Протоколы лечения острых лимфобластных лейкозов у взрослых различных исследовательских групп

Результаты лечения ОЛЛ у взрослых в последние три десятилетия значительно улучшились. Частота полных ремиссий достигла 85-90%, общая выживаемость 40-50%, снизилась ранняя летальность [5, 6]. Эти изменения связаны с усовершенствованием как протоколов лечения ОЛЛ, так и протоколов сопроводительной терапии. Один и тот же протокол в группе пациентов сопоставимого возраста может иметь различную эффективность.

По данным одноцентрового исследования, проведенного в Пакистане, частота достижения ремиссии при остром лимфобластном лейкозе составила 85%, при этом 5-летняя бессобытийная выживаемость не превышала 26% [2]. В данном протоколе была использована классическая для взрослых ОЛЛ схема индукционной терапии, высокодозная консолидация с использованием метотрексата в дозе 3 г/м² в/в в виде 24-часовой инфузии 1 раз в неделю №3 и поддерживающая терапия в течение 2, 5 лет. Основное количество летальных исходов было зафиксировано в период консолидации ремиссии и в первые месяцы поддерживающей терапии. При этом результаты данного протокола в США и Великобритании были значительно лучше – 90% полных ремиссий, 5-летняя общая выживаемость 38%. Вид протокола также играет определенную роль. Например, более высокую выживаемость взрослых пациентов с ОЛЛ демонстрируют результаты норвежского исследования [3], в котором при частоте полных ремиссий (85, 9%) пятилетняя выживаемость составила 49, 2%, а у лиц моложе 40 лет – 62, 6%. Высокими (в настоящее время более 50%) показателями 5-летней выживаемости известны современные протоколы группы GMALL [7]. Несмотря на использование высокодозной консолидации результаты данной группы являются воспроизводимыми в развивающихся странах. В греческом исследовании при проведении терапии по протоколу GMALL 07/2003 ремиссии были достигнуты в 97% случаев, двухлетняя безпрогрессивная и общая выживаемость составили соответственно 66% и 70% [8].

Далее приводятся протоколы нескольких исследовательских групп, часть их которых в различных модификациях используется отечественными гематологами (Таблица 1).

Таблица 1. Результаты лечения ОЛЛ по данным различных исследовательских групп

Исследование (страна)	Количество пациентов	Возраст, лет	Частота ПР	Ранняя летальность	Выживаемость
GALGB, 9111 (США)		35 (16-83)	85%	8%	40% -3-летняя
MD Anderson (США)		40 (15-92)	92%	5%	38%-5 лет
LALA 94 (Франция)		33 (15-55)	84%	5%	36% -5-лет
GMALL 02 (Германия)		28 (15-65)	75%		39%-7 лет
GMALL 05 (Германия)		35 (15-65)	83%	7%	47%-5 лет
GMALL 07 (Германия)		34(15-55)	89%	8%	54%-5-лет
GOELAL02 (Франция)		33 (15-59)	86%	2%	41%-6 лет
MRCXII/ECOG (США-Великобритания)		15-59	91%	-	38%-5 лет
MRCUKALLXII (Великобритания, Пакистан)		28 (16-53)	85%	7%	26% -5 лет
GIMEMA (Италия)		16-60	80%	-	33%-5лет
Pethema ALL93 (Испания)		27 (15-50)	82%	6%	34%-5 лет
ALL-MB 91 (Россия)		5, 4 (0-19)	90%	4%	81%-7 лет
ОЛЛ-2005 (Россия)			90%	6%	42%

Протоколы GMALL

В Германии имеется развитая сеть гематологических клиник и несколько крупных исследовательских групп, разрабатывающих протоколы терапии ОЛЛ. В нашей стране наибольшей популярностью пользуются модифицированные протоколы GMALL (от англ. GermanMulticenterStudyGroupforAdultAcuteLymphoblasticLeukemia – Немецкая многоцентровая исследовательская группа по острому лимфобластному лейкозу взрослых) в основном 80-х, начала 90-х годов, созданные при участии профессора Дитера Хелцера. Зачастую среди отечественных гематологов различные протоколы этой исследовательской группы не дифференцируются, называясь обобщенно «по Д. Хелцеру». Эволюция протоколов GMALL является фактически историей становления современных подходов к терапии ОЛЛ у взрослых и заслуживает более подробного рассмотрения.

По протоколам GMALL с 1978 года пролечено более 4500 пациентов. Количество центров-участников возросло с 25 в 1981 году до 120 в 2008 году. В настоящее время группой завершено 7 исследований по лечению denovo ОЛЛ у взрослых, проводится восьмое. Основной целью всех исследований было увеличение продолжительности ремиссии и выживаемости. Более детализовано цели исследований, и количество ректурированных пациентов представлено вТаблица 2.

Таблица 2.Исследования GMALL

Исследование	Период	Цели	Количество пациентов (примерно)
01/81	1978-1983	Использование модифицированного детского протокола у взрослых с ОЛЛ
02/84	1983-1987	Стратификация пациентов на стандартную и высокую группу риска; интенсификация консолидации для пациентов высокой группы риска; B-NHL81 протокол для зрелоклеточного B-ОЛЛ
03/87	1987-1989	Высокие дозы цитозара/митоксантрона, как консолидация для пациентов высокого риска; B-NHL84 протокол для зрелоклеточного В-ОЛЛ
04/89	1989-1993	Расширение диагностической базы (цитогенетика, молекулярная генетика); Рандомизированная оценка высокодозной консолидации у пациентов группы высокого риска; аллогенная трансплантация ГСК у всех пациентов группы высокого риска в первой ремиссии
05/93	1993-1999	Риск-адаптированная интенсифицированная консолидация; рандомизированная оценка стандартной и интенсифицированной поддерживающей терапии; пилотное исследование минимальной остаточной болезни; протокол B-NHL90 для зрелоклеточного В-ОЛЛ и неходжкинских В-лимфом
06/99	1999-2003	Пилотное исследование для GMALL 07/2003
07/2003	2003-2010	Сокращенная и интенсифицированная индукционная терапия; оценка комбинированной стратификации риска на основании стандартных факторов риска и минимальной остаточной болезни; риск-адаптированная постремиссионная терапия; трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (родственная и неродственная аллогенная, аутологичная) у пациентов высокого и очень высокого риска
08/2010	2010-продолжается	-	-

 

Дизайн семи исследований GMALL представлен на схеме (Рисунок 1). Можно видеть, что первоначальное усложнение протокола в виде увеличения групп сравнения, достигшее максимума к GMALL 05/93 вновь сменилось на более простой дизайн. Это связано с тем, что появилось понимание необходимости проведения трансплантации ГСК у пациентов из группы высокого риска уже в первой ремиссии. Второй момент, приведший к упрощению протоколов 06/99 и 07/2003 – это исключение специального рукава исследования для острого Т-ОЛЛ. Тем не менее, возврат к определенному минимализму ранних протоколов произошел на значительно более высоком уровне. Все курсы консолидации являются высокодозными и интенсивность химиотерапевтического воздействия, а соответственно вероятность токсических и инфекционных осложнений на этих протоколах существенно возрастают.

Рисунок 1. Схема дизайна исследования протоколов GMALL (по [5-11])

⇐ Предыдущая12345678910Следующая ⇒

Поделиться: