Наследственные нарушения обмена глицина

В настоящее время известно несколько заболеваний, связанных с нарушениями обмена глицина. В их основе лежит недостаточность какого-либо фермента или дефект системы транспорта этой аминокислоты. Некоторые из этих нарушений представлены ниже.

Гиперглицинемия характеризуется повышенной концентрацией глицина в крови вследствие дефекта глицинрасщепляющей ферментной системы. Наиболее тяжёлое проявление гипер-глицинемии - резкое повреждение мозга, судороги, гипотония, нарушение дыхания.

Глицинурия характеризуется повышенным выделением глицина с мочой (до 1 г/сут) при нормальном содержании его в крови. Один из симптомов этого заболевания - образование ок-салатных камней в почках, причём содержание оксалата в моче находится в пределах нормы. Избыток оксалата имеет эндогенное происхождение. Скорее всего, он получается из глицина, при дезаминировании которого образуется глиоксилат - предшественник оксалата. Метаболический дефект, очевидно, состоит в нарушении метаболизма глиоксилата - невозможности его превращения снова в глицин из-за дефекта глицинаминотрансферазы. Причиной глицинурии является, очевидно, нарушение реабсорбции глицина в почках. Наследуется как доминантный признак, сцепленный, вероятно, с Х-хромосомой.

Первичная гипероксала гурия характеризуется постоянно высоким выделением оксалата с мочой, независимо от поступления его с пищей. В дальнейшем прогрессирует двустороннее образование оксалатных камней в мочевыводящих путях, развиваются нефрокальциноз и инфекция мочевыводящих путей. Больные погибают в детском возрасте от почечной недостаточности или гипертонии.

Б. Обмен серосодержащих аминокислот

В состав белков человека входят 2 аминокислоты, содержащие серу, - метионин и цистеин. Эти аминокислоты метаболически тесно связаны между собой.

Особенности обмена метионина

Метионин - незаменимая аминокислота. Она необходима для синтеза белков организма, участвует в реакциях дезаминирования, является источником атома серы для синтеза цистеина. Метионил-тРНК участвует в инициации процесса трансляции.

Метальная группа метионина - мобильный одноуглеродный фрагмент, используемый для синтеза ряда соединений. Перенос метильной группы метионина на соответствующий акцептор называют реакцией трансметилирования, имеющей важное метаболическое значение.

Метальная группа в молекуле метионина прочно связана с атомом серы, поэтому непосредственным донором этого одноутлеродного фрагмента служит активная форма аминокислоты.

Реакция активация метионина

Активной формой метионина является S-аденозилметионин (SAM) - сульфониевая форма аминокислоты, образующаяся в результате присоединения метионина к молекуле аденозина. Аденозин образуется при гидролизе АТФ (см. схему А).

Эту реакцию катализирует фермент метионин аденозилтрансфераза, присутствующий во всех типах клеток. Структура (-S⁺-CH₃) в SAM - нестабильная группировка, определяющая высокую активность метильной группы (отсюда термин " активный метионин" ). Эта реакция уникальна для биологических систем, так как, по-видимому, является единственной известной реакцией, в результате которой освобождаются все три фосфатных остатка АТФ.

Отщепление метильной группы от SAM и перенос её на соединение-акцептор катализируют ферменты метилтрансферазы. SAM в ходе реакции превращается в S-аденозилгомоцистеин (SAT).

Примеры реакций трансметилирования

Синтез фосфатидилхолина из фосфатидилэтиноламина

Фосфатидилхолины (лецитины) - наиболее распространённая группа глицерофосфолипидов, участвующих в образовании мембран клеток и липопротеинов, в составе которых осуществляется транспорт липидов (см. раздел 8) (см. схему Б).

Синтез карнитина

Карнитин - переносчик жирных кислот через мембрану митохондрий (см. раздел 8) (см. схему А на с. 501).

Синтез креатина

Креатин необходим для образования в мышцах высокоэнергетического соединения - кре-атинфосфата. Синтез креатина идёт в 2 стадии с участием 3 аминокислот: аргинина, глицина и метионина. В почках образуется гуанидинацетат при действии глицинамидинотрансферазы (см. схему Б на с. 501).

Затем гуанидинацетат транспортируется в печень, где происходит реакция его метилирования (см. схему В на с. 501).

Схема А

Схема Б

Схема А

Схема Б

Схема В

Креатин с кровотоком переносится в мышцы и клетки мозга, где из него образуется высокоэнергетическое соединение - креатинфосфат. (см. схему А на с. 502).

Эта реакция легко обратима и катализируется ферментом креатинкиназой. Фермент локализован в цитозоле и митохондриях клеток, обладает органоспецифичностью. В норме активность его в крови очень мала. Обнаружено три изоферментные формы креатинкиназы (см. раздел 2).

Креатинфосфат играет важную роль в обеспечении энергией работающей мышцы в начальный период. В результате неферментативного дефосфорилирования, главным образом в мышцах, креатинфосфат превращается в креатинин, выводимый с мочой. Суточное выделение кре-атинина у каждого индивидуума постоянно и пропорционально общей мышечной массе (см. схему Б на с. 502).

Определение содержания креатина и креати-нина в крови и моче используется для характеристики интенсивности работы мышц в спортивной медицине и при некоторых патологических состояниях. Определение активности фермента креатинкиназы и его изоферментных форм в

Схема A

Схема Б

крови используется в медицине для диагностики таких заболеваний, как инфаркт миокарда, миопатии, мышечные дистрофии и др.

Реакции трансметилирования используются также для:

• синтеза адреналина из норадреналина;
• синтеза анзерина из карнозина;
• метилирования азотистых оснований в нук-леотидах и др. (см. раздел 10);
• инактивации метаболитов (гормонов, медиаторов и др.) и обезвреживания чужеродных соединений, включая и лекарственные препараты (см. подразд. IX, раздел 12).

Регенерация метионина

Реакции метилирования играют важную роль в организме и протекают очень интенсивно. Это вызывает большой расход метионина, так как он является незаменимой аминокислотой (в клетках метионин синтезироваться не может). В связи с этим большое значение приобретает возможность регенерации метионина с участием заменимых аминокислот (Сер, Гли). В результате отщепления метильной группы SAM превращается в S-аденозилгомоцистеин (SAT), который при действии гидролазы расщепляется на аденозин и гомоцистеин.

S-аденозилгомоцистеин + Н₂О → Аденозин + Гомоцистеин

Гомоцистеин может снова превращаться в ме тионин под действием гомоцистеинметилтранс феразы. Донором метильной группы в этом слу чае служит N⁵-метил-Н₄-фолат:

Промежуточным переносчиком метильной группы в этой реакции служит производное витамина В₁₂ - метилкобаламин, выполняющий роль кофермента.

Метионин - незаменимая аминокислота, однако может регенерироваться из гомоцистеина. Следовательно, незаменим именно гомоцистеин, но единственным его источником в организме служит метионин. В пище гомоцистеина крайне мало, поэтому потребности человека в метиони-не и гомоцистеине обеспечиваются только мети-онином пиши. Общая схема метаболизма метионина, связанная с обменом одноуглеродных фрагментов, представлена на рис. 9-27.

Первичным донором одноуглеродныхкфраг-ментов является серии. Образовавшийся N⁵, N¹⁰-метилен-Н₄-фолат восстанавливается до N⁵-метил-Н₄-фолата, передающего метильную группу на кобаламин (витамин В₁₂). Метилкобаламин непосредственно участвует в регенерации метионина. Гомоцистеин может использоваться также для синтеза цистеина.

Рис. 9-27. Метаболизм метионина. 1 - реакции трансметилирования; 2 - синтез цистеина; 3 - регенерация метионина.

Обмен цистеина

Вторая серосодержащая аминокислота - цистеин. Она условно заменима, так как для её синтеза необходим атом серы, источником которого служит незаменимая аминокислота метионин.

Для синтеза цистеина необходимы 2 аминокислоты:

Серин - источник углеродного скелета;

Метионин - первичный источник атома S (см. схему А).

Синтез цистеина из гомоцистеина происходит в 2 стадии под действием пиридоксальзависимых ферментов цистатионинсинтазы и цис-татионинлиазы (см. схему Б на с. 504).

При нарушении использования гомоцистеина в организме из него образуется гомоцистин:

Гомоцистин может накапливаться в крови и тканях" выделяться с мочой, вызывая гомоцистинурию. Возможной причиной является наследственное нарушение обмена гомоцистеина либо гиповитаминоз фолиевой кислоты, а также витаминов В₁₂ и В₆. Из других биохимических нарушений можно отметить цистатионинурию, также часто возникающую при недостаточности витаминов группы В.

Биологические функции цистеина разнообразны и очень важны для организма. Так, цис-теин, входящий в состав белков, играет необычайно важную роль в их фолдинге, поскольку тиогруппы цис способны образовывать прочную дисульфидную связь. При этом 2 остатка цистеина формируют молекулу цистина (см. схему В на с. 504).

Окислительная реакция протекает либо с участием кофермента NAD⁺ под действием фермента цистеинредуктазы, либо неферментативно. Дисульфидные связи стабилизируют пространственную структуру полипептидной цепи или связывают между собой 2 цепи (например, А- и В-цепи гормона инсулина). Очень многие белки и ферменты в активном центре содержат SH-группы, участвующие в катализе. При их окислении ферментативная активность падает (см. разделы 1, 2). Восстановление SH-групп часто

Схема А

Схема Б

Схема В

происходит с использованием глутатиона - атипичного трипептида, содержащего γ -глутаминовую кислоту, цистеин и глицин (см. схему Г).

Глутатион способен существовать в 2 формах - восстановленной (Г-SH) и окисленной (Г-S-S-F) и служит активным антиоксидантом в организме человека.

Ещё одним важным путём использования цис-теина можно считать синтез таурина в животных тканях, который происходит путём декарбоксилирования производных цистеина - цистеиновой и цистеинсульфиновой кислот:

Таурин необходим для синтеза парных жёлч ных кислот в печени. Кроме того, он очень важен в клетках как антиоксидант и используется для снижения ПОЛ и связывания гипохлоританиона (в форме хлораминового комплекса).

Цистеин также служит предшественником тиоэтаноламинового фрагмента HS-KoA (кофермента А).

Катаболизм цистеина происходит окислительным путём (см. схему А.на.с. 505).

Сульфит, который получается в реакции, превращается в сульфат и выводится с мочой, либо превращается в эфиро-серные кислоты, которые также экскретируются почками. Цистеин - практически единственный источник сульфатов мочи.

Пути использования цистеина представлены на схеме (см. схему Б на с. 505).

⇐ Предыдущая12345678Следующая ⇒

Поделиться: