Концепция протокола ALL-2013 Kz

Основная цель протокола – достичь показателей выживаемости, сопоставимых с зарубежными при минимальной токсичности терапии. За основу взяты протоколы ОЛЛ-2009, GMALL 07/2003 и hyperCVAD/ HD-Mtx-Ara-C. Основные особенности протокола ALL-2013 Kz направлены на снижение токсичности:

8. Предфаза по аналогии с GMALL 07/2003 проводится дексаметазоном и циклофосфаном. Суммарная доза циклофосфана соответствует протоколу hyperCVAD, введение также гиперфракционированное;

9. Предфаза + индукция I фаза аналогична по суммарным дозам схеме hyperCVAD. За счет этого продолжительность I фазы индукции в сравнении с протоколами GMALL и ОЛЛ-2009 сокращена, доза антрациклинов снижена в среднем в 3 раза, дексаметазона в 2 раза, винкристина в 1, 5 раза;

10. В протоколе предусмотрена рандомизация пациентов на этапе включения в проткол на 2 ветви, различающиеся продолжительностью инфузии Даунорубицина в первую фазу индукции – 2 часа vs 24 часа.

11. С целью снижения токсичности терапии все введения L-аспарагиназы перенесены на этап консолидации. Разовая доза L-аспарагиназы снижена, но интервал между введениями сокращен до 3х суток (ранее 7 суток). Суммарная доза в сравнении с All-2012 существенно не изменилась и составляет 140 000 Ед/м². Уменьшение разовой дозы позволит улучшить выполняемость терапии. Более короткие интервалы между введениями позволяют увеличить концентрацию препарата и достичь лучшей деплеции аспарагина.

12. Консолидация состоит из 3-х импульсных курсов – 2-х курсов HD-Mtx/L-Asp (Mtx 1 мг/м²) и 1 курса HD-Ara-C/L-Asp (Ara-C 4 г/м²) и 2-х курсов реиндукции. При этом импульсные курсы и курсы реиндукции чередуются и лечение продолжается без перерывов. Разовая доза Метотрексата соответствует протоколу hyperCVAD и ниже, чем в протоколах GMALL 07/2003 и ОЛЛ-2009. Суммарная доза метотрексата (2 г/м²) немного выше протокола ОЛЛ-2009 (1, 5 г/м²), но существенно меньше других протоколов. Данный факт с высокой долей вероятности не приведет к увеличению количества побочных эффектов. Кроме того, предусмотрена стандартная редукция дозы метотрексата при повторном введении по аналогии с протоколом hyperCVAD.

 

Таблица 12.Протокол ALL-2013 Kz

Предфаза
1-6 дни	Дексаметазон – 10 мг/м2 в/в Циклофосфамид 300 мг/м2 в/в (3 ч)
6 день	*Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в
**Индукция I фаза
7-16 дни	Дексаметазон – 10 мг/м2 в/в
7 день	Даунорубицин 60 мг/м2R(24 часа ИЛИ 2 часа) Винкристин 2 мг в/в
14 день	Винкристин 2 мг в/в
21 день	Пункция костного мозга
Индукция II фаза
22 день	Циклофосфамид 1000 мг/м2 в/в (1 ч)
24-27, 31-34 дни	Цитарабин 75 мг/м2 в/в 1 раз в день (1 ч)
22-49 дни	Меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно
36 день	Пункция костного мозга (+МРБ)
Консолидация I
50 день	Метотрексат 1 г/м2 (в течение 24 часов)+ лейковорин по схеме
52 день	***L-аспарагиназа 2 500 Ед/м2 в/в
55, 58, 61, 64, 67 дни	L-аспарагиназа 5 000 Ед/м2 в/в (2 ч) или в/м
67-87	Меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно
Консолидация II: Реиндукция I
88-91, 98-101, 108-111 дни	Дексаметазон 10 мг/м2
88-90 дни	Циклофосфамид 300 мг/м2в/в (3 ч)
91, 98 дни	Даунорубицин 45 мг/м2 в/в (15 мин) ИЛИ Доксорубицин 30 мг/м2 в/в (15 мин) Винкристин 2 мг в/в болюсно
92, 95, 98, 101, 104, 107, 110 дни	L-аспарагиназа 5 000 Ед/м2 в/в (2 ч) или в/м
112-126 дни	Меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь
112, 119 дни	Метотрексат 20 мг/м2 в/м или в/в
126 день	Пункция костного мозга(+МРБ)
Консолидация III
127 день	Цитарабин 2 г/м2 в течение 1, 5 часов х 2 раза в день
128, 131, 134, 137, 140, 143, 146 дни	L-аспарагиназа 5 000 Ед/м2 в/в (2 ч) или в/м
127-130 дни	Дексаметазон 10 мг/м2
Консолидация IV: Реиндукция II
149-163 дни	Меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь
149 день	Циклофосфамид 1000 мг/м2 в/в (1 ч)
151-154, 158-161 дни	Цитарабин 75 мг/м2 в/в 1 раз в день (1 ч)
150, 153, 156, 159, 162 дни	L-аспарагиназа 5 000 Ед/м2 в/в (2 ч) или в/м
Консолидация V
164 день	Метотрексат 1 г/м2 (в течение 24 часов)+ лейковорин по схеме
165, 168, 171, 174 дни	L-аспарагиназа 5 000 Ед/м2 в/в (2 ч) или в/м
164-180 дни	Меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь ежедневно
179 дни	Пункция костного мозга (+МРБ)
Поддерживающая терапия со 180 дня (в течение двух лет)
6-меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь ежедневно с коррекцией дозы в зависимости от уровня лейкоцитов и тромбоцитов Метотрексат 20 мг/м2 в/м или в/в 1 раз в неделю Люмбальная пункция (метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг, дексаметазон 4 мг), пункция костного мозга 1 раз в 3 месяца, всего 8 пункций
* Ритуксимаб – при CD20+ В-ОЛЛ вводится на 6, 22, 50, 88, 127, 149 и 164 дни, в дозе 375 мг/м2 в/в. **Г-КСФ 5 мкг/кг п/к 1 р/сут, при нейтропении менее 0, 5× 109/л. ***Альтернативой L-аспарагиназе является ПЭГ-аспарагиназа 1000 ЕД/м2 в/в в 52, 92, 128, 150 и 165 дни курса. Примечание: Профилактические люмбальные пункции (inth. метотрексат 15 мг, цитозар 30 мг, дексаметазон 4 мг) - 0/1, 7, 14, 21, 28, 35/36, 80, 126 дни и далее 1 раз в 3 месяца во время поддерживающей терапии (всего 8+8=16 пункций)

 

Профилактика нейролейкоза

Профилактика нейролейкоза должна проводиться всем пациентам.

После каждой люмбальной пункции производится введение трех препаратов с следующей последовательности – метотрексат 15 мг, цитозар 30 мг и дексаметазон 4 мг. Для интратекального введения используются препараты, не содержащие бензиловый алкоголь. Препараты вводятся в отдельных шприцах по 2 мл. Для разведения используется дистиллированная вода или официнальный 0, 9% раствор хлорида натрия. Объем спинномозговой жидкости, которая берется для исследования 2-6 мл.

В общей сложности выполняется 16 профилактических люмбальных пункций с интратекальным введением цитостатиков:

Ø во время индукции: 0/1, 7, 14, 21, 28, 35/36 дни

Ø во время консолидации: 80, 126 день

Ø каждые 3 месяца в течение поддерживающей терапии до завершения лечения.

Если вследствие осложнений или технических трудностей не представляется возможным провести полную программу профилактики нейролейкемии интратекальными введениями цитостатических препаратов, то больным рекомендуется выполнить краниальное облучение в дозе 24 Гр.

Лечение нейролейкоза

При обнаружении в ликворе бластов при цитологическом исследовании и иммунофенотипировании вне зависимости от цитоза диагностируется нейролейкоз. В этом случае количество люмбальных пункций в сравнении с профилактическим режимом увеличивается (Таблица 13).

Таблица 13. Количество люмбальных пункций (LP) в случае инициальной нейролейкемии

Этап терапии	Частота LP	Количество LP
Предфаза, индукция	2-3 раза в неделю до санации ликвора + еще 3 пункции (интервал от 3 до 7 дней)	Вариабельно, но не менее четырех
Консолидация	1 раз в 2 недели
Поддерживающая терапия	1 раз в 2 месяца

 

Лечение нейролейкоза, выявленного в период предфазы и индукции проводится путем интратекальных введений цитостатиков в дозах, описанных выше с частотой 2-3 раза в неделю до исчезновения бластов и нормализации количества лейкоцитов в спинномозговой жидкости. Нормальная цитограмма спинномозговой жидкости должна быть не менее, чем в трех последовательных исследованиях (частота может быть урежена до 1 раза в неделю).

При инициальной нейролейкемии после достижения санации ликвора в период консолидации проводят 4 люмбальные пункции с интервалом в 2 недели, в период поддерживающей терапии 1 раз в 2 месяца (итого 12 введений).

В случае тромбоцитопении менее 30х10⁹/л или наличии геморрагического синдрома время выполнения очередной пункции может переноситься, но за весь период лечения должен быть выполнен весь объем запланированных интратекальных введений.

Повышение количества лейкоцитов в спинномозговой жидкости более 5 клеток в мкл (15/3) необходимо дифференцировать с менингитом. При нейролейкозе обычно менингеальный синдром и лихорадка отсутствуют. При отсутствии бластов в ликворе и/или наличии менингеального синдрома проводится бактериологическое и вирусологическое исследование спинномозговой жидкости.

Характеристика препаратов и режимов введения, используемых в протоколе ALL-2013 Kz

Дексаметазон

Дексаметазон вводится в дозе 10 мг/м²/сут, в/в в предфазу (1-6 дни), в курсах Индукция I фаза (7-10 дни), Консолидация II (88-91, 98-101 и 108-111 дни) и Консолидация III (127-130 дни).

Доза дексаметазона должна быть снижена до 6 мг/м² у больных старше 45 лет или при нарушении толерантности к глюкозе. Дексаметазон может использоваться как внутривенно в первой половине дня, так и перорально. Доза при переходе с внутривенного введения на прием внутрь (и наоборот) не изменяется. У пациентов с инвазивным аспрегиллезом проведение терапии дексаметазоном необходимо избегать и последовательность фаз протокола может должна быть скоррегирована.

Циклофосфамид

Частота и кратность введения:

Ø В предфазу (1-6 дни), и в курсе Консолидация II: Реиндукция I (88-90 дни) - Циклофосфамид вводится в дозе 300 мг/м², в виде 3-хчасовой внутривенной инфузии;

Ø В курсе Индукция II фаза (22 день), Консолидация IV (149 день) в дозе 1000 мг/м², в виде 1-часовой внутривенной инфузии.

Урометиксан используется в случае развившихся симптомов геморрагического цистита, либо при геморрагическом цистите в анамнезе. Урометиксан вводится в дозе аналогичной Циклофосфамиду в виде суточной инфузии (препараты могут вводиться через один ход катетера).

Таблица 14. Коррекция дозы Циклофосфамида при печеночной дисфункции

Уровень билирубина	Уровень АСТ	Доза циклофосфамида
50-85 мкмоль/л	180 мг/дл и выше	Снижается на 25%
Более 85 мкмоль/л	-	Препарат отменяется

Таблица 15. Коррекция дозы Циклофосфамида при почечной дисфункции

Клиренс креатинина	Доза Циклофосфамида
10-50 мл/мин	Снижается на 25%
Менее 10 мл/мин	Снижается на 50%

 

Ритуксимаб

Введение Ритуксимаба проводят на 6-й день предфазы, перед курсом Индукции II фаза (22 день) и перед каждым курсом Консолидации (I, II, III, IV, V), в 50, 88, 127, 149 и 164 дни, в дозе 375 мг/м².

У пациентов с В-ОЛЛ при подтверждении высокой экспрессии на бластных клетках маркера CD20. У пациентов с исходно большой опухолевой массой, гиперлейкоцитозом, не отвечающих на терапию Дексаметазоном, с целью снижения выраженности инфузионных реакций, первое введение Ритуксимаба может быть перенесено на 22 день. В этом случае перед введением препарата производится премедикация Дексаметазоном 10 мг/м². Начальная скорость инфузиии Ритуксимаба не должна превышать 50 мг/час.

Даунорубицин

Рекомендуется использовать даунорубицин, так как доксорубицин чаще вызывает энтеропатии.

Частота и кратность введения:

Ø В курсе Индукция I фаза (7 день) вводится в дозе 60 мг/м², в виде суточной внутривенной инфузии;

Ø В курсе Консолидация II: Реиндукция I (91 и 98 дни) из расчёта 45 мг/м², в виде быстрой внутривенной инфузии, в течение 15 минут.

Таблица 16. Коррекция дозы Даунорубицина при печеночной дисфункции

Уровень билирубина	Доза Даунорубицина
25-50 мкмоль/л	Снижается на 25%
50-85 мкмоль/л	Снижается на 50%
Выше 85 мкмоль/л	Препарат отменяется

Таблица 17. Коррекция дозы Даунорубицина при почечной недостаточности

Уровень креатинина	Доза Даунорубицина
Более 265 мкмоль/л	Снижается на 50%

За сутки до инфузии Даунорубицина (или Доксорубицина) необходимо отменить противогрибковые препараты из группы азолов.

Доксорубицин

Использование Доксорубицина вместо Даунорубицина возможно в исключительных случаях.

Частота и кратность введения:

Ø В курсе Индукция I фаза (7 день) вводится в дозе 50 мг/м², в виде суточной внутривенной инфузии;

Ø В курсе Консолидация II: Реиндукция I (91 и 98 дни) из расчёта 30 мг/м², в виде быстрой внутривенной инфузии, в течение 15 минут.

Таблица 18. Коррекция дозы Доксорубицина при развитии печёночной недостаточности

Уровень билирубина	Доза Доксорубицина
25-50 мкмоль/л	Снижается на 50%
50-85 мкмоль/л	Снижается на 75%

Винкристин

Частота и кратность введений:

Ø В курсе Индукция I фаза (7 и 14 дни) винкристин вводится в дозе 2 мг в/в, болюсно;

Ø В курсе Консолидация II: Реиндукция I (91 и 98 дни) препарат назначается из расчёта 2 мг в/в болюсно.

В случае тяжелой нейропатии (боли в конечностях, запоры, атония мочевого пузыря) необходимо сокращение дозы Винкристина до 70-50% от должной или даже его отмена. Сочетание с Итраконазолом значительно увеличивает вероятность токсических эффектов Винкристина.

Таблица 19. Коррекция дозы Винкристина при печеночной дисфункции

Уровень билирубина	Уровень АСТ	Доза Винкристина
25-50 мкмоль/л	60-180 мг/дл	Снижается на 50%
Более 50 мкмоль/л	Более 180 мг/дл	Препарат отменяется

Г-КСФ

Вводится при нейтропении менее 0, 5× 10⁹/л, в дозе 5 мкг/кг/сут, п/к. Препарат отменяется при повышении уровня лейкоцитов более 1 × 10⁹/л, гранулоцитов более 0, 5× 10⁹/л.

Меркаптопурин

Своевременная коррекция дозы меркаптопурина в зависимости от числа лейкоцитов во второй фазе индукции и при дальнейшей терапии проводится в соответствии сТаблица20. При появлении признаков гепатотоксичности (повышение активности трансаминаз более 5 норм) может обсуждаться временная отмена препарата.

Таблица 20. Коррекция дозы Меркаптопурина в зависимости от гематологической токсичности

число лейкоцитов	число тромбоцитов	Доза Меркаптопурина
более 2, 0х109/л	более 100х109/л	100% дозы
от 1, 0х109/л до 2, 0х109/л	от 50х109/л до 100х109/л	50% от дозы
менее 1, 0х109/л	менее 50х109/л	0%

Цитарабин

Частота и кратность введения:

Ø В курсе Индукция II фаза (24-27, 31-34 дни), Консолидация IV: Реиндукция II (151-154, 158-161 дни) цитарабин используется в дозе 75 мг/м²/сут, в виде 1-часовой внутривенной инфузии;

Ø В курсе Консолидация III (127 день) – цитарабин вводится в дозе 2 г/м²× 2 р/сут, в/в в течение 1, 5 часов.

В качестве профилактики цитарабинового конъюнктивита в курсе Консолидация III следует закапывать в глаза капли, содержащие глюкокортикоиды по схеме: по 2 капли× 3 раза в день, в течение курса. Начинают за 12 часов до введения цитарабина и заканчивают через 1 день после инфузии.

Таблица 21. Коррекция дозы Цитарабина при печеночной дисфункции

Уровень билирубина	Доза цитарабина
25-50 мкмоль/л	Снижается на 25%
Более 50 мкмоль/л	Снижается на 50%

Метотрексат

В протоколе используется два дозовых режима терапии метотрексатом – 1 г/м² (HD-Mtx) и 20 мг/м² 1 раз в неделю.

Частота и кратность введения:

· В курсе Консолидация I (50 день), Консолидация V (164 день) метотрексат вводится в дозе 1 г/м²/сут в течение 24 часов;

· В курсе Консолидация II: Реиндукция I (112, 119 дни) метотрексат вводится из расчёта 20 мг/м²/сут в/в или в/м.

Предпосылки для начала терапииHD-MTX:

Ø Удовлетворительное общее состояние(ECOG ≥ 2);

Ø Отсутствие тяжелой инфекции;

Ø Нормальный клиренс по эндогенному креатинину;

Ø Лейкоциты более 2, 0 х 10⁹/л;

Ø Гранулоциты более 0, 5 х 10⁹/л;

Ø Тромбоциты более 50 х 10⁹/л.

Введение Метотрексата осуществляют в течение 24 часов. 1/10 дозы вводится за 30 мин, далее 9/10 дозы вводится за 23 часа 30 мин в 3000 мл/м²жидкости (5% раствор глюкозы). Диурез стимулируют лазиксом 20-40 мг в/в через 6 и 12 часов от начала инфузии Метотрексата. рН мочи должно поддерживаться более 7, 2, что достигается инфузией натрия бикарбоната до 100 мл 4% раствора 4 раза в сутки. Необходим ежедневный контроль креатинина, билирубина, печеночных трансаминаз.

Коррекция дозы при развитии почечной недостаточности:

Таблица 22. Коррекция дозы Метотрексата при почечной дисфункции

Клиренс креатинина	Уровень креатинина	ДозаМетотрексата
-	132, 6-176, 8 мкмоль/л	Снижается на 25%
30-60 мл/мин	Более 176, 8 мкмоль/л	Снижается на 50%
Менее 30 мл/мин	-	Препарат отменяется

 

Таблица 23. Коррекция дозы Метотрексата при печеночной дисфункции

Уровень билирубина	Уровень АСТ	Дозировка метотрексата
50-80 мкмоль/л	Более 180 мл/дл	Снижается на 25%
Более 80 мкмоль/л	-	Препарат отменяется

 

Если после первого курса HD-Mtx (консолидация I) развиваются нейтротоксические осложнения или мукозит III-IV степени, то во втором курсе (консолидация V) доза препарата снижается на 25-50%.

Уровень сывороточного Метотрексата должен определяться через 24, 36, 42 и 48 часов после начала инфузии Метотрексата. Рекомендуется начинать инфузию Метотрексата в 14-00.

У некоторых пациентов на фоне применения МТХ развивается глубокий дефицит фолатов в организме с характерными изменениями кожи и слизистых, с длительными периодами лейкопении, резко затрудняющей проведение полихимиотерапии, с нарастанием анемии, требующей заместительной терапии. Косвенными признаками дефицита фолатов являются макроцитоз и мегалобастоидность клеток эритроидного ряда по данным цитологического исследования костного мозга. Уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови может быть нормальным или незначительно сниженным. В этих случаях целесообразно применение курсов фолиевой кислоты или лейковорина.

Фолинаты

Введения Фолинатов (фолинат кальция, фолинат натрия) осуществляют по следующей схеме: первое введение проводят в дозе 30 мг/м² через 18 часов после завершения введения Метотрексата, затем 15 мг/м² через 24, 30, 36 часов после завершения введения Метотрексата.

 

Таблица 24. Схема назначения фолината

Время	Доза фолината пероральная	Доза фолината внутривенная
Через 18 часов после завершения введения МТХ	30 мг/м2	50 мг/м2
Через 24 часа после завершения введения МТХ	15 мг/м2	30 мг/м2
Через 30 часов после завершения введения МТХ
Через 36 часов после завершения введения МТХ

 

Эта схема рассчитана только на стандартные концентрации Метотрексата в сыворотке крови, поэтому для точной дозировки Лейковорина целесообразно измерять концентрацию Метотрексата. При исследовании уровня Метотрексата доза и время введения Лейковорина определяются по схеме, представленной ниже.

 

Рисунок 5. Номограмма подбора дозы лейковорина в зависимости от концентрации метотрексата

Еженедельное применение Метотрексата возможно как внутривенно, так и внутримышечно, что особенно актуально в амбулаторных условиях терапии. Пероральный прием Метотрексата недопустим в связи с недостаточной биодоступностью препарата при приеме внутрь.

⇐ Предыдущая3456789101112Следующая ⇒

Поделиться: