 раз, необходимости трансплантации печени – в 60 раз, цирроза печени – в 80 раз. Так, в течение 5 лет у 17 % развивается первичная ГЦК.

Профилактика ХГС. При организации профилактики гепатита С необходимо учитывать, что, согласно данным исследований, которые проводились на шимпанзе, ВГС может сохранять свои свойства при комнатной температуре на поверхности окружающей среды до 4 дней. При отрицательных температурах вирус сохраняет опасность годами.

Основную опасность несет кровь больного: инфицирующая доза относительно невелика, зависит от концентрации вирусной РНК и составляет в среднем 10– 2– 10– 4 мл вируссодержащей крови. Следовательно, в 1 мл крови содержится 100 – 10 000 инфицирующих доз. Поэтому при повреждении кожи предметами, на которых могут содержаться частицы крови больного, в течение нескольких секунд необходимо выдавить кровь из раны, а затем рану тщательно промыть водой, продезинфицировать ее с помощью достаточного количества мыльного раствора, затем 70 % раствором этилового спирта и смазать 5 % спиртовым раствором йода. При загрязнении рук кровью необходимо обработать их тампоном, смоченным 3 % раствором хлорамина или 70 % этиловым спиртом, вымыть их двукратно теплой проточной водой с мылом. При попадании крови на слизистые оболочки глаз их следует сразу же промыть водой или 1 % раствором борной кислоты; при попадании на слизистую оболочку носа – обработать 1 % раствором протаргола; на слизистую оболочку рта – прополоскать растворами 70 % этилового спирта, 0,05 % калия перманганата или 1 % раствором борной кислоты.

Профилактика направлена также на снижение риска заражения при парентеральных медицинских манипуляциях, на борьбу с наркоманией и на ужесточение контроля за донорской кровью.

 

 

Вирусный гепатит D

 

Гепатит D (син.: d-инфекция) – антропонозная вирусная инфекционная болезнь с парентеральным механизмом передачи возбудителя.

Этиология.  ВГD впервые был обнаружен в 1977 M. Rizetto и получил название вируса гепатита d. Это единственный патогенный для человека представитель семейства сателлитов – вироидов.

ВГD представляет собой сферические частицы, внешняя оболочка которых состоит из HBsAg. ВГD – это сферическая частица с ядром, содержащим РНК. ВГD располагается в основном в ядрах гепатоцитов и изредка в цитоплазме.

Существуют, по крайней мере, три различных генотипа ВГD.

Особенностью ВГD являются участие в его жизненном цикле вируса помощника – ВГB. ВГD генетически гетерогенен – выявлены 3 генотипа и несколько субтипов вируса: генотип 1 распространен в Северной Америке, Европе, Южно-Тихоокеанском регионе, на Ближнем Востоке и включает в себя 2 субтипа: 1а (азиатский) и 1b (европейский и североамериканский); генотип 2 характерен для Японии и северной части Тайваня; генотип 3 распространен на территории стран Южной Америки.

ВГD – высокопатогенный дефектный вирусный агент, способный реплицироваться только при наличии ВГВ. Вирионы ВГD сферические, диаметром 28 – 39 нм, без поверхностных выступов. Оболочка приобретается от вируса-помощника (в случае ВГB – это HBsAg). Внутри располагается стабильный рибонуклеопротеиновый комплекс, образующий сферическую сердцевину диаметром 18 нм. Геном состоит из единственной молекулы кольцевой негативной одноцепочечной молекулы РНК размером около 1700 нуклеотидов. В структуре ВГD нет собственной РНК-полимеразы. Предполагают, что ее функции выполняет РНК-полимераза клетки-хозяина.

HDAg – единственный идентифицированный вирусспецифический белок, который имеет выраженную РНК-связывающую активность. Он устойчив к нагреванию, действию кислот и нуклеаз, но разрушается в присутствии щелочей и протеаз.

Эпидемиология.  Гепатит D, как и гепатит B, считается строго антропонозной инфекцией, распространяющейся с кровью больных. Исследованиями доказано, что значительная часть заболеваний печени является следствием одновременного инфицирования ВГВ и ВГD.

В России обязательная раздельная регистрация ВГD-инфекции не предусмотрена. Как полагают, среди всех носителей HBsAg в мире 17 млн (примерно 5 %) инфицированы ВГD. Но эти данные весьма ориентировочны, так как не учтено распространение ВГD-инфекции среди больных с клинически выраженными формами гепатита В. К примеру, только в одной Италии к концу минувшего века насчитывали более 2 млн инфицированных ВГD.

В разных регионах мира гепатит D, как и гепатит В, регистрируется с частотой от 0,1 до 30 % от общего числа учтенных носителей HBsAg. В мире к гиперэндемичным по гепатитам D и В относятся Южная Америка, Экваториальная Африка, где в некоторых районах гепатит D приобретает эпидемическое распространение.

За последние годы после внедрения вакцинации против ВГB в развитых странах наблюдается резкое снижение активной ВГD-инфекции, но регистрируется широкое распространение ВГD в среде потребителей инъекционных наркотиков. Сегодня более 5 % носителей ВГB в мире инфицированы также ВГD. При острых гепатитах антитела к ВГD выделяются в различных регионах у 2 – 7 % больных, а при хронических гепатитах – у 10 – 50 % больных.

В странах СНГ среди «здоровых» носителей HBsAg с частотой 10 – 20 % обнаружены антитела к ВГD в Молдове, Казахстане, Средней Азии, Туве, т. е. в районах, гиперэндемичных по гепатиту В. В европейской части России частота выявления антител к ВГD составляет 1,2 – 5,5 %, а среди госпитализированных в гепатологические отделения взрослых d-инфекция выявлена у половины больных ХГВ.

Резервуаром и источником инфекции являются больные острым и хроническим гепатитом D, вирусоносители. Кровь больного особенно заразна перед началом клинических проявлений болезни, после начала манифестации болезни вирусемия резко снижается, хотя заразны и больные хроническим гепатитом. К ВГD восприимчивы все лица, больные вирусным гепатитом В или являющиеся носителями HBsAg.

Механизм передачи возбудителя парентеральный, с теми же особенностями, которые свойственны вирусному гепатиту В, передается вирус также половым путем и вертикально – от матери плоду, хотя перинатальная передача большой роли не играет.

ВГD-инфекция распространяется спорадически и в виде вспышек. Заболевание не является эндемичным.

Патогенез и патологоанатомическая картина. В связи со своеобразием строения вируса ВГD-инфекция протекает всегда вместе с ВГВ-инфекцией, причем, если гепатит В может протекать и как моноинфекция, и как микст(B + D)инфекция, то ВГD-инфекция является или ко-инфекцией, или остро развивающейся D-инфекцией на фоне носительства ВГB. Патогенетической особенностью ВГD-инфекции следует считать тот факт, что ВГD-инфекция является ведущей, а активная репликация ВГD ведет к подавлению репликации ВГB.

НВsAg, покрывающий вирусную частицу, способствует гепатотропности и захвату ВГD клеткой. Инфекционный процесс, обусловленный ВГD, проявляется прежде всего появлением антигена ВГD в крови. d-Антигенемия может быть кратковременной или продолжительной в зависимости от того, как происходило инфицирование и имеется ли интегрирование ВГВ в геном гепатоцита. Различают острое, затяжное и хроническое течение d-инфекции.

Характерными морфологическими изменениями являются некроз и дистрофия паренхимы печени.

Клиническая картина. Вызванную ВГD инфекцию можно рассматривать как осложнение гепатита В. Инкубационный период – 2 – 10 нед. Различают острое, затяжное и хроническое течение d-инфекции. Характер ее течения обусловлен продолжительностью НВs-антигенемии. Прекращение репликации ВГВ ведет к истощению синтеза ВГD, в силу чего завершается d-зависимый патологический процесс.

Для клинической картины d-инфекции характерна та же симптоматика, что и для вирусного гепатита В, но с преобладанием тяжелых форм.

d-Инфекция развивается в виде ко-инфекции или суперинфекции . При ко-инфекции происходит одновременное заражение ВГВ + ВГD лиц, не болевших ранее ВГВ-инфекцией, а следовательно, не имеющих до инфицирования d-агентом маркеров ВГВ-инфекции. Ко-инфекция приводит к развитию острого микст-гепатита. Длительность инкубационного периода колеблется от 11/2 до 6 мес., т. е. такая же, как при гепатите B. Вместе с тем инкубационный период при ко-инфекции может составлять всего 4 – 5 дней, при суперинфекции он длится в среднем 3 – 7 нед.

Преджелтушный период при микст-инфекции имеет более короткое острое течение с ранними симптомами интоксикации. К особенностям клинической картины относятся также более высокая лихорадка, артралгии, могут быть боли в области печени.

В желтушном периоде более выражены симптомы интоксикации, боли в области печени, чаще встречается спленомегалия.

При ко-инфекции для острого микст-гепатита характерно течение заболевания с двумя пиками повышения активности аминотрансфераз, содержания билирубина и клиническим ухудшением: первая волна связана с активной репликацией ВГB и выходом его в кровь, вторая – с началом репликации ВГD с интервалом между волнами 2 – 4 нед. Поэтому первая волна сопровождается появлением маркеров активной репликации ВГВ, вторая – маркеров репликации ВГD.

Волнообразное течение коинфекции может проявляться не только клинико-ферментативными, но и лишь ферментативными эпизодами обострения. При этом чаще активность АсАТ выше, чем активность АлАТ, что не характерно для острого моно-гепатита.

При коинфекции репликация ВГB обычно с наступлением периода реконвалесценции прекращается и заболевание заканчивается выздоровлением, хотя возможен переход болезни в хроническую форму.

При суперинфекции ВГD-инфекция наслаивается на текущую ВГB-инфекцию у здоровых носителей HBsAg, у реконвалесцентов острого гепатита B, у больных ХГВ. О суперинфекции гепатита В ВГD свидетельствуют повторный подъем активности ферментов в крови в остром периоде болезни, а также резкое ухудшение состояния больного хронической формой вирусного гепатита В.

У больных развивается картина острого вирусного гепатита d, сопровождающегося появлением антител к d-антигену. При суперинфекции в преджелтушном периоде могут быть проявления отечно-асцитического синдрома. Для желтушного периода характерны нарастание симптомов интоксикации, значительное повышение активности аминотрансфераз, выраженная гипербилирубинемия. Все это объясняется массивным цитолизом гепатоцитов.

Все перечисленные отличия клинической картины суперинфекции от моногепатита В хорошо прослеживаются при сопоставлении групп больных, а у постели конкретного больного симптоматика желтушного периода подобна таковой моногепатита В, что создает трудности в клинической диагностике.

Период реконвалесценции при суперинфекции длительнее, чем при гепатите В, выявляются ранние признаки хронизации. В течение нескольких месяцев сохраняются слабость, повышенная утомляемость.

Высокое содержание HВsAg в крови и печени хронических носителей поверхностного антигена гепатита В и больных ХГВ обеспечивает высокий уровень репликации ВГD. Именно поэтому у больных микст-гепатитом В + D высока вероятность возникновения фульминантного гепатита, так как диффузное поражение гепатоцитов двумя гепатотропными вирусами имеет высокий потенциал развития массивного некроза печени в результате прямого цитопатического действия ВГD на гепатоциты. Кроме того, у больных ХГВ при наслоении ВГD-инфекции высок риск прогрессирования патологического процесса в печени с исходом в хронический гепатит, цирроз и ГЦК.

При суперинфекции выявляют маркеры острой ВГD-инфекции, а маркеры ВГB-инфекции – в зависимости от ее стадии.

Так как d-вирус может оказывать супрессивное действие на репликацию ВГB, титр маркеров ВГB-инфекции может снижаться, в том числе до уровня, когда современными методами, используемыми в практическом здравоохранении, выявить их не удается.

Исходы. При ко-инфекции обычно наступает полное выздоровление при остром циклическом течении с полной элиминацией вирусов, возможны фульминантный гепатит с развитием печеночной комы на 4 – 5-й день желтухи и летальным исходом и, наконец, развитие хронического микст-гепатита в 1 – 3 % случаев.

При суперинфекции у 70 – 80 % переболевших развивается ХГD с быстрым прогрессированием в цирроз печени и первичную ГЦК. Возможно развитие фульминантного гепатита, но, в отличие от ко-инфекции, развитие печеночной комы при этом не всегда заканчивается летально. Хотя и редко, при суперинфекции ВГD возможно полное выздоровление.

ХГD имеет некоторые особенности клинического течения: выраженная слабость, вторичные печеночные знаки в виде крупных «звездочек» на лице, спине, плечевом поясе, пальмарной эритемы, а также значительное увеличение печени и селезенки, периодические немотивированные ознобы с повышением температуры тела до 38…39 °C в течение 1 – 3-го дней без катаральных явлений, с ферментативным обострением и умеренной желтухой, частый отечно-асцитический синдром.

Течение болезни волнообразное с чередованием периодов обострений и ремиссий.

В целом течение и исход хронического гепатита зависит от уровня репликации ВГD и ВГB.

Причиной смерти при ХГD являются декомпенсированный цирроз печени с развитием поздней печеночной комы, кровотечение из варикозно-расширенных вен, первичная ГЦК.

Лабораторная диагностика.  О наличии острой ВГD-инфекции свидетельствует обнаружение антител к ВГD класса IgМ. Антитела к d-вирусу класса IgM – маркер активной репликации ВГD. При полностью развернутой картине заболевания и в период реконвалесценции определяются антитела к ВГD класса IgG. Антитела IgG к ВГD при острой d-инфекции появляются на 5 – 9-й неделе заболевания, обнаруживаются в циркулирующей крови в течение нескольких месяцев.

Почти во всех случаях в сыворотке крови присутствуют также HBsAg и антитела к НВс. Персистенция антител IgМ к ВГD коррелирует с активностью ВГD-инфекции и повреждением печени.

Маркерами d-инфекции являются также антиген ВГD, РНК ВГD. Антиген ВГD – маркер активной репликации d-вируса. Он может быть выявлен в гепатоцитах или сыворотке крови методом ИФА.

При острой d-инфекции антиген ВГD циркулирует с кровью недолго, хотя в гепатоцитах может продолжаться его синтез. При хронической d-инфекции антиген ВГD может быть выявлен как в гепатоцитах при биопсии, так и в сыворотке крови в течение длительного времени.

При ко-инфекции d-антиген может быть выявлен в сыворотке крови больных через 4 – 7 дней после появления желтухи и в течение 1 – 2 последующих недель.

Практически параллельно с d-антигеном обнаруживается РНК ВГD, выявляется в гепатоцитах и сыворотке крови параллельно с антигеном ВГD и некоторое время после его исчезновения. При острой d-инфекции выявляется более высокое содержание РНК ВГD в сыворотке крови, по сравнению с хронической d-инфекцией. Наличие РНК ВГD в крови больных свидетельствует об активной репликации ВГD и коррелирует с наличием d-антигена в печени.

Лечение. Принципиальных различий в лечении вирусных гепатитов В и D нет. Но в связи с прямым цитопатическим действием ВГD применение кортикостероидов противопоказано. Лечение препаратами ИФН сдерживает прогрессирование d-инфекции.

Профилактика. Мероприятия, направленные на снижение заболеваемости гепатитом В, одновременно ограничивают распространение гепатита D. Так, скрининг донорской крови на HBsAg сводит к минимуму риск посттранфузионного гепатита d, однако полностью его не исключает. Антитела к HBsAg, образовавшиеся в результате вакцинации против гепатита В или в результате перенесенной ранее ВГB-инфекции, предохраняют от ВГD. Можно полагать, что в ближайшие годы появится возможность превратить ВГD-инфекцию в контролируемую.

 

Вирусный гепатит Е

 

Гепатит Е (син.: вирусный гепатит ни А ни В с фекально-оральным механизмом передачи) – антропонозное вирусное заболевание с фекально-оральным механизмом заражения, склонное к эпидемическому распространению, протекающее преимущественно в доброкачественных циклических формах, но с большой частотой неблагоприятных исходов у беременных.

Этиология . ВГЕ, РНК-содержащий, описан в 1983 г. М. С. Балаяном, относится к семейству Hepeviridae  рода Hepevirus . ВГЕ представляет собой вирусоподобную частицу сферической формы диаметром 27 нм.

Эпидемиология . Гепатит Е относится к группе инфекций с фекально-оральным механизмом передачи, резервуаром и источником инфекции является человек, больной острым гепатитом с желтушным или безжелтушным вариантом, выделяющий вирусы с фекалиями преимущественно в ранние сроки заболевания. Водный путь передачи инфекции является ведущим, этим определяется преимущественно эпидемическое распространение инфекции.

Иногда наблюдаются спорадические заболевания, обусловленные алиментарным и контактно-бытовым путями передачи вируса.

Восприимчивость к ВГЕ всеобщая, поражаются преимущественно взрослые, чаще мужчины.

Заболевание эндемично, распространено преимущественно в районах с жарким климатом и крайне плохим водоснабжением населения. Гепатит Е широко распространен в Азии и Африке, Индии, Непале, Пакистане, Китае, Индонезии, ряде стран Африки и Латинской Америки. Среди стран СНГ эндемичные районы имеются в Туркмении, Узбекистане, Кыргызстане. В России описана вспышка в Сибири.

Подъемы заболеваемости гепатитом Е отмечаются на фоне высокого уровня коллективного иммунитета к ВГA, т. е. у лиц с антителами к ВГА. Характерна сезонность, совпадающая с периодами подъема заболеваемости гепатитом А, а именно в осенне-зимний период, в жарких странах – в сезон дождей. Нередко не совпадает динамика заболеваемости гепатитом Е и распространяемыми преимущественно водным путем брюшным тифом, острой дизентерией Флекснера. Это обусловлено способностью вирусов, в отличие от бактерий, фильтроваться в грунтовые воды через верхние слои почвы.

В эндемичных странах гепатит Е больше распространен в сельской местности и небольших городах. При этом отмечена невысокая контагиозность в семьях больных.

После перенесенного заболевания формируется напряженный типоспецифический иммунитет. Хронического носительства ВГЕ и ХГЕ не описано.

Патогенез и патологоанатомическая картина вирусного гепатита Е изучены недостаточно. Установлено прямое цитопатическое действие вируса, обусловливающее лизис гепатоцитов. В ответ на инфицирование быстро формируется иммунный ответ, купирующий инфекционный процесс. В гиперэндемичных очагах возможно повторное заболевание.

Клиническая картина. По клиническим проявлениям гепатит Е близок к гепатиту А. Инкубационный период  составляет 10 – 60 дней, чаще – 30 – 40 дней. Начинается заболевание постепенно. Продромальный период протекает от 1 до 10 дней с развитием астеновегетативных и диспепсических симптомов, реже – непродолжительной лихорадки. В этот период больных беспокоят слабость, недомогание, снижение аппетита, у трети больных – тошнота, рвота. Характерны боли в надчревной области и правом подреберье, причем они иногда достигают значительной интенсивности, а в ряде случаев являются первым симптомом заболевания. Возможно повышение температуры тела, но довольно редко и не свыше 38 °C.

Желтушный период обычно длится 1 – 3 нед., для него характерны потемнение мочи, ахоличный кал, желтуха кожи и склер, увеличение печени – как правило, она выступает из-под реберной дуги на 3 – 6 см. При обследовании выявляются гипербилирубинемия, повышение активности аминотрансфераз. С появлением желтухи, в отличие от гепатита А, симптомы интоксикации не исчезают, по-прежнему сохраняются слабость, плохой аппетит, боли в надчревной области и правом подреберье, может быть субфебрилитет, зуд кожи.

Хотя гепатит Е протекает преимущественно в легких и среднетяжелых формах, при нем чаще, чем при гепатите А, регистрируются тяжелые формы. У части больных, особенно взрослых, гепатит Е может протекать в тяжелых и фульминантных формах с развитием острой печеночной энцефалопатии и заканчиваться летально.

Отличительной особенностью тяжелых форм являются гемоглобинурия в результате разрушения эритроцитов с развитием острой почечной недостаточности и геморрагический синдром. Гемоглобинурия наблюдается у 80 % больных с тяжелыми формами болезни и практически у всех больных с острой печеночной энцефалопатией. Клинически геморрагический синдром проявляется желудочно-кишечными, маточными и другими кровотечениями, причем довольно значительными.

Для гепатита Е характерно тяжелое течение у женщин во второй половине беременности с высокой частотой неблагоприятных исходов. Резкое ухудшение состояния отмечается накануне родов или сразу после них. В большинстве случаев происходит антенатальная гибель плода. Тяжесть болезни велика в течение первой недели желтушного периода, отмечается часто бурное развитие острой печеночной энцефалопатии со стремительной сменой прекоматозных стадий с исходом в глубокую кому.

Заболевание сопровождается выраженным геморрагическим синдромом с повышенной кровопотерей в родах. У больных нередко развивается гемоглобинурия с последующим повреждением почечных канальцев, олигурией или анурией. Выраженный печеночно-почечный синдром отличает тяжелую форму гепатита Е.

Период реконвалесценции длится 1 – 2 мес., происходит инволюция симптоматики и постепенная нормализация биохимических показателей. В ряде случаев возможно затяжное течение болезни.

Прогноз в большинстве случаев благоприятный. Общая летальность во время вспышек составляет 1 – 5 %. Исключение составляют женщины во второй половине беременности, у которых высока летальность. Неблагоприятное течение заболевания характерно при суперинфицировании ВГЕ больных ХГВ, в таких случаях летальность может достигать 75 – 80 %.

Диагностика. Разработаны диагностические тест-системы для выявления антител к ВГЕ методом ИФА, который позволяет выявить антитела IgМ и (или) IgG к ВГE. Антитела класса IgМ обнаруживаются в сыворотке крови от 2 до 24 нед. после острого начала болезни. Антитела IgG к ВГE появляются также через 2 нед., и титр их начинает снижаться обычно после 2 лет, хотя иногда высокие титры могут наблюдаться в течение многих лет.

Лечение. Больные подлежат лечению в инфекционном стационаре, а отделение, куда госпитализируют беременных, должно быть оборудовано по типу малой операционной для проведения родов и абортов.

Лечение больных с легкими и среднетяжелыми формами проводят по общепринятой схеме, аналогичной лечению гепатита А (диета, лечебно-охранительный режим, при необходимости – дезинтоксикационные средства). При тяжелых формах гепатита Е лечение осуществляется в отделениях или палатах интенсивной терапии. В этих случаях проводится дезинтоксикационная терапия, которая включает в себя внутривенное введение гемодеза, 5 – 10 % раствора глюкозы, изотонического раствора натрия хлорида в сочетании с препаратами калия и магния. Желательно назначение ингибиторов протеаз. Для профилактики и лечения геморрагического синдрома используются трентал, дицинон, переливание свежезамороженной плазмы, тромбоцитной массы.

В особом внимании и соблюдении принципов акушерской тактики нуждаются больные женщины во второй половине беременности. При этом необходимо придерживаться тактики: регулярное наблюдение, интенсивная терапия основного заболевания в условиях максимального физического и психического покоя, профилактика и лечение геморрагического синдрома, своевременное выявление предвестников угрозы прерывания беременности (боли в пояснице, внизу живота, повышение тонуса матки, появление кровянистых выделений из половых путей), лечение угрозы прерывания беременности.

В случаях начавшегося аборта и родов необходимо обеспечить полноценное обезболивание на каждом этапе, особенно при акушерских операциях и пособиях. Следует стремиться к укорочению периода родов. В послеродовом периоде проводят профилактику кровотечений.

Выписку больных вирусным гепатитом Е из стационара и диспансерное наблюдение реконвалесцентов рекомендуется проводить, как при гепатите А.

Профилактика. Первостепенную роль в профилактике гепатита Е играет улучшение социально-экономических условий жизни и прежде всего водоснабжения с созданием условий, исключающих фекальное заражение. Санитарно-гигиенические меры, направленные против гепатита А, действенны и в профилактике гепатита Е. При подозрении на ВГЕ у беременной женщины необходима ее срочная госпитализация в инфекционный стационар.

 

Цирроз печени

 

Цирроз печени (син.: хронический гепатит, цирроз) – тяжелое заболевание, сопровождающееся необратимым замещением паренхимы печени фиброзной соединительной тканью или стромой. Цирроз печени вирусной этиологии – это хроническое прогрессирующее заболевание печени воспалительного характера.

В экономически развитых странах цирроз входит в число шести основных причин смерти пациентов от 35 до 60 лет, составляя 14 – 30 случаев на 100 тыс. жителей. От цирроза печени ежегодно в мире умирают около 300 тыс. человек, причем за последнее десятилетие частота его увеличилась на 12 %. Цирроз печени обнаруживается в 1 – 3 % случаев аутопсий. Среди причин смерти цирроз печени занимает в США 4-е место, в Германии – 10-е. У каждого десятого страдающего алкоголизмом цирроз печени протекает бессимптомно. Цирроз печени чаще наблюдается у мужчин: соотношение мужчин и женщин составляет в среднем 3: 1. Заболевание может развиться во всех возрастных группах, но чаще – после 40 лет.

Этиология. Цирроз печени, как и хронические гепатиты, относится к полиэтиологичным заболеваниям и к группе диффузных хронических заболеваний печени. Ведущую роль в формировании цирроза печени отводят гепатотропным вирусам – ВГB, ВГС, ВГD, но наиболее циррозогенны ВГС и ВГD.

Патогенез цирроза печени вирусной этиологии – это, по сути, патогенез гепатитов В, С или В + D, фаза обусловленного ими патологического процесса в печени.

Самопрогрессирование процессов воспаления и нарушение обменных процессов способствуют интенсификации процессов фиброзирования и разрастанию соединительной ткани. Создаются условия для сближения сосудов портального тракта с центральной веной, что способствует переходу крови непосредственно в центральную вену. Кровь тем самым минует синусоиды близлежащих неповрежденных участков печени, вызывая в них ишемизацию и некроз. В результате перечисленных процессов (особенно ишемизации участков печени и некроза гепатоцитов) выделяются вещества, стимулирующие регенерацию печеночных клеток, тем самым способствуя появлению узлов-регенератов. Вновь образованные узлы-регенераты сдавливают сосуды печени и нарушают гемодинамику в ней.

Соединительнотканные разрастания способствуют сближению и соединению центральной вены с портальными трактами, фрагментируют печеночную дольку на «ложные» дольки, вокруг которых образуются окружающие их соединительнотканные перегородки, содержащие кровеносные сосуды. Все это обусловливает образование внутрипеченочных портокавальных анастомозов. Кровь попадает в систему печеночной вены, минуя паренхиму псевдодолек, что, в свою очередь, приводит к ишемизации и некрозу ее паренхимы (образуется порочный круг). Вновь образуются новые узлы – регенераты и анастомозы между воротной веной, печеночной артерией и печеночной веной – т. е. кава-кавальные анастомозы.

Таким образом, вследствие прогрессирующих некрозов и ишемизации печени на фоне активизации соединительнотканных процессов и развития прогрессирующих процессов фиброзирования и сформированных узлов-регенератов и псевдодолек нарушается цитоархитектоника печени.

Клиническая картина. В настоящее время наиболее распространена следующая классификация цирроза печени.

По стадиям болезни:

– компенсированный цирроз печени;

– субкомпенсированный цирроз печени;

– декомпенсированный цирроз печени.

По клиническому течению:

– подострый цирроз – является переходящей фазой между гепатитом и циррозом;

длится от 5 мес. до 1 года;

– быстро прогрессирующий цирроз – очень быстро развиваются осложнения и яркая клиническая картина; продолжительность жизни около 5 – 6 лет после начала болезни;

– медленно прогрессирующий цирроз – симптомы развиваются довольно постепенно, длительно существует без осложнений; продолжительность этого варианта заболевания – больше 11 лет;

– вялотекущий – клинических симптомов практически нет, изменения в анализах минимальные. Продолжительность этой формы – более 16 лет;

– латентный цирроз печени – нет изменений в анализах, нет жалоб, и не бывает осложнений; продолжительность жизни не зависит от этого цирроза, а диагноз ставят случайно, при диагностике других заболеваний.

Признаки цирроза печени не зависят от вызвавшей его причины, но определяются стадией заболевания. На начальной стадии цирроза (класс А) еще нет осложнений заболевания. Именно в это время очень важно устранить причину заболевания, что позволит сохранить оставшуюся здоровую ткань печени и вести нормальный образ жизни. Дело в том, что печень обладает очень большими возможностями регенерации, а здоровые клетки могут работать за себя и за своих пострадавших «товарищей».

Увеличение объема живота, появление изменений сознания и поведения, кровоточивость десен, носовые кровотечения говорят об осложнениях заболевания (по международной классификации – это классы В и С).

Больные чаще жалуются на повышенную утомляемость, похудание, различные нарушения сознания и поведения (снижение концентрации внимания, сонливость днем, нарушение ночного сна и т. д.), снижение аппетита и дискомфорт в животе (вздутие, ощущение быстрого насыщения во время еды), желтуха (окрашивание кожи, склер в желтый цвет), посветление или обесцвечивание кала, потемнение мочи, боли в животе, отечность голеней и (или) увеличение живота за счет свободной жидкости в брюшной полости (асцит), кровотечения (носовые, желудочно-кишечные, из десен, геморроидальные, а также подкожные кровоизлияния), частые бактериальные инфекции (дыхательных путей и др.), снижение полового влечения, у мужчин – нередко гинекомастия (увеличение молочных желез). Нередка тупая или ноющая боль в области печени, усиливающаяся после погрешностей в диете и физической работы; диспепсические явления (тошнота, рвота, понос), кожный зуд, обусловленный задержкой выделения и накоплением в тканях желчных кислот.

При осмотре больного выявляются характерные для цирроза «печеночные знаки»: сосудистые телеангиэктазии («звездочки», «паучки») на коже верхней половины туловища, эритема ладоней («печеночные ладони»), «лаковый язык» малинового цвета.

Для цирроза печени на фоне нарушенной структуры органа характерно развитие синдромов портальной гипертензии, спленомегалии и гиперспленизма, отечно-асцитического, а также желтухи, геморрагического, ДВС и других синдромов, имеющих место при данном заболевании.

Портальная гипертензия обусловлена повышением давления в бассейне воротной вены.

При циррозе портальная гипертензия обусловлена блокадой кровотока в печени и носит название внутрипеченочной (выделяют по патогенезу над-, внутрии подпеченочную формы портальной гипертензии). На фоне процессов регенерации и фиброза образующиеся «ложные» дольки имеют свою синусоидальную сеть, превышающую сеть нормальных участков печени. Синусоидальная сеть «ложных» долек лишена сфинктерных механизмов, регулирующих приток крови к печени, что на фоне кава-кавальных анастомозов способствует развитию прямых портопеченочных шунтов, распространяющихся по внутрипеченочным и внепеченочным анастомозам.

Все это приводит к увеличению гидромеханического сопротивления в результате сдавления и деформации узлами-регенератами с разветвлениями печеночных вен и к повышению давления в системе воротной вены в целом. Таким образом, в основе внутрипеченочной формы портальной гипертензии лежит дезорганизация структуры дольки за счет процессов регенерации и образования «ложных» долек, приводящих к гибели сфинктеров, создающих препятствие на пути артериального кровотока.

Другими, не менее важными механизмами портальной гипертензии являются воспалительный процесс, сопровождающийся набуханием ткани печени и повышением давления внутри самой печеночной дольки, приводящий к сдавлению венозных и артериальных сосудов, изменению проницаемости стенок сосудов, а также шунтов – на первых этапах внутрисинусоидальных, затем внутрипеченочных (в междольковой системе ветвей воротной и печеночной вен) и в конечном итоге между воротной веной и системой нижней полой вены вне печени (кожные анастомозы в районе пупка, анастомозы в нижней трети пищевода и кардии желудка, геморроидальные вены). Все перечисленные нарушения приводят к замедлению кровотока, что обязательно сопровождается нарушением функции печени, и экссудацией. При этом резко снижается антитоксическая функция печени.

Портальная гипертензия всегда сопровождается спленомегалией и гиперспленизмом. Гипертензия в системе воротной вены определяет развитие сети варикозно-расширенных вен пищевода, кардии желудка, прямой кишки, подкожных вен передней брюшной стенки, асцит. Гипертензия при циррозе всегда тотальна, но возможно преобладание ее в гастролиенальной или кишечно-мезентериальной зоне, что определяет клиническую картину в каждом конкретном случае.

Большое количество токсичных веществ, поступающих из кишечника по воротной вене, циркулируют с кровью и проходят через гематоэнцефалический барьер, вызывая интоксикацию периферической и центральной нервной системы.

Следовательно, на фоне портальной гипертензии развиваются отечно-асцитический синдром, гиперспленизм, присоединяются ДВС-синдром и кровотечения из варикозно-расширенных вен, часто имеющих фатальный исход. Патогенетически портальная гипертензия подразделяется на 4 стадии:

I стадия – доклиническая, гемодинамические нарушения минимальны;

II стадия – гепато– и спленомегалия;

III стадия – резко выраженная симптоматика с развитием каллатерального кровообращения, венозным застоем, с гипертензией в системе v. portae , с асцитом, но без выраженных кровотечений;

IV стадия – не поддающийся лечению асцит, повторяющиеся кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и кардии желудка, геморроидальных вен.

Асцит и отечно-асцитический синдром тесно связаны с портальной гипертензией. В механизмах развития асцита при циррозе, кроме повышения гидростатического давления в системе воротной вены с транссудацией плазмы в брюшную полость (на фоне повышения проницаемости капилляров), имеют место и другие не менее важные моменты, такие как понижение синтеза альбуминов печенью (гипоальбуминемия), понижение коллоидно-осмотического давления плазмы, понижение онкотического давления плазмы, повышение выработки альдостерона с развитием гиперальдостеронизма, с задержкой натрия и воды, приводящих к повышению внеклеточной осмолярности и повышению экскреции антидиуретического гормона, альдостерона, снижение эффективного (участвующего в циркуляции) объема плазмы вследствие депонирования ее части в сосудах брюшной полости, стимуляция повышенной секреции ренина в юкстагломерулярный аппарат почек со снижением его активности в плазме, усиление образования ангиотензина I, превращающегося в ангиотензин II, приводящий к снижению почечного кровотока, перфузии почек и гломерулярной фильтрации, повышение лимфообразования (в печени, почках).

Примерно в 10 % случаев при асците наблюдается преимущественно правосторонний плевральный выпот, обусловленный пропотеванием асцитической жидкости через диафрагму.

На фоне прогрессирующего асцита и при сохранении вазодилатации имеет место снижение артериального кровотока, обусловливающего резкое ухудшение почечного кровотока (вследствие перераспределения тока крови, повышения сопротивления почечных сосудов, наличия в крови эндотоксинов), что может привести к развитию гепаторенального синдрома (почечной недостаточности на фоне печеночно-клеточной недостаточности). Следует также отметить повышение лимфопродукции в печени, развивающейся вследствие блокады венозного оттока, возникающей на фоне значительной активности воспалительного процесса в печени (при лапароскопии иногда видно, как капли лимфы «скатываются» с поверхности печени – печень «плачет»).

Синдромы спленомегалии и гиперспленизма . Данные синдромы являются неизменными спутниками портальной гипертензии. Кроме портальной гипертензии, при увеличении селезенки имеют место гиперплазия ретикулогистиоцитарной ткани органа, диффузное разрастание фиброретикулярной ткани, обеднение пульпы органа свободными клетками, отложение в нем гемосидерина и увеличение количества артериовенозных шунтов.

Для диффузных хронических заболеваний печени характерно наличие гепато– и спленомегалии, или гепатолиенального синдрома, патогномоничного для цирроза.

Спленомегалия может сопровождаться нарушением функции органа (синдром гиперспленизма), что проявляется панцитопенией (лейкопенией, тромбоцитопенией, анемией) и обусловлено снижением количества тромбоцитов, позднее гранулоцитов и при прогрессирующем течении – эритроцитов на фоне портальной гипертензии. Позднее гиперспленизм определяется повышением фагоцитоза в пульпе селезенки с разрушением эритроцитов в органе и иммунными механизмами – образованием в селезенке аутоантител к форменным элементам периферической крови, депрессивным спленогенным эффектом на костный мозг (спленогенным торможением костно-мозгового кроветворения).

Все перечисленные факторы приводят к разрушению форменных элементов крови.

Анемический синдром является следствием многообразных механизмов, развивающихся на фоне цирроза печени, и осложняет течение заболевания. Анемия развивается вследствие разрушения эритроцитов в селезенке, аутоиммунного и селезеночного гемолиза, кровотечения из варикозно-расширенных вен на фоне портальной гипертензии. Другой причиной анемического синдрома могут быть нарушения обмена витамина В12 и фолиевой кислоты вследствие нарушения всасывания данных веществ в желудке. При хронических заболеваниях печени и при циррозе в том числе развиваются дегенеративные процессы в желудке и кишечнике вследствие нарушения метаболизма и депонирования микроэлементов печенью.

Синдромы желтухи и холестаза наиболее ярко выражены при билиарных циррозах печени. Наряду с огромной, увеличенной и плотной печенью больных беспокоит невыносимый, нестерпимый кожный зуд. При осмотре кожа ярко окрашена, желтушна с грязно-серым оттенком и гиперпигментацией в естественных складках (за счет отложения меланина и нарушений метаболизма меди), по всему телу видны следы расчесов.

Геморрагический синдром.  На фоне гиперспленизма при циррозе происходит аутоиммунное разрушение форменных элементов крови, в частности тромбоцитов, а также разрушение тромбоцитов в селезенке, что способствует развитию тромбоцитопении.

Другими патогенетическими механизмами геморрагического синдрома являются низкая адгезивность тромбоцитов, торможение тромбоцитообразования в костном мозге, развитие синдрома ДВС на фоне депонирования фибрина, снижения содержания фибриногена, протромбина, факторов свертывания. На фоне цирроза печени, как следствие портальной гипертензии и гиперспленизма, развивается геморрагический синдром, проявляющийся петехиальной сыпью, экхимозами, кровоподтеками в подкожной клетчатке, кровоточивостью и различными кровотечениями (десневыми, носовыми, маточными, геморроидальными, почечными – явления гематурии, из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка), усугубляющими тяжесть состояния больных и печеночную недостаточность. Таким образом, в патогенезе развития геморрагического синдрома (диатеза) играют роль следующие причины – уменьшение синтеза факторов свертывания крови, повышенное потребление факторов свертывания с выделением из поврежденных гепатоцитов тромбопластических веществ, что приводит к развитию синдрома ДВС с фибринолизом, образованием тромбоцитарных тромбов на фоне повышенного количества ряда факторов свертывания, способствующих развитию коагулопатии потребления. Геморрагический синдром может быть обусловлен также кровотечениями из эрозий слизистой оболочки пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки.

Эрозивные повреждения слизистой оболочки определяются желудочно-пищеводным рефлюксом с забросом кислого желудочного содержимого в нижние отделы пищевода. Повышение внутрибрюшного давления также может привести к кровотечениям.

Синдром ДВС развивается, как правило, при декомпенсированном циррозе печени на фоне портальной гипертензии. Развитию этого синдрома предшествуют лихорадка, внутрисосудистый стаз, декомпенсация функции печени, иммунологические нарушения, дисфункция системы мононуклеарных фагоцитов, гипоксия и ацидоз. ДВС приводит к обширному депонированию фибрина, снижению содержания фибриногена, протромбина, факторов V и VIII и тромбоцитов. Синдром ДВС характеризуется нарушением функции пораженных органов, геморрагической пурпурой и кровотечениями. Он может быть острым, подострым и хроническим.

В печени при синдроме ДВС возникают очаговые некрозы, облитерация печеночной вены; в кишечнике – органические кровоизлияния с формированием псевдомембранозного колита, в почках – некрозы коркового слоя, в коже – некрозы и гангрена. Все это приводит к геморрагиям в коже и подкожной клетчатке, носовым, десневым, маточным, желудочно-кишечным, почечным кровотечениям, развитию олиго– и анурии с повышением содержания азотистых шлаков в крови.

Прогноз. Сформировавшийся цирроз печени является необратимым состоянием (хотя в последние годы высказывается мнение о возможной регрессии фиброза под влиянием лечения), но лечение причины, вызвавшей цирроз, правильный образ жизни, успешное воздействие на активность процесса могут способствовать тому, что цирроз печени долго остается компенсированным.

Лечение цирроза печени. Необходимо придерживаться тех же абсолютных противопоказаний, что и при хронических гепатитах. Требуется также защита от возможного заражения вирусами гепатитов.

Категорически необходим отказ от алкоголя и контакта с гепатотоксичными веществами.

Режим: в период обострения необходим постельный режим, вне обострений – ограничение физической активности.

Диета № 5. Но есть особенности в назначении лечебного питания: так как возможен риск развития пептических эзофагитов и гастритов, то не желательна обильная еда перед сном. Необходимо ограничение поваренной соли до 2 г/сут.

Этиотропная терапия: специфическая противовирусная терапия малоэффективна, и вследствие значительных побочных действий этих лекарств (a-ИФН) их применение раньше считали нецелесообразным, но данное положение в последнее время пересмотрено, при циррозе печени вирусной этиологии используют те же противовирусные препараты, что и при ХГВ или ХГС.

При развитии синдрома нарушения кишечного пищеварения вследствие гепатопанкреатического синдрома и дисбактериоза, проявляющихся внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы, целесообразно назначение ферментных препаратов, не содержащих желчные кислоты.

С учетом развития дефицита витаминов назначают по 100 мг тиамина, 30 мг пиридоксина, 1 мг фолиевой кислоты, ретинол (витамин А), витамин D по 100 000 ЕД; токоферол (витамин Е) – по 100 мг; викасол (витамин К) по 5 мг и препараты кальция по 0,5 г 3 раза в сутки.

Цитостатики и ГКС применяют с особой осторожностью вследствие гепатотоксического действия первых и как средств, угнетающих кроветворение с обилием побочных эффектов, – вторых. Особенно при билиарном циррозе возможно развитие остеопороза, как осложнений ГКС-терапии.

Показаны средства, улучшающие метаболизм в органах; целесообразно применение рибоксина, ретаболила, цитохрома С F и др. Плазмаферез дает некоторый положительный эффект. Проводится соответствующее лечение при осложнениях болезни.

На сегодняшний день лечение холестазов мало эффективно.

Профилактика. Устранение или ограничение действия причины, приводящей к циррозу печени (снижение употребления алкоголя, вакцинация от гепатита В), своевременное распознавание и лечение хронического гепатита и жировой дистрофии печени.

 


Поделиться:



Последнее изменение этой страницы: 2019-06-20; Просмотров: 240; Нарушение авторского права страницы


lektsia.com 2007 - 2024 год. Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав! (0.418 с.)
Главная | Случайная страница | Обратная связь