Глава 5. Кортикостероидные гормоны

Характеристика

В надпочечниках различают корковый и мозговой слои. Мозговой слой выделяет гормон адреналин, обладающий сосудосуживающим действием. Из коры надпочечников выделено 29 кристаллических стероидных соединений, получивших название кортикостероидов, из которых 6 оказались способными продлевать жизнь адреналэктомированных животных. Все они являются прегнановыми производными, содержащими в кольце А Δ 4 -3-кетонепредельную группировку, а в положении 17-кетольную или диоксиацетоновую цепочку; часть из них при Сп имеет карбонильную или гидроксильную группу. Упомянутые кристаллические соединения обладают различной активностью как в качественном, так и в количественном отношениях. Так, дезоксикортикостерон (II), который относят к минералокортикоидам, регулирует солевой обмен; он способствует задержке в организме воды, натрия и повышает выделение из организма калия; кроме того, он усиливает явление анаболизма (синтез белка) и воспалительные процессы (повышает «воспалительный потенциал» организма), т. е. способность отвечать на раздражение воспалительной реакцией. Кортизон и другие родственные стероиды относят к глюкокортикоидам; они влияют на углеводный и белковый обмен и меньше на солевой обмен. По химическому строению стероидные гормоны надпочечников являются производными прегнана (I):

они могут быть разделены на 11-дезоксистероиды, например дезоксикорти костерон (II), 11-оксистероиды (III) и 11, 17-диоксистероиды (IV)—кортизон и родственные ему соединения:

Представители глюкокортикоидов способствуют накоплению гликогена в печени, повышают содержание сахара в крови, вызывают увеличение выделения азота с мочой, обладают противовоспалительным действием.

Адренокортикотропный гормон гипофиза (АКТГ) является физиологическим стимулятором коры надпочечников, без которого невозможна нормальная функция последней.

Кортизон-ацетат

Cortisonum aceticum. Cortisoni acetas. Кортизон-ацетат. 11-дегидро-17-α -оксикортикостерон-21-ацетатΔ 4 -прегнендиол-17α, 21-трион-3, 11, 20, 21-ацетат. С23 н30 о6. М = 402, 5.

Синонимы: Аdreson, Соrtisуl, Соrtоnе.

Описаны многочисленные методы синтеза; из них практический интерес имеют лишь те, которые приводят к значительным выходам.

Всего целесообразнее исходить из прогестерона, который с помощью микробиологического окисления превращают в 11-оксипрогестерон и затем окислением в кортизон:

Петерсоном с сотрудниками (1953) было показано, что для синтеза кортизона целесообразно использование вещества SРейхштейна (I), которое при окислении превращают в 11-эпигидрокортизон (II); при окислении ацетата последнего образуется кортизон (III):

Вещество SРейхштейна не получило медицинского применения, но оказалось важным для синтеза кортизона. Еще в 1937 г. автором было показано, что оно может быть синтезировано из дегидроэпиандростерона по схеме:

Как следует из схемы, необычным является образование диена (IV), который возникает в результате дегидратации (II), и перегруппировка (V) в (VI), под влиянием пиридина, открытая еще в 90-х годах Лобри-де-Брюином на примере глицеринового альдегида, изомерирующегося в диоксиацетон.

Синтез кортизона осуществлен также по методу Н.Н. Суворова из прогестерона (I) с применением микробиологических реакций.

С помощью плесневого грибка Rhizopusnigricans[I] окисляют до И ос-оксипрогестерона (II) и двойную связь при С4 гидрируют в присутствии палладия, осажденного на кальции карбонате, при обычных условиях в среде пиридина до образования прегнанол-11α -диона-3, 20 (III). Последний подвергают окислению бихроматом калия в присутствии серной кислоты и образовавшийся прегнантрион-3, 11, 20 (IV) вновь восстанавливают в пиридиновом растворе боргидридом натрия. При выливании в охлажденную разбавленную соляную кислоту выделяется прегнанол-3α -дион-11, 20 (V). С целью получения прегнандиол-3α, 17α -диона-11, 20 (VIII), прегнанол-3α -дион-11, 20 (V) подвергают кипячению с уксусным ангидридом и получают енолацетат (VI), который окисляют надфталевой кислотой. Образовавшуюся окись (VII) гидролизуют 1%-ным водно-метанольным раствором едкого натра и продукт реакции - прегнандиол-3α, 17α -дион-11, 20 (VIII) извлекают хлороформом.

Бромирование (VIII) производят диоксандибромидом, в результате чего получают 21-бромпрегнан-диол-3α, 17α -дион-11, 20 (IX). Окисление производят бромсукцинимидом в метаноле при обычной температуре; при этом образуется 21-бромпрегнанол-17α -трион-3, 11, 20 (X). Для получения ацетата дигидрокортизона (XI) 21-бромпрегнанол-17α -трион-3, 11, 20 нагревают в диметилформамиде с безводным ацетатом натрия и продукт реакции высаживают водой.

Бромирование ацетата дигидрокортизона (XI) производят диоксандибромидом в диметилформамиде в присутствии катализатора п-толуолсульфокислоты и полученный бромид (XII) высаживают водой. Превращение бромида (XII) в семикарбазон кортизон-ацетата (XIII) производят обработкой семикарбазидом в смеси хлороформа и третичнобутилового спирта. При растворении последнего в уксусной кислоте и действии пировиноградной кислоты происходит пересемикарбазирование и образуется кортизон-ацетат (XIV):

Кортизон-ацетат — белый или белый с желтоватым оттенком порошок, т. пл. 235—245° (с разл.), не растворим в воде, мало растворим в спирте и в ацетоне, растворяется в хлороформе, вращает плоскость поляризации вправо. Удельный показатель поглощения 390±10 (с = 0, 001, 95% спирт) при 238 ммк. При нагревании до 70° метанольного раствора препарата с раствором фенилгидразинсульфата возникает желтая окраска, а при щелочном гидролизе спиртовым раствором едкого кали и прибавлении серной кислоты ощущается запах этилацетата. Раствор препарата в концентрированной серной кислоте обнаруживает желтую флуоресценцию, которую лучше наблюдать при нанесении на белую фарфоровую пластинку (отличие от преднизона).

Чистоту препарата определяют по отсутствию галогена (проба Бейльштейна), потере в весе (не более 0, 5% при высушивании до постоянного веса при 100—105°), золы, семикарбазона кортизонацетата (минерализованный концентрированной серной кислотой в присутствии пергидрола препарат с реактивом Несслера в щелочной среде не должен обнаруживать более интенсивной окраски, нежели эталон на аммиак, приготовленный с теми же реактивами по ГФ).

Гидрокортизон

Нydrocortisonum. Гидрокортизон. 17-оксикортикостерон. 4-прегнен-11β, 17α, 21-триол-3, 20-дион. С21 Н30 О4. М = 346, 24.

Синонимы: Cortisol, Cortril, Hydrocortal идр.

По химическому строению гидрокортизон отличается от кортизона наличием при С11 -гидроксильной группы (вместо карбонильной). Получают биохимическим путем, полусинтезом из кортизона или чисто химическим путем.

Биохимическим путем получают окислением вещества SРейхштейна с помощью Curvularialanataс 40%-ным выходом (1955) или из прогестерона (1954).

Полусинтетическим путем получен различными методами.

Хорошие выходы достигнуты при взаимодействии кортизона (I) с этиленгликолем в присутствии п-толуолсульфокислоты; образующийся 3, 20-бисэтиленкеталь (II) восстанавливают LiА1Н4 до вторичной спиртовой группы при С11, после чего обе этиленгликолевые группы гидролитически распадаются и ацетилированием получают вещество S(III):

Новые полусинтетические методы описаны Оливето с сотрудниками (1953—1956), которые исходили из прегнан-11β, 17α -диол-3, 20-диона, дезоксихолевой кислоты или из прегнан-3α, 11β, 17α -триол-20-она. Из последнего получен гидрокортизон-11-формиат-21-ацетат, который после гид- 'ролиза обеих эфирных групп привел к желаемым результатам.

17-Гидрокортизон — белый кристаллический порошок, т. пл. 217— 220°, мало растворим в воде. Применяют для тех же целей, что и кортизон. Растворы готовят на изотоническом растворе натрия хлорида или на 5—10%-ном растворе глюкозы из расчета 0, 2 мг гидрокортизона в 1 мл.

Гидрокортизон-ацетат — белый кристаллический порошок, т. пл. 223—225°, не растворим в воде. Получают ацетилированием гидрокортизона. При кислотном или щелочном гидролизе образуется наряду с гидрокортизоном уксусная кислота.

При внутримышечном введении в виде суспензии оказывает такое же действие, как кортизон-ацетат. При местном применении оказывает противовоспалительное действие. Применяют также в виде 1—2, 5 %-ной мази при аллергических дерматозах; в глазной практике применяют 0, 2— 0, 5%-ную суспензию (по 1—2 капли каждые 2—4 ч) или мазь (3—4 раза в день) при лечении кератитов, конъюнктивитов, иритов.

Преднизолон

Prednisolone. Преднизолон. Δ 1 -дегидрогидрокортизон. 11β, 17α -21-тригидроокси-Δ 1, 4 -прегнандиен-3, 20-дион. С19 н28 о5. М = 336, 22.

Синонимы: Decortin Н, Metacortandrolon, Miticortelon, Hydrocortancyl идр.

Открыт одновременно с предннзоном (1955) и впервые синтезирован в 1955 г. Герцогом с сотрудниками (США). Ацетат преднизона переводят в 3, 20-дисемикарбазон и восстанавливают при С11 калийборгидридом. Полученный таким путем преднизолон-3, 20-дисемикарбазон расщепляют азотистой кислотой, образуется 21-ацетат преднизолона (с 5%-ным выходом). Лучшие выхода (10%) получены дегидрированием гидрокортизона с помощью двуокиси селена, тетраацетата свинца и микробиологическим путем с помощью Согупе bacteriumsimplex.

Преднизолон — белый кристаллический порошок, т. пл. 240—241° (с разл.); его ацетат плавится при 237—239°(с разл.).

Применяют для тех же целей, что и преднизон, в дозах 0, 001, 0, 0025, 0, 005 г в таблетках.

Дексаметазон

Dexamethasonum. Дексаметазон. 16α -метил-9α -фторпреднизолон. 9α -фтор-11β, 17а, 21-тригидрокси-Δ 1 -прегнен-3, 20-дион. С21 Н30 О5. М = 335, 02.

Синонимы: Decadron, Dexadrol, Fortecortin.

Впервые получен Фридом и Сабо в 1954 г. (США). Они исходили из 11-эпимера гидрокортизона (1), который получали гидроксилированием вещества SРейхштейна.

Ацетнлированием и тозилированием был получен 21-ацетат-11α -тозилат, который переводился в 17α -окси-21-ацетокси-Δ 4, 9(11) -прегнадиен-3, 20-дион (II). При взаимодействии с м-бромацетамидом в водном диоксане в присутствии хлорной кислоты возникал 9-α -бромгидрокортизонацетат (III), который при действии ацетата калия в этаноле превращался в 9β, 11β -окись (IV). При взаимодействии последнего с безводным фтористым водородом в хлороформе получался фторкортизонацетат (V) с 50%-ным выходом:

Гиршману с сотрудниками (1956) удалось повысить выход на последней стадии до 75% при применении в качестве реакционной среды органических оснований.

9β, 11β -Эпоксид (IV) является единственной ступенью синтеза Δ 4, 9(11) -прегнадиенового производного микробиологическим путем с помощью Сurvulаrіа lаnаtаилиСunninghаmеllа blaкеslеаnа.

Дексаметазон — белый порошок, т. пл. 260—262° (с разл.).

Применяют внутрь аналогично другим кортикостероидам; препарат хорошо переносится в терапевтических дозах (0, 5—1 мг), относительно мало влияет на обмен электролитов и не вызывает задержки хлористого натрия и воды в организме.

⇐ Предыдущая 1 2 3 4 5 678 Следующая ⇒