Глава 2. Андрогенные гормоны

Стр 1 из 8Следующая ⇒

Реферат.

По фармацевтической химии

Тема: Структурная характеристика стероидных

гормонов.

Выполнила студентка: 5 курса 532А группы

Хабибуллина Э.А.

Проверила:

Самара 2015 г.

Содержание:

Введение

Глава 1. Стероидные гормоны

1.1 Понятиеи синтез

1.2 Эфиры стероидных гормонов

1.3 Производные стероидных гормонов

Глава 2. Андрогенные гормоны

2.1 История

2.2 Тестостерон-пропионат

2.3 Тестостерон-энантат

2.4 Метилтестостерон

2.5 Метиландростендиол

2.6 Определение подлинности препаратов андрогенов

Глава 3. Эстрогенные гормоны

3.1 История

3.3 Определение подлинности препаратов эстрогенов

Глава 4. Гестагенные гормоны

4.1 История

4.2 Прогестерон

4.3. Прегнин

4.4 Определение подлинности препаратов гестагенов

Глава 5. Кортикостероидные гормоны

5.1 Характеристика

5.2 Кортизон-ацетат

5.3 Гидрокортизон

5.4 Преднизолон

5.5 Дексаметазон

5.16 Определение подлинности препаратов кортикостероидов

Выводы

Список использованной литературы.

Введение:

Стероидные гормоны — группа физиологически активных веществ (половые гормоны, кортикостероиды и др.), регулирующих процессы жизнедеятельности у животных и человека.

Стероидные гормоны - один из главных классов гормональных соединений всех видов позвоночных и многих видов беспозвоночных животных. Они являются регуляторами фундаментальных процессов жизнедеятельности многоклеточного организма - координированного роста, дифференцировки, размножения, адаптации, поведения.

У позвоночных стероидные гормоны синтезируются из холестерина в коре надпочечников, клетках Лейдига семенников, в фолликулах и желтом теле яичников, а также в плаценте. Характерная особенность синтеза стероидных гормонов — ряд последовательно протекающих процессов гидроксилирования молекул стероидов, происходящих в митохондриях и микросомах.

Стероидные гормоны содержатся в составе липидных капель в цитоплазме в свободном виде. В связи с высокой липофильностью стероидные гормоны относительно легко диффундируют через плазматические мембраны в кровь, а затем проникают в клетки-мишени.

Действие стероидных гормонов на клетки-мишени осуществляется, главным образом, на уровне регуляции транскрипции генов. Оно опосредуется образованием комплекса гормона со специфическим регуляторным белком - рецептором, узнающим определенные участки ДНК в генах, регулируемых данным гормоном. Таким образом, рецепторы всех стероидных гормонов - лиганд-зависимые факторы транскрипции. Для них характерно значительное сходство аминокислотных последовательностей, идентичная доменная структура и сходный механизм действия.

Данные вещества являются очень важной частью в организме, так как выполняют множество функций. Одной из наиболее важной функцией, является регуляция периода беременности у женщин, а так же регуляция углеводного и водно-солевого обмена в организме. У мужчин, благодаря стероидам происходят такие процессы как; эякуляции и сперматогенез. Данные вещества участвуют во многих процессах в организме. С каждым годом, в медицине, обнаруживаются функции, за которые отвечают стероидные гормоны. Многогранность в функциональности этих гормонов объясняется тем, что это результат взаимодействия данных гормонов со многими различными рецепторами в организме.

О том, что при помощи стероидных гормонов можно лечить различного рода недуги поведал всему миру всем известный ученый Джеймс Райт. Именно он стал первым человеком, который начал изучать воздействие определенного количества этих препаратов на организм при наличии у человека того или иного заболевания.

Вследствие своей многофункциональности, использование их в медицине в качестве средств лечения каких либо заболеваний очень широко. Они по-разному используются в медицине – в первую очередь, как противовоспалительные и противозачаточные средства.

К гормонам коркового слоя надпочечников относятся такие гормоны как кортикостероиды: Гидрокортизон, Кортизон, Кортикостерон, Преднизолон, Прегнан. К половым гормонам мужчин относятся; Андростерон, Тестостерон, Метилтестостерон. К женским половым гормонам относятся; Эстрон, Эстрадиол, Эстриол, Этинилэстрадиол.

В данный момент существует множество препаратов стероидных гормонов, поэтому анализ их качества является весьма актуальной проблемой.

Глава 1. Стероидные гормоны

Понятиеи синтез

Cтероидные гормоны - это жирорастворимые (липидные) гормоны, являющиеся по структуре стероидами, но способные проникать через клеточную мембрану и избирательно взаимодействуя со специфическими ядерными рецепторами вызывать изменения в генетическом аппарате клетки, то есть осуществляющие гормональную регуляцию в организме человека.

Выделяют четыре наиболее общие группы стероидных гормонов: минералкортикоиды, глюкокортикоиды, андрогены и эстрогены.

Основными представителями этих каждой из этих групп являются альдостерон, кортизол, тестостерон и эстрадиол соответственно.

Кроме того, выделяют группу прогестагенов, основным представителем которой является прогестерон.

Дополнительно разделяют стероидные гормоны из этих пяти групп на две условные группы: половые гормоны (прогестагены, андрогены и эстрогены) и кортикостероиды (минералкортикоиды и глюкортикоиды).

Синтез различных стероидных гормонов из холестерина осуществляется последовательными ферментативными реакциями. Основной путь стероидогенеза, приводящий к образованию минералокортикоидов, глюкокортикоидов, андрогенов и эстрогенов, представлен на приведенном рисунке. Первая стадия на пути превращения холестерина в прегненолон является реакцией, которая происходит во всех стероид-продуцирующих тканях. Эта стадия, лимитирует скорость синтеза стероидных гормонов. Последующие ферментативные реакции стероидогенеза происходят только в определенных тканях.

В организме человека не существует никакого механизма, способствующего накоплению стероидных гормонов в клетках. Только гормональный предшественник в форме эфиров холестерина накапливается в стероид-продуцирующих клетках в значительных количествах. Синтезированные же в них стероидные гормоны быстро попадают через клеточную мембрану в кровяное русло, и, осуществляя свою гормональную регуляцию, постепенно выводятся из организма (в активной форме стероидные гормоны имеют относительно малый период

полувывода).

Регуляция синтеза стероидных гормонов осуществляется с помощью пептидных гормонов вырабатываемых гипоталамусом и гипофизом. Кортикотропин, вырабатываемый гипофизом, стимулирует секрецию кортикостероидов (минералкортикоидов и глюкокортикоидов). Гонадотропины (фоллитропин и лютеотропин), вырабатываемые передней долей гипофиза, стимулируют синтез андрогенов и эстрогенов. В свою очередь, гонадолиберин, вырабатываемый гипотоламусом контролирует синтез и освобождение гипофизных гонадотропинов.

Выработка пептидных гормонов гипоталамусом и гипофизом зависит от концентрации контролируемых гормонов в крови и регулируется по принципу обратной связи. Попадание в организм экзогенных стероидных гормонов со скоростью, превышающей скорость синтеза соответствующих эндогенных стероидных гормонов, практически полностью подавляет выработку стимулирующих пептидных гормонов, что приводит к подавлению механизмов синтеза соответствующих эндогенных гормонов, и в результате нарушается общий гормональный баланс в организме.

Эфиры стероидных гормонов

Эфир представляет собой цепочку из атомов углерода, водорода и кислорода, которая присоединяется к молекуле стероида (обычно на место атома водорода в 17-ой позиции), образуя эфир стероида. Эфиры стероидов имеют повышенную жирорастворимость и пониженную водорастворимость, в результате чего они надолго задерживаются в организме и медленней поступают в кровь из места инъекции.

Стероид с присоединенным к нему сложным эфиром является неактивным и не способен связываться с рецепторами. Активация стероида происходит при отщеплении эфира от стероида под действием фермента эстераза (с восстановлением водорода для формирования гидроксильной группы в 17-ой позиции, если эфир был присоединен к ней), после чего стероид способен взаимодействовать с рецепторами. Свойств самого стероида эфир не изменяет – после

его отщепления стероид действует как обычно и выводится из организма со скоростью зависящей от собственного периода полувывода (полураспада) этого стероида из организма.

Как правило, чем длиннее эфирная цепочка, тем меньше водорастворимость эфира стероида, он медленнее начинает действовать, но имеет больший период полураспада. Кроме того, чем тяжелее цепочка, тем больше ее доля в общем весе эфира стероида, а значит, относительная концентрация самого стероида ниже.

История

Еще в 1849 г. Бертольдом было установлено, что у петухов при кастрации наступает атрофия гребня и что, наоборот, при пересадке семенников молодым кастрированным петушкам у них восстанавливаются вторичные половые признаки, т. е. рост гребешка, голос, поведение. Отсюда был сделан вывод, что в семенниках птиц содержатся какие-то активные вещества, обусловливающие половые отличия и половую деятельность. Кох и Мур и другие авторы приготовили первые активные андрогенные экстракты, для определения активности которых предлагались различные методы. В 1927 г. было обнаружено, что активное начало андрогенов содержится не только в семенниках, но и в моче мужчин. По Вальтеру и Пецарду, тест петушиного гребня основан на регенерации утраченных у каплунов характерных признаков. По Галахеру и Коху, петушиной, или каплуньей единицей называется то количество вещества, которое, спустя 5 дней при ежедневном инъекционном введении масляного раствора, увеличивает длину гребня на 5 мм. Единицей действия также считают то наименьшее количество вещества, которое вызывает рост гребня на 15—20% («петушиная единица»). Леве и Восс предложилии другой тест, основанный на росте семенных пузырьков у кастрированных грызунов. Дегенерированные после кастрациипузырькивновь вырастают при инъекции гормонаи, таким образом, секреторнаядеятельность восстанавливается.

Первым андрогенным гормоном, выделенным Бутенандтом и Чернингом в 1931 г. из мужской мочи, был андростерон. Он оказался оксикетоном. Вскоре Бутенандту, Данненбауму и другим авторам удалось выделить еще один активный непредельный кетон состава С19 Н28 О2. Из 5 мг мочи Бутенандту удалось выделить 15 мг мужского гормона. На основанииданныханализа, наличия окси- и кетогрупп, а также предположения о генетической связи гормона, названного андростероном (I), с холестерином ему было установлено строение андростанол-З-она-17 (I). В 1934 г. Ружичка подтвердил это строение синтезом и определил его пространственную конфигурацию, получив ацетат андростерона, окислением 3α -ацетата холестанола (II), в свою очередь полученного из холестанона (III):

В дальнейшем Бутенандтом был предложен более эффективный метод получения андростерона из дегидроэпиандростерона (IV). Взаимодействием последнего с пятихлористым фосфором был получен 3-хлоркетон (V), который после гидрирования (VI) и обменной реакции с ацетатом калия превращался в ацетат андростерона (VII):

Несмотря на доступность андростерона, он почти не нашел практического применения, так как в 1935 г. Лакером (Нидерланды) было показано, что в семенниках быков (и других животных) содержится более активный мужской гормон, названный тестостероном (VIII):

Тестостерон активнее андростерона в 7 раз. Первый синтез тестостерона был осуществлен также Бутенандтом. При гидрировании ацетата дегидро- эпиандростерона (IX) водородом в присутствии скелетного никелевого катализатора был получен 3-ацетат-Δ 5 -андростендиола-3β, 17β (Х), который бензоилированием в присутствии пиридина превращен в 3β -ацетат-17-бензоат-Δ 5 -андростендиола (XI), а затем частичным гидролизом ацетильной группы при температуре не выше 11° в 17-бензоат-Δ 5 -андростендиол-Зβ, 17β (ХII).

Окислением хромовым ангидридом, в присутствии уксусной кислоты (XI), после предварительной защиты двойной связи бромированием и последующего дебромирования цинком получен в результате гидролиза тестостерон (VIII):

В литературе описан ряд вариантов синтеза тестостерона из дегидроэпиандростерона (IV), андростендиона (XIII) и другого исходного сырья.По методу Мамоли, дегидроэпиандростерон (IV) окисляют по Оппенауэру в андростендион (XIII), который под влиянием дрожжевых грибков восстанавливают до тестостерона:

При использовании в качестве исходного продукта андростендиона его восстанавливают литий-алюминий-гидридом доандростендиола и затем окисляют перекисью марганца в нейтральном растворе. Этот реагентокисляет селективно лишь аллильные спирты, в результате чего образуется тестостерон (VIII):

В качестве исходного сырья для синтеза тестостерона использована также Δ 5 -3-оксиэтиохоленовая кислота.

С помощью хлористого тионила 3-ацетат ее превращается в хлорангидрид 3-ацетоксиэтиохоленовой кислоты, затем азидом натрия (в сухом толуоле) и обработкой 60%-ной серной кислотой — в амин. После защиты двойной связи бромированием гидроксильная группа при С3 окисляется хромовой кислотой, бром отщепляется цинком и с помощью диазотирования нитритом натрия и разложения неустойчивого диазосоединения, в присутствии уксусной кислоты, он превращается в тестостерон:

Тестостерон — мелкий белый кристаллический порошок, т. пл. 166— 171° не растворим в воде, растворяется в спирте, эфире, хлороформе. Применяют обычно в виде сложных эфиров — пропионата или энантата.

При синтезе стероидных гормонов большое значение имеет доступность исходного сырья; в этом отношении β -ситостерин, получаемый из отходов производства бумаги, является весьма перспективным.

Как показали исследования Д.М. Халецкого с сотр., технология производства стероидных гормонов из β -ситостерина мало отличается от их производства из холестерина. Между тем, холестерин является дорогим сырьем животного происхождения, в то время как β -ситостерин — недефицитными дешевым.

Тестостерон и его полусинтетические аналоги обладают способностью оказывать стимулирующее действие на синтез белков в организме (анаболический эффект). Анаболическое действие проявляют тестостерон, его эфиры, метилтестостерон. Однако у них этот эффект намного менее выражен, чем андрогенная активность. Метандриол (метиландростендиол), являющийся промежуточным продуктом синтеза метилтестостерона, проявляет слабую андрогенную и относительно более высокую анаболическую активность. Еще более избирательным анаболическим действием обладает метандиенон (метандростенолон).

Впервые Мишером, Ветштейном и Шоппом было найдено, что андрогенное действие тестостерона усиливается жирными кислотами (1936 г.); аналогичное действие наблюдается и в присутствии высших спиртов, например стеарилового спирта. Дальнейшие исследования показали, что действие тестостерона повышается также при его этерификации. В связи с этим Ружичка и Ветштейном были синтезированы эфиры муравьиной, уксусной, пропионовой, масляной и изомасляной кислот, а также пальмитиновой и стеариновой; оказалось, что первые три эфира проявляют активность (на петушином гребне) уже в дозах 20 вторые два — в дозах 60—70γ, а последние два в дозах 1000γ. Слабее действуют ароматические эфиры, например бензойной кислоты — 100γ. На основании этих данных в медицину был введен тестостерон-пропионат.

Тестостерон-пропионат

Testosteronum рropionicum. Testosteroni propionas. Тестостерон-пропионат. Δ 4 -андростен-3-он-17 (р)-ол-17-пропионат. С22 Н32 О3. М = 314, 50

Синонимы: Homosteron, Perandren, Testovironи др. Получают нагреванием тестостерона с пропионовым ангидридом при 110—114°, с последующей перекристаллизацией из метилового спирта:

Тестостерон-пропионат — белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок, т. пл. 158—123°, нерастворим в воде, растворяется в спирте, эфире, растительных маслах; удельный показатель поглощения при длине волны 241 ммк не ниже 465 (с = 0, 001, 95% спирт). При гидролизе препарата 1%-ным спиртовым раствором едкого кали и последующей нейтрализации соляной кислотой выделяют тестостерон с т. пл. 150—153°. При нагревании со спиртовым раствором хлоргидрата гидроксиламина, в присутствии ацетата натрия, выделяют оксим тестостерон-пропионата с т. пл. 166—171°:

Чистоту препарата определяют по отсутствию потери в весе при высушивании и прокаливании.

Хранят с предосторожностью (список Б), в хорошо закупоренных банках, в сухом месте, защищенном от действия света. Высшая разовая и суточная дозы — 0, 05 г. Применяется при половом недоразвитии, мужском климактерии, нервных расстройствах по 0, 025 г; у женщин — при нервных расстройствах, опухолях молочной железы, маточных кровотечениях и др. по 0, 005—0, 01 г.

Выпускают в виде 1, 2, 5 и 5%-ного раствора в масле (в ампулах).

Тестостерон-энантат

Testosteronum aenanticum. Тестостерон-энантат. Δ 4 -андростен-3-он-17-ол-17-энантат. С20 Н40 О3. М = 400, 6

Получают по схеме:

Энантовую кислоту, т. кип. 116—118°, при 14 мм рт. ст. с помощью хлористого тионила превращают в хлорангидрид, т. кип. 65—66° при 14 мм рт. ст. и последний взаимодействием с тестостероном (в сухом пиридине и бензоле) при 50—55° в тестостерон-энантат. Для удаления избытка хлорангидрида энантовой кислоты смесь перемешивают с диэтиламиноэтанолом и выливают в раствор разбавленной соляной кислоты. После отгонки бензола получают энантат тестостерона, т. пл. 36—37, 5°, удельное поглощение 390. При гидролизе спиртовым раствором едкого кали, с последующей очисткой ацетоном, температура плавления выделенного тестостерона 151—153°. Чистоту препарата определяют по отсутствию сульфатной золы и энантовой кислоты. Примесь последней определяют алкалиметрическим титрованием в спиртовой среде в присутствии индикатора фенолфталеина (содержание ее не должно превышать 0, 15%).

Хранят с предосторожностью (список Б)

Применяют для тех же целей, что и тестостерон-пропионат; обладает более сильным и более длительным андрогенным действием. Вводят внутримышечно в виде 5%-ного масляного раствора по 1 мл.

Физиологическое действие андрогенов зависит от характера кислородных заместителей, но еще в большей степени от их пространственной конфигурации и характера сочленения колец в молекуле. Так, андростандион-3, 17 (I) обладает активностью 130γ, почти равной активности андростерона, а андростандиол-3α, 17ß (II) — активностью в 20—25γ. С другой стороны, эпиандростерон (III) в 5—6 раз менее активен, чем андростерон, а изомер последнего — тестанол-3-он-17 (IV) с цис-сочленением колец А и В вообще неактивен:

Аналогично 17-изотестостерон (V) в 20 раз слабее тестостерона, а Δ 4 -андростендион (VI) слабее его лишь в 5—6 раз. Дигидротестостерон (VII) не отличается по силе действия от тестостерона, а 5-эпимер андростандиона- 3, 17 (VIII) с цис-сочленением колец А и В неактивен:

Высокую андрогенную активность обнаруживают дитестостерон-янтарный и глутаровый эфиры (1949), а также гликозиды и ацетали тестостерона. Полученный из тестостерон-пропионата и пропандиола-1, 3 в присутствии толуол сульфокислоты тестостерон-пропионат пропандиол-(Г, 3') ацеталь обнаружил пролонгированное действие; в дозах 100у он действует 22 дня на петушиный гребень, в то время как тестостерон 15 дней. Как показали Ружичка и Кэги (1937 г.), 17-р-тестостерон в 15—25 раз менее активен, чем его 17-а-изомер; исключение представляет Дб -андростен-3-а-17-Рдиол, который лишь в 5 раз менее активен, чем его транс-аналог.

Метилтестостерон

Меlтеsтosтеrоnum. Метилтестостерон. 17-α -метилтестостерон. 17-α -метил –Δ 4 -андростен-3-он-17-ол. С20 Н30 О2. М = 302, 4

Синонимы: Androral, Oraviron, Testoral идр.

Получают действием магнийбромметила на 3-ацетатдегидроэпиандростерона-17 в эфире, с последующим окислением образовавшегося 17-метиландростендиола-3, 17 по Оппенауэру (циклогексаноном в присутствии изобутилата алюминия и толуола):

17-Метилтестостерон — белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок, т. пл. 161—167°, без запаха, не растворим в воде, растворяется в спирте, эфире, ацетоне, мало растворим в растительных маслах. Удельный показатель поглощения от 520 до 540 (с = 0, 001, 95%-ный спирт) при длине волны 240 ммк. На воздухе слегка гигроскопичен. При ацетилировании уксусным ангидридом в присутствии пиридина, образует 17-ацетат-17α -метилтестостерона т. пл. 173-176°.

При оксимировании гидрохлоридом гидроксиламина, в присутствии ацетата натрия в среде метилового спирта, образует 3-оксим 17-метилтестостерона, т. пл. 210—216°.

Чистоту препарата определяют по потере в весе (не более 1, 5%) при высушивании до постоянного веса при 100—105° и отсутствии сульфатной золы (не более 0, 1%).

Хранят с предосторожностью (список Б), в хорошо закупоренных банках, защищенных от действия света.

Высшая разовая доза — 0, 05 г, суточная — 0, 1 г.

Применяют при половом недоразвитии и функциональных нарушениях половой сферы, а также при маточных кровотечениях в предклимактерическом и климактерическом периодах. Для большего эффекта действия рекомендуют сублингвальное применение; таблетку метилтестостерона задерживают под языком до полного рассасывания.

Выпускают в таблетках по 0, 005 г.

Метиландростендиол

Methylandrostendiolum. Methandriolum. Метиландростендиол. 17-α -метил-Δ 5 -андростен-3β -17β -диол. С20 Н32 О2. М = 304, 48.

Синонимы: Androdiol, Metandiol, Notandron, Testodiol идр.

Является промежуточным продуктом при синтезе 17-метилтестостерона. 17-Метиландростендиол — белый кристаллический порошок. Не растворим в воде и мало в спирте, растворяется в хлороформе, пиридине и кипящем метиловом спирте, т. пл. 202—206°. Раствор препарата в 80%-ной уксусной кислоте в присутствии концентрированной серной кислоты дает на границе слоев оранжевую полосу и затем зеленовато-желтую флуоресценцию. При ацетилировании уксусным ангидридом, в присутствии пиридина, образуется ацетильное производное, т. пл. 133—136°.

Чистоту препарата определяют по отсутствию кетостероидов (0, 002 г препарата растворяют в 1 мл 95%-ногоспирта и прибавляют 1 мл 95%-ного раствора м-динитробензола и 1 мл 15%-ного раствора едкого натра — спустя 1 ч раствор не должен быть темнее смеси 1 мл 95%-ного спирта с теми же реактивами).

Хранят с предосторожностью (список Б), в сухом месте, защищенном от действия света. Применяют сублингвально для усиления белкового анаболизма у реконвалесцентов после тяжелых травм, операций, инфекционных и других заболеваний по 0, 025—0, 05 г на прием в виде таблеток. Обладая значительно меньшей андрогенной активностью, нежели метилтестостерон, препарат может применяться и в женской практике с целью повышения анаболизма, а также для уменьшения активности фолликулярного гормона в климактерическом периоде (и при раке молочной железы).

При длительном применении иногда наблюдается усиленный рост волос на лице и туловище и увеличение сальности кожи.

Кувада и Мнгасака (1938) синтезировали различные эфиры 17-метилтестостерона, но не получили интересных для медицины препаратов. Недеятельным оказался 17-аллилтестостерон, синтезированный Бутенандтом и Петерсом (1938 г.).

При окислении Δ 4 -двойной связи тестостерона перекисью водорода получено соединение строения:

не обладающее андрогенной активностью. Аналогичны и другие полиоксисоединения, как андростантриол-3, 5, 6-он-17, андростантрион-3, 16, 17-ол-5, Δ 5 -андростентрион-3, 4, 17 и андростантриол-3, 14, 17 — оказались неактивными. Напротив, андростентрион-3, 6, 17 и 6-оксотестостерон в опытах на кастрированных крысах (самках) вызывали течку, т. е. проявляли активность женского гормона. 3-Галогенопроизводные дегидроэпиандростерона неактивны, но 17-хлор-Δ 5 -андростенол-3-ацетат достаточно активен (Вестфаль); слабой биологической активностью обладают 17-аминопроизводные андростана.

Замена пятичленного кольца Dна шестичленное приводит к незначительному уменьшению активнрсти D-гомотестостерона (20—30γ ). Он получен из циангидрина дегидроэпиандростерона (I), который при восстановлении дает оксиамин (II), а при действии на него азотистой кислоты перегруппировывается по Демьянову с расширением кольца вD-гомоаналог дегИ дроэпиандростерона (III) и по методу Мамоли переводится в D-гомо- тестостерон (IV):

Полученный из Зα -окси-D-гомоандростерона 4, 5-гомодигидротестостерон действует в опытах на крысах аналогично дигидротестостерону.

Для проявления андрогенной активности необязательно присутствие С19 -метильной группы; 19-нортестостерон также обладает андрогенной активностью. Он получается из эстрона (V) через метиловый эфир эстрадиола, с последующим восстановлением ароматического кольца литием и спиртом в жидком аммиаке в метоксикарбинол (VI); последний при кислотном гидролизе переходит в 19-нортестостерон (VII):

История

Название «гестагенные» гормоны происходит от латинского слова — gestatio, т. е. беременность, поэтому в более ранних исследованиях гестагенные гормоны назывались гормонами беременности. Гестагенные гормоны были выделены в результате исследования функций желтого тела (Corpus luteum), периодически образующегося после овуляции и развивающегося после оплодотворения. Как показал Френкель в 1902 г., удаление желтого тела у беременных животных приводит к выкидышу плода. Исследованиями Окинчица, Леба и других авторов показано, что главной функцией желтого тела является подготовка слизистой оболочки матки к имплантации оплодотворенного яйца и поддержания дальнейшего развития зародыша. Однако только через 20 лет Корнеру и Аллену (1932) удалось экспериментально доказать, что желтое тело производит гормон, необходимый для поддержания беременности. Гормон этот также тормозит овуляцию и подвижность матки, сенсибилизирует последнюю к восприятию зародыша и способствует имплантации яйцеклетки. Помимо этого, гормон оказывает влияние и на развитие молочных желез. Выделение гормона желтого тела в чистом виде оказалось возможным лишь после разработки биологических тестов, позволивших определять лутоидмую активность. По Клаубергу, неполовозрелым крольчихам в течение 8 дней вводят ежедневно по 10 МЕ (мышиных единиц) эстрогенного гормона, затем в течение 5 дней вводят подкожно гестагенный гормон. Наименьшее количество вещества, вызывающее в слизистой оболочке матки изменения, подобные наблюдаемым в начале беременности, цазывается кроличьей единицей (КЕ). Эстрогенные гормоны уже в весьма небольших количествах (0, 1 мкг) подавляют лутоидное действие гормона желтого тела, названного прогестероном. Поэтому экстракты перед испытанием обрабатывают 30%-ным раствором едкого натра для отделения эстрогенных (фенольных) гормонов.

По международному соглашению, 1 MEгормона желтого тела соответствует 1 мг стандартного кристаллического прогестерона.

Впервые прогестерон (II) выделен Бутенандтом в 1934 г. из желтого тела свиней (спустя 6 лет после открытия эстрона). Строение его было выведено на основании аналитических и спектральных данных, подтвержденных частичным синтезом из прегненолона (I); сам прегненолон получен при окислении 3-ацетата 5, 6-дибромхолестерина:

Ввиду малых выходов (1—3%) этот способ не получил практического использования. Более пригодным оказалось получение прогестерона (II) из неомыляемой части масла соевых бобов — стигмастерина (III), путем окислительного расщепления последнего через прегненолон (I):

При бромировании стигмастерина образуется с присоединением брома к 5—6 двойной связи дибромид стигмастерина (IV), который при озонировании превращают в озонид (V), а при последующей обработке цинком и уксусной кислотой в 3β -оксибиснорхоленовую кислоту (VI):

После этерификации кислоты (VI) с помощью диазометана в метиловый эфир (VII) последний с помощью магний-бромфенила превращают в третичный карбинол (VIII).

При кипячении его с ледяной уксусной кислотой и перегонке в высоком вакууме происходит дегидратация и образуется дважды непредельный спирт (IX), изолированный в виде ацетата. Озонированием его переводят в прегненолон и затем окислением в прогестерон:

Описаны многочисленные синтезы прогестерона из прегненолона с применением различных окислителей (перманганата калия, перекиси водорода, хромового ангидрида) дегидрирующих веществ — металлических акцепторов водорода Сu, Ag, Аu, Рt, Рd, Ni, Zn), а также кетонов, альдегидов, ненасыщенных соединений, например, коричной, фумаровой кислот, хинолина.

Хорошие выхода получают при окислении по Оппенауэру с применением третичного бутилата алюминия.

Окисление прегненолона может быть проведено и микробиологически с помощью Rhizopusnigricans, как это показано Мамоли (1938).

При использовании в качестве исходного продукта 3(β )-ацетокси-Δ 5 - этиохоленовой кислоты (X) ее превращают с помощью тионилхлорида в хлорангидрид (XI), который восстанавливают в альдегид (XII) и затем через 3-окси-17-метил-магний-йод гидролизуют при охлаждении разбавленной серной кислотой. При перекристаллизации из смеси ацетон-вода получают чистый прегнендиол-3, 20 (XIII), который окисляют хромовой кислотой в ледяной уксусной кислоте обычным путем в прегненолон (I):

Н.Н. Суворовым (1956) показано, что прогестерон может быть получен из соласодина-агликона стероидных алкалоидов, получаемого из растения паслен птичий (Solanum aviculare Forst) по схеме.

Дальнейшее превращение Δ 5, 16 -прегнадиенол-3-она-20 (III) в прогестерон (II), связано с гидрированием, гидролизом ацетильной группы и реакцией Оппенауэра:

Прогестерон

Progesteronum. Прогестерон. 4-прегнен-3, 20-дион. С21 Н30 О2. М = 314, 47.

Синонимы: Lutocyclin, Progestin, Progeston, Proluton идр.

Прогестерон — белый кристаллический порошок, т. пл. 127—129°, удельный показатель поглощения 515 (0, 001, 95%-ный спирт при к = 241 ммк), не растворим в воде, растворяется в спирте, эфире, хлороформе, мало растворим в растительных маслах. Спиртовой раствор в присутствии щелочи и м-динитробензола окрашивается в красно-фиолетовый цвет, раствор его в смеси концентрированной уксусной кислоты и 88%-ной фосфорной дает интенсивную желтую флуоресценцию (реакция Боскотта). Являясь кетоном, образует оксим, т. пл. 240°, и 2, 4-динитрофенилгидразон.

Количественное определение прогестерона производят весовым путем, в виде 2, 4-динитрофенилгидразона, получаемого кипячением препарата с реагентом в спиртовом растворе. После кипячения его с концентрированной соляной кислотой осадок отфильтровывают, промывают 0, 5 н. раствором соляной кислоты, спиртом и высушивают при 100° до постоянного веса. Вес осадка, умноженный на 0, 466, соответствует количеству прогестерона.

Содержание прогестерона в препарате должно быть не менее 98, 5%. Хранят с предосторожностью (список Б), в хорошо закупоренных банках, в защищенном от света месте.

Высшая разовая доза—0, 01 г, суточная — 0, 01 г. Применяют при патологических процессах, связанных с недостаточностью желтого тела: при дисфункциональных маточных кровотечениях, функциональной и анатомической недостаточности половых органов, болезненных менструациях, привычном и угрожающем выкидыше, бесплодии. Вводят в виде масляных растворов внутримышечно или подкожно по 0, 01 г (2 мл 0, 5-ного раствора в масле). Выпускают в ампулах по 1 мл.

По своему строению прогестерон отличается от андрогенных гормонов наличием при С17 боковой цепи; такие соединения относятся к группе прегнана. Так как андрогены получаются легче и с лучшими выходами, нежели производные прегнана, то последние обычно получают из производных андростана.

В 1936 г. Бутанандт, а также Ружичка с помощью гриньяровского синтеза получили впервые 17-этилтестостерон; этот продукт оказался слабым эстрогеном и неактивным в отношении теста Клауберга. Более важными оказались производные ацетилена и, в частности, 17-этинил тестостерон, строения:

названный прегнином.

Прегнин

Praegninum. Aethisteronum. Прегнин. 17-α -этинилтестостерон. Δ 4 -17-этиниландростен-3-он-17-ол. С21 Н28 О2. М = 312, 46

Прегнин — белый или слегка желтоватый кристаллический порошок без запаха, т. пл. 268—274°, не растворим в воде, мало растворим в спирте и ацетоне, хлороформе и в пиридине. С гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии ацетата натрия в среде метилового спирта образует оксим, который, после перекристаллизации из 70%-ного метилового спирта, плавится при 226—232°. Раствор в концентрированной серной кислоте при разбавлении водой и прибавлении хлороформа окрашивает последний в красный цвет.

Чистоту препарата определяют по отсутствию примесей (сульфатная зола не должна превышать 0, 1%, а потеря в весе при высушивании до постоянного веса при 100° —0, 5%).

Хранят с предосторожностью (список Б), в хорошо закупоренных банках, в сухом месте, защищенном от действия света. Высшая разовая доза — 0, 015 г, суточная —0, 05 г.

Применяют по 2 таблетки (по 5 мг) 3 раза в день; он в 5—6 раз менее активен, нежели прогестерон. Особенностью прегнина является его свойство сохранять активность и оказывать терапевтическое действие при приеме внутрь, особенно сублингвально.

При гидрировании двойной связи прегнина или замене карбонильной группы гидроксильной активность утрачивается, но при расширении пятичленного цикла Dдо шестичленного — D-гомопрогестерон обнаруживает почти такую же активность, как и прогестерон. Синтез D-гомопрогестерона представляет собой точное повторение синтеза прогестерона из 3-ацетата Дегидроэпиандростерона-17. При действии на последний (I) синильной кислоты получен оксинитрил (II), который восстановлением литийалюминийгидридом превращен в оксиамин (III) и при обработке азотистой кислотой в гомодегидроэпиандростерон (IV). С помощью реакции Оппенауэра и др. (IV) Превращается в D-гомопрогестерон (V):

Превращение III в IV под влиянием азотистой кислоты является известной перегруппировкой Демьянова. Не только замена пятичленного цикла на шестичленный, но и удаление С19 -метильной группы не изменяет гормональных свойств; активность молекулы повышается и 19-норпрогестерон (VI) в 7—8 раз активнее прогестерона.

12 3 4 5 6 7 8 Следующая ⇒