Острый промиелоцитарный лейкоз

Диагностические критерии

Основным критерием ОПЛ является наличие ≥ 20% атипичных промиелоцитов/бластов в костном мозге в сочетании с хромосомными транслокациями, затрагивающими ген альфа рецептора ретиноевой кислоты (RARα ), расположенного на 17 хромосоме.

Диагностически значимые Хромосомные аномалии

t(15; 17)(q22; q21) - PML-RARα, в 95% случаев ОПЛэкспрессирован во всех изученных клеточных линиях, он является индуктором клеточной дифференцировки и супрессором клеточного роста. ОПЛ с t(15; 17) относится либо к типичному МЗ, либо к M3v.

t(11; 17)(q23; q21) - PLZF-RARα, в менее 3% случаев ОПЛ (ген промиелоцитарного лейкоза с цинковыми пальцами) Этот ген экспрессирован во многих тканях, особенно в ЦНС и гемопоэтических предшественниках, подавляет клеточный рост, ингибирует миелоидную дифференцировку, способствует длительной жизни клеток, путем увеличения экспрессии BCL-2. Морфологически ОПЛ с такой транслокацией атипичен - гранулы редки, палочки Ауэра не располагаются пучками, ядро бобовидное, а не двухлопастное. Для этого варианта характерна экспрессия на патологических клетках антигена CD56.

t(11; 17)(q13; q21) - NuMA-RARα, в менее 1% случаев ОПЛ.Ген участвует в заключительной фазе митоза и в формировании ядра дочерних клеток.

t(5; 17)(q35; q21) - NPM-RARα, в менее 1% случаев ОПЛ. Ядерный фосфопротеин, являющийся частью транспортной системы клетки. Он регулирует связь ядерного хроматина с другими ядерными субстанциями. ОПЛ с t(5; 17) морфологически атипичен - нет обилия палочек Ауэра, гранул меньше, ядро часто округлое, а не двухлопастное.

t(17; 17) или dup17(q11; q21) - Stat5b-RARα

Диагностика

Перечень обязательных исследований для верификации диагноза, определения стадии заболевания

8. Общий анализ крови (ретикулоциты + тромбоциты)

9. Исследование костного мозга:

10. Цитологическое исследование;

11. Цитохимическое исследование бластных клеток (пероксидаза, гликоген, альфа-нафтилэстераза, судан черный);

12. Иммунофенотипирование на проточном цитофлюориметре;

13. Стандартное цитогенетическое исследование;

14. Исследование методом FISHи молекулярно-генетическое исследование - химерный транскрипт PML/RARα.

Перечень рекомендуемых исследований

1. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь, лимфатические узлы, почки), щитовидная железа, у мужчин - предстательной железы, у женщин - малого таза.

2. ЭКГ, Эхо-кардиография

3. Рентгенография грудной клетки

4. Компьютерная томография органов грудной клетки, головного мозга

5. Общий анализ мочи.

6. Гепатиты, ВИЧ, вирусы герпес-группы

7. Полный биохимический анализ крови (общий белок, ЛДГ обязательно)

8. Коагулограмма

Классификация

Классификация ВОЗ, 2008

Острый миелоидный лейкоз со стабильно выявляемыми транслокациями

ОМЛ с транслокацией t(15; 17)(q22; q12); PML-RARA

ОМЛ с транслокацией t(11; 17)(q23; q12); ZBTB16-RARA

ОМЛ с транслокацией t(11; 17)(q13; q12); NUMA1-RARA

ОМЛ с транслокацией t(5; 17)(q35; q12); NPM1-RARA

ОМЛ с транслокацией der(17); STAT5B-RARA

Классификация FAB

Вариант	Частота	Морфология	Цитохимия	Особенности
МПО	Судан черный	НЭ
М3: острый промиелоцитарный лейкоз	8-15%	Гипергранулированные промиелоциты с множественными палочками Ауэра. Вариант M3v: грануляция выражена слабо	+	+	-	t(15; 17) или вариантные транслокации с вовлечением гена RARα в 100% случаев

Фенотипическая характеристика М₃ (Jennings, Foon, 1997)

Подтип ОМЛ	Наиболее распространенный фенотип	Особенности
М₃	MPO+, HLA-DR-, CD13+, CD33+, CD34-/+, CD117-/+, CD15+, CD2-/+, СD65+	Для бластов характерны высокие значения бокового светорассеяния (кроме формы CD2+HLA-DR-)

Селекция пациентов

Критерии включения

Ø Возраст 18-75 лет;

Ø ECOG ≤ 3;

Ø Цитогенетическая и/или молекулярно-генетическая верификация диагноза.

Критерии исключения

Ø Креатинин более 250 мкмоль/л;

Ø Беременность (возможна замена идарубицина на даунорубицин).

Группы риска

Группа низкого риска

Ø Лейкоциты ≤ 10х10⁹/л;

Ø Тромбоциты ≥ 40х10⁹/л.

Группа промежуточного риска

Ø Лейкоциты ≤ 10х10^9/л;

Ø Тромбоциты менее 40х10⁹/л;

Группа высокого риска

Ø Лейкоциты более 10 х10⁹/л

Критерии ответа на лечение

Ремиссия

Ø Периферическая кровь

o Абсолютное количество нейтрофилов более 1, 5 х10⁹/л;

o Тромбоциты более 100 х 10⁹/л;

o Отсутствие бластов и промиелоцитов в периферической крови;

Ø Костный мозг

o Менее 5% бластов или атипичных промиелоцитов при клеточном костном мозге

Ø Отсутствие экстрамедуллярных очагов

Нейролейкоз

Ø Выявление бластов/промиелоцитов в спино-мозговой жидкости при цитологическом исследовании и/или цитоза более 5 кл/мкл.

Рецидив

Ø Гематологический рецидив – более 5% бластов/промиелцитов в костном мозге. Если количество бластов от 6 до 20% исследование повторяют через 1 неделю – если количество бластов остается более 5% - констатируют рецидив.

Ø Экстрамедуллярный рецидив – документированное гистологическим/иммуногистохимическим исследованием внекостномозговое поражение

Ø Молекулярный рецидив – двухкратное выявление химерного гена PML/RARa методом PCRв любое время после завершения консолидации

Оценка результатов лечения

Категория	Определение
Общая выживаемость	Определяется для всех пациентов. Измеряется от момента включения в исследование до момента смерти вне зависимости от причины.
Безрецидивная выживаемость	Определяется для пациентов, достигающих ремиссии. Измеряется от момента достижения ремиссии до рецидива или смерти от любой причины.
Бессобытийная выживаемость	Определяется для всех пациентов. Измеряется от момента включения в исследование до констатации резистентности, рецидива или смерти от любой причины.
Кумулятивная частота рецидива	Определяется для всех пациентов, достигших ремиссии. Измеряется от даты достижения ремиссии до даты рецидива.

Лечение

Рекомендуемый протокол лечения ОПЛ основывается на протоколах PETHEMA/HOVONLPA 2005 и IC-APL2006 с модификациями.

PML/RARα позитивный ОПЛ

Индукция ремиссии (AIDA) Ida 12 мг/м²ИЛИ DNR60 мг/м²в 2, 4, 6, 8 дни (> 60 лет только во 2, 4, 6 дни) ATRA* 45 мг/м²/сут с 1 дня до достижения ремиссии Дексаметазон2, 5 мг/м² каждые 12 часов – 1-15 дни (при лейкоцитах более 5х10⁹/л)

Контрольная миелограмма на 28-30 дни после последнего введения Ida/DNR

Риск-адаптированная консолидация ремиссии

Низкий риск	Промежуточный риск + Высокий риск > 60 лет	Высокий риск< 60 лет
Консолидация I
Ida 5 мг/м² ИЛИ DNR 25 мг/м² в 1, 2, 3, 4 дни ATRA 45 мг/м² 1-15 дни	Ida 7 мг/м² ИЛИ DNR 35 мг/м² в 1, 2, 3, 4 дни ATRA 45 мг/м² 1-15 дни	Ida 5 мг/м² ИЛИ DNR 25 мг/м² в 1-4 дни Ara-C 1000 мг/м² в 1-4 дни ATRA 45 мг/м² 1-15 дни
КонсолидацияII
Ida 5 мг/м²ИЛИDNR 45 мг/м²в 1, 2, 3 дни ATRA 45 мг/м² 1-15 дни	Ida 5 мг/м² ИЛИ DNR 45 мг/м² в 1, 2, 3 дни ATRA 45 мг/м² 1-15 дни	Ida 5 мг/м² ИЛИ DNR 45 мг/м² в 1-5 дни ATRA 45 мг/м² 1-15 дни
КонсолидацияIII
Ida 12 мг/м²ИЛИDNR60 мг/м² в 1 день ATRA 45 мг/м² 1-15 дни	Ida 12 мг/м² ИЛИ DNR 60 мг/м² в 1, 2 день ATRA 45 мг/м² 1-15 дни	Ida 12 мг/м² ИЛИ DNR 60 мг/м² в 1 день Ara-C 200 мг/м²х 2 раза в сутки в 1-4 дни ATRA 45 мг/м² 1-15 дни

Консолидация ремиссии начинается после её констатации. При наличии осложнений начало консолидации может быть отложено не более, чем на 7 дней. Интервал между курсами консолидации 30 дней (максимально до 45 дней).

Поддерживающая терапия в течение 2, 5 лет ATRA 45 мг/м²/сут 1-15 дни каждые 3 месяца Метотрексат 15 мг/м²/сут еженедельно 6-Меркаптопурин 50 мг/м²/сут

Сокращения: Ida– Идарубицин; DNR – Даунорубицин; ATRA - полностью транс-ретиноевая кислота

* Для пациентов моложе 20 лет ATRAназначается в дозе 25 мг/м² в два приема

Рисунок 9. Алгоритм лечения острого промиелоцитарного лейкоза

⇐ Предыдущая 11 12 13 14 151617 18 19 20 Следующая ⇒

Последнее изменение этой страницы: 2017-03-17; Просмотров: 1074; Нарушение авторского права страницы