Энергетический баланс процесса

В реакциях орнитинового цикла расходуются четыре макроэргических связи трёх молекул

Рис. 9-17. Цикл регенерации аспартата, сопряжённый с орнитиновым циклом.

АТФ на каждый оборот цикла. Однако процесс превращения аминокислот в безазотистые остатки и мочевину имеет пути компенсации энергозатрат:

• при включении фумарата в ЦТК на стадии дегидрирования малата образуется NADH, который обеспечивает синтез 3 молекул АТФ (рис. 9-18);
• при окислительном дезаминировании глу-тамата в разных органах также образуется NADH, соответственно - ещё 3 молекулы АТФ.

Затраты энергии происходят также и при трансмембранном переносе веществ, связанном с синтезом и экскрецией мочевины (рис. 9-18). Первые две реакции орнитинового цикла происходят в митохондриях, а последующие три - в цитозоле. Цитруллин, образующийся в митохондрии, должен быть перенесён в цитозоль, а орнитин, образующийся в цитозоле, необходимо транспортировать в митохондрию. Кроме того, в почках перенос мочевины из крови в мочу происходит путём активного транспорта за счёт градиента ионов натрия, создаваемого К⁺, Nа⁺-АТФ-азой, что тоже сопряжено с энергозатратами.

Полный набор ферментов орнитинового цикла есть только в гепатоцитах. Отдельные же ферменты орнитинового цикла обнаруживаются не только в печени, но и в других клетках. В энтероцитах, например, имеется карбамоилфосфат-синтетаза I и орнитинкарбамоилтрансфераза, следовательно, может синтезироваться цитруллин. В почках обнаружены аргининосукцинатсинтетаза и аргининосукцинатлиаза. Цитруллин, образовавшийся в энтероцитах, может поступать в почки и превращаться там в аргинин, который переносится в печень и гидролизуется аргиназой. Активность этих рассеянных по разным органам ферментов значительно ниже, чем в печени.

3. Биологическая роль орнитинового цикла
Кребса-Гензелейта

Орнитиновый цикл в печени выполняет 2 функции:

• превращение азота аминокислот в мочевину, которая экскретируется и предотвращает накопление токсичных продуктов, главным образом аммиака;
• синтез аргинина и пополнение его фонда в организме.

Регуляторные стадии процесса - синтез карбамоилфосфата, синтез цитруллина и заключительная стадия, катализируемая аргиназой. Эффективность работы орнитинового цикла при нормальном питании человека и умеренных физических нагрузках составляет примерно 60% его мощности. Запас мощности необходим для избежания гипераммониемии при изменениях количества белка в пище. Увеличение скорости синтеза мочевины происходит при длительной физической работе или длительном голодании, которое сопровождается распадом тканевых белков. Некоторые патологические состояния, характеризующиеся интенсивным распадом белков

Рис. 9-18. Взаимосвязь орнитинового цикла и общего пути катаболизма. Фумарат, образующийся в результате расщепления аргининосукцината, превращается в малат, который затем переносится в митохондрии, включается в ЦТК и дегидрируется с образованием оксалоацетата. Эта реакция сопровождается выделением 3 молекул АТФ, которые и компенсируют затраты энергии на синтез одной молекулы мочевины.

тканей (сахарный диабет и др.), также сопровождаются активацией орнитинового цикла. При избыточном белковом питании количество ферментов орнитинового цикла в печени увеличивается, что приводит к интенсификации синтеза мочевины.

Гипераммониемия

Нарушение реакций обезвреживания аммиака может вызвать повышение содержания аммиака в крови - гипераммониемию, что оказывает токсическое действие на организм. Причинами гипераммониемии могут выступать как генетический дефект ферментов орнитинового цикла в печени, так и вторичное поражение печени в результате цирроза, гепатита и других заболеваний. Известны пять наследственных заболеваний, обусловленных дефектом пяти ферментов орнитинового цикла (табл. 9-4).

В литературе описаны случаи всех этих довольно редких энзимопатий, среди которых отмечено больше всего случаев гипераммониемии II типа.

Нарушение орнитинового цикла наблюдается при гепатитах различной этиологии и некоторых других вирусных заболеваниях. Например, установлено, что вирусы гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций снижают активность карбамоилфосфатсинтетазы I. При циррозе и других заболеваниях печени также часто наблюдают гипераммониемию.

Снижение активности какого-либо фермента синтеза мочевины приводит к накоплению в крови субстрата данного фермента и его предшественников. Так, при дефекте аргининосук-цинатсинтетазы повышается содержание цитруллина (цитруллинемия); при дефекте аргиназы - концентрация аргинина, аргининосукцината, цитруллина и т.д. При гипераммониемиях I и II типа вследствие дефекта орнитинкарбамоилтрансферазы происходит накопление карбамоилфосфата в митохондриях и выход его в цитозоль. Это вызывает увеличение скорости синтеза пиримидиновых нуклеотидов (вследствие активации карбамоилфосфатсинтетазы II), что приводит к накоплению оротата, уридина и урацила и выведению их с мочой. Содержание всех метаболитов повышается, и состояние больных ухудшается при увеличении количества белков в пище. Тяжесть течения заболевания зависит также от степени снижения активности ферментов.

Все нарушения орнитинового цикла приводят к значительному повышению в крови концентрации аммиака, глутамина и аланина.

Гипераммониемия сопровождается появлением следующих симптомов:

• тошнота, повторяющаяся рвота;
• головокружение, судороги;
• потеря сознания, отёк мозга (в тяжёлых случаях);
• отставание умственного развития (при хронической врождённой форме).

Таблица 9-4. Наследственные нарушения орнитинового цикла и основные их проявления

Заболевание	Дефект фермента	Тип наследования	Клинические проявления	Метаболиты
кровь	моча
Гиперам- мониемия, тип I	Карбамоил- фосфат- синтетаза I	Аутосомно- рецессивный	В течение 24-48 ч после рождения кома, смерть	Глн Ала NH3	Оротат
Гиперам- мониемия, тип II	Орнитин- карбамоил- трансфераза	Сцепленный с Х-хромосомой	Гипотония, снижение толерантности к белкам	Глн Ала NH3	Оротат
Цитрул- линемия	Аргинино- сукцинат- синтетаза	Аутосомно- рецессивный	Гипераммониемия тяжёлая у новорождённых. У взрослых - после белковой нагрузки	Цитруллин NH3	Цитруллин
Аргинино- сукцина- турия	Аргинино- сукцинат- лиаза	Аутосомно-рецессивный	Гипераммонимия, атаксия, судороги, выпадение волос	Аргини- носукцинат NH3	Аргини- носукци- нат, Глн, Ала, Лиз
Гиперар- гининемия	Аргиназа	Аутосомно-рецессивный	Гипераргининемия	Apr NH3	Apr Лиз Орнитин

Все симптомы гипераммониемии - проявление действия аммиака на ЦНС (см. выше подраздел IV, Б).

Для диагностики различных типов гипераммониемии производят определение содержания аммиака в крови, метаболитов орнитинового цикла в крови и моче, акгивности фермента в биоптатах печени.

Основной диагностический признак - повышение концентрации аммиака в крови. Содержание аммиака в крови может достигать 6000 мкмоль/л (в норме - 60 мкмоль/л). Однако в большинстве хронических случаев уровень аммиака может повышаться только после белковой нагрузки или в течение острых осложнённых заболеваний.

Лечение больных с различными дефектами орнитинового цикла в основном направлено на снижение концентрации аммиака в крови за счёт малобелковой диеты, введения кетоаналогов аминокислот в рацион и стимуляцию выведения аммиака в обход нарушенных реакций:

• путём связывания и выведения NH₃ в составе фенилацетилглутамина и гишгуровой кислоты;
• повышением концентрации промежуточных метаболитов цикла (аргинина, цитруллина, глутамата), образующихся вне блокируемых реакций (рис. 9-19).

Вводимый больным с дефектом карбамоил-фосфатсинтетазы I в качестве пищевой добавки фенилацетат в результате его конъюгации с глутамином образует фенилацетилглутамин, который экскретируется почками. Состояние больных при этом улучшается, так как происходит активация синтеза глутамина и снижение концентрации аммиака в крови (рис. 9-19, А).

Аналогичное действие оказывает введение бензоата, который связывает молекулу глицина. Образующаяся пшпуровая кислота выводится с мочой (рис. 9-19, Б). В составе гиппурата происходит выделение азота из организма. Недостаток глицина компенсируется либо путём синтеза его из серина, либо за счёт образования из NH₃ и СО₂ в реакции, катализируемой глицинсинтетазой. При этом образование глицина сопровождается связыванием одной молекулы аммиака.

При гипераммониемии II типа (дефект орнитинкарбамоилтрансферазы) введение больших

Рис. 9-19. Пути выведения аммиака при включении в диету глутамата и фенилацетата (А), бензоата (Б), цитруллина и аргинина (В). На рисунке обозначены ферментные блоки: 1 - дефект карбамоилфосфатсинтетазы I; 2-дефект орнитинкарбамоилтрансферазы; 3 - дефект аргининосукцинатлиазы.

доз цитруллина стимулирует синтез мочевины из аспартата (рис. 9-19, В), что также приводит к вьшедению азота из организма. Введение больших доз аргинина при аргининосукцинатурии (дефект аргининосукцинатлиазы) стимулирует регенерацию орнитина и выведение азота в составе цитруллина и аргининосукцината.

⇐ Предыдущая12345678Следующая ⇒

Поделиться: