В-клетки в антиинфекционном иммунитете

Клоны В-клеток, специфичные к белковым антигенам, не могут вступить в ответную реакцию созревания и продукции антител на данный антиген до тех пор, пока не произойдет их взаимодействие с соответствующими по специфичности зрелыми хелперными CD4 Т-клетками. Понятно, что функциональному созреванию В-клеток предшествует дифференцировка наивных Т-клеток.

Цепь событий, приводящих к накоплению клоноспецифических, функционально активных В-клеток и последующей продукции антител, выглядит следующим образом. Известно, что антиген (патоген), проникший в организм, усиливает миграционные процессы. В условиях антигенной стимуляции мигрирующие В-клетки проникают в лимфоидный орган (селезенку, лимфатические узлы и др.) через высокий эндотелий венул посредством тех же адгезивных молекул, которые обеспечивают миграцию Т-клеток. Встреча наивных В-клеток с хелперными CD4 Т-клетками происходит на пути В-клеток в первичный фолликул, т. е. в Т-зоне или в пограничных районах между Т-зоной и фолликулами. Именно здесь В-клетки распознают антиген и, получив стимул от хелперных Т-клеток, осуществляют накопление антигенспецифического клона. Некоторые В-клетки после дозревания до плазмоцитов начинают синтез антител здесь же, в месте встречи с Т-клетками. Другие перемещаются в первичный фолликул, где пролиферируют, образуя центры размножения, и подвергаются отбору на аффинность. После дифференцировки до плазмоцитов начинается активный синтез высокоаффинных антител заданной специфичности.

Благодаря совместной работе Т- и В-клеток при первичной инфекции формируется специфический иммунный ответ, который не только блокирует первичное заражение, но и является залогом протективного иммунитета в будущем, при реинфицировании.

Иммунологическая память

По определению, иммунологическая память есть способность иммунной системы отвечать более быстро и эффективно на антиген (патоген), с которым был предварительный контакт организма.

Однако далеко не всякий иммунный ответ завершается формированием иммунологической памяти. Например, на Т-независимые антигены иммунологическая память не формируется.

Клетки иммунологической памяти являются высокодифференцированными и включают как Т-лимфоциты, обеспечивающие клеточный компонент иммунологических реакций, так и В-клетки, и долгоживущие плазматические клетки, синтезирующие защитные антитела.

В-клеточная память

Процессы, ведущие к формированию В-клеток памяти в герминативных органах, достаточно хорошо изучены.

Иммунологическая память формируется долгоживущими специализированными клетками памяти и процессом рестимуляции лимфоцитов постоянно присутствующим антигеном, попавшим в организм при первичной иммунизации.

Общая характеристика В-клеток при вторичном ответе, которая собственно и определяет В-клеточную память, включает следующие показатели:

1 Количество специфических В-клеток, вступающих во вторичный ответ, увеличено на порядок по сравнению с их количеством при первичном ответе. Сокращается латентный период, и максимум в продукции антител достигается раньше.

2 При первичном ответе доминирует продукция IgM. Вторичный ответ характеризуется преимущественной продукцией IgG.

3 Повышается аффинность антител.

Все эти характерологические признаки В-клеточной памяти закладываются при развитии первичного иммунного ответа, когда происходит накопление антигенспецифического клона В-клеток, идет процесс его дифференцировки, осуществляется отбор клонов на наибольшую аффинность с помощью фолликулярных дендритных клеток.

При вторичном ответе принципиальные события, очевидно, те же, что и при первичном ответе, однако в реакцию на антиген вступают уже подготовленные клетки с высокоаффинными антигенраспознающими рецепторами. Возможно, дополнительно повышается аффинность рецепторов, что определяет еще большее сродство антител к антигену.

Т-клеточная память

Т-клеточная иммунологическая память долго оставалась недостаточно изученной. Существенный прогресс был достигнут в этой области в последние десятилетия благодаря новым методическим подходам к определению Т-клеток памяти (Тm).

Образование Т-клеток памяти. Антигенная стимуляция наивных Т-клеток является необходимым условием для формирования иммунологической памяти. Также доказано, что степень выраженности клеточной пролиферации в процессе формирования первичного иммунного ответа предопределяет размер пула соответствующих Тm.

До сих пор нет единого мнения о том, образуются ли Тm непосредственно из Т-эффекторов, или из отдельной субпопуляции предшественников Тm, диффиринцирующихся из активированных Т-клеток, независимо от эффекторов.

Поскольку активация и пролиферация Т-клеток требует экспрессии соответствующих молекул костимуляции, они также принимают участие в формировании Тm. Пролиферация и образование CD4-клеток памяти в значительной степени зависят от экспрессии на поверхности клеток молекул CD28, CD40L или OX40.

Для формирования CD8-клеток памяти наиболее важными оказались молекулы CD40L, CD27 и CD28. Также для образования CD8-клеток памяти необходимы сигналы, поступающие от CD4-клеток на ранних стадиях первичного иммунного ответа.

Основываясь на экспрессии различных хоминг-рецепторов на CD4- и CD8-субпопуляциях клеток памяти, таких как хемокиновый рецептор 7 (CCR7) и L-селектин (CD62L), были выделены субпопуляции центральных и эффекторных Тm.

Центральные Тm несут маркеры CCR7⁺ CD62L^hi, они располагаются во вторичных лимфоидных органах, продуцируют интерлейкин-2 (ИЛ-2), но не интерферон-g (INF-g), и не имеют перфорина и гранзимов. Они отвечают за поддержание пула Тm и демонстрируют высокую пролиферативную активность.

Эффекторные клетки памяти имеют фенотип CCR7^- CD62L^lo, циркулируют в нелимфоидных органах и продуцируют INF-g и ИЛ-4, но не ИЛ-2. Эти клетки отличаются низкой пролиферативной активностью и отвечают за немедленную элиминацию антигена из организма, для чего вооружены перфоринами и гранзимами.

Поддержание Т-клеток памяти. Кроме гипотезы о поддержание иммунологической памяти небольшим количеством специфического антигена, оставшегося после первичного иммунного ответа, существует гипотеза о поддержания антигеннезависимой гомеостатической пролиферации Тm, которая основана на присутствии гомеостатических цитокинов.

Для CD8-клеток памяти главным гомеостатическим цитокином является ИЛ-15. Альфа-цепь ИЛ-15 необходима как для выживания, так и для обновления CD8-клеток памяти. Также необходима высокая экспрессия CD122, которая одновременно является частью рецептора ИЛ-15. В то же время ИЛ-2 ингибирует гомеостатическую пролиферацию CD8-клеток памяти.

Совсем недавно было показано, что как центральные, так и эффекторные CD4-клетки памяти синтезируют ИЛ-21, в отличие от наивных и активированных CD4-клеток. Высказано предположение, что этот цитокин может играть важную роль для поддержания CD4-клеток памяти.

Т-клетки памяти и вторичный иммунный ответ. Отличительной особенностью участия Тm-клеток во вторичном иммунном ответе являются следующие моменты:

1. При стимуляции антигеномТm вступают в пролиферацию и дифференцируются в Т-эффекторы намного быстрее, чем наивные Т-клетки.

2. Тm имеют более зрелый высокоаффинный TCR нежели наивные Т-клетки.

3. Активация Тm в меньшей степени зависит от костимулирующих молекул, чем у наивных лимфоцитов.

4. Возможность представления антигена не только дендритными клетками оказалась другим важным преимуществом Тm над наивными Т-лимфоцитами. Дело в том, что Тm-эффекторы имеют фенотип CCR7^- CD62L^lo, что не позволяет им мигрировать во вторичные лимфоидные органы для контакта с антигеном, представленным дендритными клетками. Вместо этого, Тm-эффекторы экспрессируют хемокиновые рецепторы, позволяющие мигрировать в различные ткани организма, например CCR8, CCR10, СLА, или прицельно накапливаться в очагах воспаления. Как CD4, так и CD8 обнаруживаются в нелимфоидных тканях, даже в отсутствии всякого воспаления, что свидетельствует о постоянной циркуляции Тm во всех органах и тканях организма. Благодаря этим свойствам Тm способны обнаруживать чужеродный антиген и начать элиминацию задолго до того, как он достигает вторичных лимфоидных структур. Напротив наивные Т-лимфоциты могут быть активированы только после того, как дендритные клетки принесут антиген в лимфоузел или селезенку и соответственно представят его. Этот процесс обычно занимает около двух дней.

5. Тm продуцируют более широкий спектр и большее количество цитокинов, в более короткие сроки, нежели наивные Т-лимфоциты.

Иммунофенотип Т-клеток памяти. У человека оптимальным маркером, позволяющим отличить клетки памяти от наивных лимфоцитов, является трансмембранный гликопротеинCD45, представленный на всех ядросодержащих клетках крови. На человеческих Т-лимфоцитах экспрессируется по крайней мере 4 изоформы этой молекулы.

1. Наивные Т-лимфоциты имеют маркеры - CD45RA⁺CD45RO^-.

2. Клетки памяти - CD45RA^-CD45RO⁺. По экспрессии L-селектина (CD62L) и хемокина CCR клетки памяти делят на:

- центральные (фенотип CCR7⁺ CD62L^hi )

- эффекторные (фенотип CCR7^- CD62L^lo).

Однако, несмотря на существующий прогресс в изучении механизмов образования, поддержания и функционирования Тm остается еще много неясного. Так, например, все еще непонятно, за счет чего поддерживается популяция CD4-клеток памяти, как происходит созревание и повышение аффинности TCR-клеток памяти. Несмотря на многочисленные и разнообразные методические подходы, пока не удается создать унифицированный и удобный в использовании метод оценки специфического клеточного иммунного ответа, подобный оценке количества специфических антител.

⇐ Предыдущая45678910111213Следующая ⇒

Поделиться: