Понятие о мембранотоксинах и болезнях мембран

Интенсивное изучение функции клеточных и внутриклеточных мембран позволило в последние годы выделить специальную группу веществ, характеризующихся специфическим мембранотоксическим действием, - так называемые мембранотоксины. К их числу относят экзогенные и эндогенные вещества, обладающие фосфолипазной активностью, в результате которой происходит дезорганизация и разрушение основной жидкокристаллической структуры мембран с последующей гибелью клеток.

Классификация мембранотоксинов показана на схеме 2.

При острых отравлениях наиболее распространенной причиной повреждения является перекисное окисление липидов в мембранах митохондрии, липосомах и т.д., в результате чего происходит увеличение проницаемости мембран для ионов Н ⁺ (или ОН ^-), K⁺, Na⁺, Ca²⁺. Следствием этого могли быть осмотические эффекты и разрывы мембран с выходом ферментов, в частности цитохрома С. Дальнейшее окисление липидов ведет к полному разрушению мембран и гибели клеток. Эти механизмы повреждения мембран характеризует табл. 2.

 

Схема 2

Классификация мембранотоксинов

Таблица 2. Примеры механизмов повреждения мембран

Типы механизмов	Суть повреждений мембран	Группы мембрано-токсинов	Примеры мембрано-токсинов
Перекисное окисление, активируемое ионами железа, ультрафиолетовым облучением и кислородом	Увеличение прони-цаемости мембран для ряда ионов	Экзогенные, эндогенные	Активаторы пере-кисного окисления липидов, продукты перекисного окисле-ния липидов
Механическое пов-реждение, прояв-ляющееся, например, при изменении ос-мотического давле-ния в клетке	Осмотические эф-фекты и разрывы мембран с выходом ферментов

 

Повреждение мембранных структур клеток является одной из основных причин нарушения их жизнедеятельности при самых разнообразных болезнях. Многие токсичные вещества, ультрафиолетовое облучение и радиация, гипер- и гипоксия, гормональные нарушения и стрессы, авитаминозы и другие расстройства обмена, действие высоких и низких температур, иммунологические конфликты и прочие патогенные факторы действуют в первую очередь на мембранные структуры клеток.

Существует несколько основных механизмов повреждения мембран(схема 3).

Повреждение мембранных структур приводит к изменению проницаемости для ионов, что в свою очередь обусловлено изменениями поверхностного заряда на мембране и степени гидрофобности липидной фазы мембран. Причем оба эти фактора действуют одновременно, хотя их относительный вклад в итоговое изменение проницаемости мембран в разных случаях различен. Эти же факторы определяют, в конечном счете, неспецифическое действие на проницаемость мембран различных соединений, например стероидов, белков и многих других.

Схема 3

Механизмы повреждения мембран ядами

Понятие о рецепторе

Под рецептором в токсикологии понимают конкретное место приложения и реализации токсического действия яда. До настоящего времени теория рецепторов является недостаточно разработанной. Основная идея заключается в том, что между вредными веществами и их рецепторами возникает связь, аналогичная взаимодействию субстрата со специфическим ферментом. Кроме ферментов в качестве рецепторов яда могут также выступать аминокислоты, нуклеиновые кислоты, пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды, витамины, а также различные медиаторы, гормоны и иммунокомпетентные вещества. По представлению Альберта (1971 г.), для того чтобы производить биологическое действие, любое вещество должно обладать двумя независимыми характеристиками:

1. сродством с рецептором;

2. собственно физико-химической активностью.

Под сродством понимается степень прочности связи с рецептором, измеряемая величиной обратной скорости диссоциации комплекса «вещество - рецептор».

Простая оккупационная теория Кларка связывает эффект от действия вредного вещества с поверхностью рецепторов, занятой молекулами этого вещества.

Современная теория рецепторов рассматривает взаимодействие в комплексе «вредное вещество - рецептор». При этом важным является не только степень насыщения рецепторов молекулами вредного вещества, но и скорость образования комплексов яда с рецептором, их устойчивость и способность к диссоциации. Идея рецепторов послужила толчком к развитию химиотерапии, основанной на подборе лекарств по их «избирательной токсичности» для определённых структур организма.

В табл. 5 показаны основные типы связей «яд - рецептор», влияющие на проявление токсичности.

Таблица 5. Основные типы связей и проявление токсичности (по А. В. Филатову)

Тип связи	Энергия связи, ккал/моль	Примеры
Ковалентная	50 – 140	Специфическое антихолинэстеразное действие
Ионная	5 – 10	Большое количество токсикантов
Водородная	2 – 5	Большое количество токсикантов
Ван-дер-ваальсова	0, 5 – 1	Неспецифическое наркотическое действие

 

Ковалентные связи ядов с рецепторами прочные и труднообратимые. К счастью, количество токсичных веществ, способных образовывать ковалентные связи, невелико. К ним относятся, например, соединения мышьяка, ртути, сурьмы и др. Большинство известных токсических веществ взаимодействует с рецептором с образованием лабильных, легко разрушающихся связей. Это обусловливает относительную легкость их удаления из биологического объекта. В общем случае можно отметить, что снижение энергии связи «яд - рецептор» соответствует уменьшению специфических проявлений в ответной реакции организма и делает ее более обратимой.

Современные методы детоксикации базируются на возможности разрушения комплекса «яд + рецептор». Для этого применяются антидоты, препятствующие иммобилизации яда в тканях, в сочетании с активными методами очищения организма (форсированный диурез, методы диализа и сорбции).

Теория рецепторов токсичности

Особое место в изучении патогенеза интоксикации занимает представление о рецепторе токсичности как месте конкретного приложения и реализации действия яда (табл. 6).

Таблица 6. Теория рецепторов токсичности: историческая логика развития

Учёные, внесшие вклад в развитие теории	Суть основных теоретических положений	Примечание
А. Кларк (1937 г.)	Между природными веществами и их рецепто-рами возникает связь, аналогичная взаимодейст-вию субстрата со специфи-ческим ферментом.	Оказалось, что во многих случаях рецепторы токсич-ности действительно представ-ляют собой ферменты. Например, оксигруппа серина, входящая как составная часть в молекулу фермента ацетил-холинэстеразы, служит рецеп-тором для фосфороргани-ческих инсектицидов (карбо-фос, хлорофос и т.д.), обра-зующих с ним прочный комплекс. В итоге развивается специфический антихолинэс-теразный эффект, присущий большинству фосфороргани-ческих соединений. Взаимодействие ядов с фер-ментами как рецепторами токсичности нашло свое отражение в патохимической классификации ядов. Кроме ферментов, рецептора-ми токсичности являются аминокислоты (гистидин, цистеин и пр.), нуклеиновые кислоты, пуриновые и пири-мидиновые нуклеотиды, вита-мины, а также наиболее реак-ционно способные функцио-нальные группы органических соединений, такие как сульфгидрильные, гидрок-сильные, карбоксильные, амино- и фосфорсодержащие, которые играют жизненно важную роль в метаболизме клетки. Наконец, в роли рецепторов могут выступать различные медиаторы и гормо-ны, например, опиатные ре-цепторы представляют собой участок гормона гипофиза В-липотропина.
Э. Альберт (1951 г.)	Любое химическое вещест-во, чтобы производить биологическое действие, должно обладать по крайней мере двумя признаками: сродством к рецептору и собственной физико-хими-ческой активностью.	Под сродством подразуме-вается степень связи вещества с рецептором, которая измеря-ется величиной, обратной скорости диссоциации комп-лекса «вещество + рецептор».

 

Наиболее элементарное представление о характеристике токсичности дает так называемая простая оккупационная теория А. Кларка, выдвинутая им для объяснения действия лекарственных веществ: токсическое действие вещества пропорционально площади рецепторов, занятой молекулами этого вещества. Максимальное токсическое действие яда проявляется тогда, когда минимальное количество его молекул способно связывать и выводить из строя наиболее жизненно важные клетки-мишени.

Немаловажными являются скорость образования комплексов яда с рецептором, их устойчивость и способность к обратной диссоциации, что нередко играет более важную роль, чем степень насыщения рецепторов ядом. Таким образом, современная теория рецепторов токсичности рассматривает комплекс «яд + рецептор» с точки зрения их взаимодействия.

Однако в токсическом действии многих веществ, когда он происходит со всей клеткой в целом, отсутствует строгая избирательность. Этот принцип лежит в основе наркотического действия многих ядов, общее свойство которых то, что все они неэлектролиты. Обнаружив это, Н. В. Лазарев (1944 г.) предложил термин «неэлектролитное действие» для обозначения всех эффектов, которые прямо определяются физико-химическими свойствами вещества: наркотическое, раздражающее, прижигающее, гемолитическое и пр.

Характеристика связи яда с рецептором

Для клинической токсикологии большое значение имеет вопрос обратимости связи яда с рецептором: необходимо знать, можно ли конкретные токсичные вещества удалить с рецепторов. Большинство токсичных веществ, по-видимому, непрочно связывается с рецепторами, и их можно удалить.

В табл. 7 отражены характеристики различных вариантов связи яда с рецептором.

Таблица 7. Характеристика связи яда с рецептором

Виды связей	Свойства связей	Примеры	Примечание
Ковалентные	Прочные и трудно-обратимые связи	Препараты мышьяка, ртути и сурьмы; азотистые иприты и фосфорорганические антихолинэстеразные препараты.	Снижение энергии связи «яд + рецептор» прямо пропорциональ-но уменьшению специфических про-явлений в ответной реакции организма и делает ее более обратимой.
Ионные, Водородные, Ванн – дер – ваальсовые	Более лабильные, легко разрушающиеся связи	Лекарственные средства	Современные методы детоксикации бази-руются на воз-можности разруше-ния комплекса «яд + рецептор». Для этого применяются вещест-ва, препятствующие иммобилизации яда в тканях, в сочетании с активными методами очищения организма.

Таблица 8. Общие классификации ядов

Название классификации	Принцип классификации	Группы ядов	Представители ядов
Химическая	Природа яда	Органические, неорганические, элементоргани-ческие	Мышьяк – представитель неоргани-ческих ядов
Практическая	Цель применения яда	Промышленные яды	Органические растворители (дихлорэтан), топливо (метан, пропан, бутан), красители (анилин), хладагенты (фреон), химические реагенты (метиловый спирт), пластификаторы
Ядохимикаты	Инсектициды, уничтожающие насекомых; акарициды, уничтожающие клещей; зооциды, уничтожающие грызунов; фунгициды, уничтожающие грибковые микроорганизмы; бактерициды, уничтожающие бактерии; гербициды, губительно действующие на растения, к ним относятся также дефолианты (для удаления листьев растений) и десиканты (для высушивания); репелленты, отпугивающие насекомых и т.д.
Лекарственные средства	В соответствии с фармакологической классификацией.
Бытовые химикалии	Пищевые добавки (уксусная кислота); средства санитарии, личной гигиены и косметики; средства ухода за одеждой, мебелью, автомобилем и т.д.
Биологические растительные и животные яды	Яды, которые содержатся в различных растениях и грибках (аконит, цикута и др.), животных и насекомых (змеи, пчёлы, скорпионы и др.)
Боевые отравляющие вещества	Зарин, иприт, фосген и др.
Гигиеническая	Количественная оценка токсичес-кой опасности хи-миических ве-ществ согласно экспериментальным данным по опреде-лению их CL50 и DL50 и ПДК	Чрезвычайно токсичные вещества	Боевые отравляющие вещества, некоторые наиболее опасные промышленные яды и инсектициды, многие производные синильной кислоты, мышьяковистый ангидрид, мышьяковистый водород, органические и неорганические соединения ртути, стрихнин, бруцин, цинхонин и др.
Высокотоксичные вещества	Многие промышленные и сельскохозяйственные яды – метиловый спирт, четыреххлористый углерод, гексахлорбутадиен, дихлорэтан и др.
Умеренно токсичные вещества	Промышленные яды – бензол, фенол, инсектициды – хлорофос, карбофос, метилнитрофос, севин, гербициды – производные 2, 4-дихлорфенокси-уксусной кислоты и др.
Малотоксичные вещества	Многие углеводороды ряда метана, некоторые простые эфиры (диэтиловый эфир), фосфорор-ганические пестициды, гербициды – производные мочевины и др.

Классификации отравлений

Характеристика основных видов отравлений дана в табл. 9, а принципы их классификации представлены на схеме 4, 5.

Схема 4

Основные принципы классификации ядов

Схема 5

Основные принципы классификации отравлений

 

Таблица 9. Классификации отравлений

Виды классификации	Названия принципов классификации	Характеристика принципов классификации	Примеры отравлений
1. Отравления как заболева-ния химичес-кой этиологии	Этиопатогенетический	Отравления делят по причине их возникновения	«Полицейские» отравления связаны с применением ядов (например, слезоточивого газа) для разгона демонстраций; боевые – с применением отравляющих веществ (БОВ) в качестве химического оружия.
Клинический	Учёт особен-ностей их кли-нического тече-ния	Острые отравления развиваются при одномоментном поступлении в организм токсической дозы вещества и характеризуются острым началом и выраженными специфическими симптомами. Хронические отравленияобусловлены длительным, часто прерывистым, поступлением ядов в малых (субтоксических) дозах. Подострые отравления, когда при однократном введении яда в организм клиническое развитие отравления очень замедленно и вызывает продолжительное рас-стройство здоровья.
	Нозологический	Названия от-дельных хими-ческих препа-ратов или груп-пы веществ	Отравления метиловым спиртом, мышьяком, угарным газом или отравления группами веществ (например, барбитуратами, кислотами, щелочами и т.д.)
2. Путь пос-тупления яда	Эндогенные	Способ поступ-ления яда: из окружающей человека среды – экзогенные, из внутренней среды – эндо-генные инток-сикации	Эндогенные интоксикации токсичными метаболитами, которые могут образоваться и накапливаться в организме при различных заболеваниях, чаще связанных с нарушением функции выделительных органов (почки, печень и др.).
Экзогенные: перо-ральный, ингаляцион-ный, перкутанный	Отравления лекарственными средствами, промышленными ядами, алкоголем и т.д.

 

Токсико-кинетические особенности различных видов отравлений

Рассмотрим токсико-кинетические особенности различных видов отравлений (табл. 4).

Таблица 4. Токсико-кинетические особенности различных видов отравлений

Виды отравлений	Путь поступления яда	Место всасывания яда
Пероральный	Ротовая полость	Ряд ядовитых жирорастворимых соединений – фенолы, некоторые соли, особенно цианиды, - всасываются и поступают в кровь уже в полости рта. На протяжении желудочно-кишечного тракта существуют значительные градиенты рН, определяющие различную скорость всасывания токсичных веществ. Кислотность желудочного сока близка к 1, вследствие чего все кислоты здесь находятся в неионизированном состоянии и легко всасываются. Напротив, неионизированные основания (например, морфин, ноксирон) поступают из крови в желудок и далее в виде ионизированной формы – в кишечник. Токсичные вещества в желудке могут сорбироваться и разбавляться пищевыми массами, в результате чего уменьшается их контакт со слизистой оболочкой. Кроме того, на скорость всасывания влияют интенсивность кровообращения в слизистой оболочке желудка, перистальтика, количество слизи и т.д. В основном всасывание ядовитых веществ происходит в тонкой кишке, содержимое которой имеет рН 7, 5 – 8, 0. В общей форме барьер «кишечная среда/кровь» представляется следующим образом: эпителий, мембрана эпителия со стороны капилляра, базальная мембрана капилляра.
Ингаляционный	Верхние дыхательные пути	Всасывание летучих соединений начинается уже в верхних дыхательных путях, но наиболее полно осуществляется в легких. Происходит оно по закону диффузии в соответствии с градиентом концентрации. Подобным образом поступают в организм многие летучие неэлектролиты: углеводороды, галогеноуглеводороды, спирты, эфиры и т.д. Скорость поступления определяется их физико-химическими свойствами и, в меньшей степени, состоянием организма (интенсивностью дыхания и кровообращения в легких).
Перкутанный	Кожа: через эпидермис, волосяные фолликулы и выводные протоки сальных желез	Эпидермис рассматривается как липопротеиновый барьер, через который могут диффундировать разнообразные газы и органические вещества в количествах, пропорциональных их коэффициентам распределения в системе «липиды/вода». Это только первая фаза проникновения яда; второй фазой является транспорт этих соединений из дермы в кровь. Если предопределяющие эти процессы физико-химические свойства веществ сочетаются с их высокой токсичностью, то опасность тяжелых чрескожных отравлений значительно возрастает. На первом месте стоят ароматические нитроуглеводороды, хлорированные углеводороды, металлоорганические соединения. Следует учитывать, что соли многих металлов, (особенно ртуть и таллий) соединяясь с жирными кислотами и кожным салом, могут превращаться в жирорастворимые соединения и проникать через барьерный слой эпидермиса. Механические повреждения кожи (ссадины, царапины, раны и т.д.), термические и химические ожоги способствуют проникновению токсичных веществ в организм.

Считается, что ингаляционные отравления характеризуются наиболее быстрым поступлением яда в кровь. Это объясняется большой поверхностью всасывания легочных альвеол, малой толщиной альвеолярных мембран, интенсивным током крови по легочным капиллярам и отсутствием условий для значительного депонирования ядов.

 

Общие закономерности поступления ксенобиотиков в организм

Химические вещества попадают в организм через дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт и через кожу. Некоторые особенности каждого из перечисленных путей необходимо рассмотреть более подробно. Вместе с тем существуют и общие закономерности процесса (рис. 3).

⇐ Предыдущая12345678910Следующая ⇒

Поделиться: