Различают три типа рецепторов.

Различают три типа рецепторов.

1. Рецепторы первого типа являются белками, имеющими одну трансмембранную полипептидную цепь. Это аллостерические ферменты, активный центр которых расположен на внутренней стороне мембраны. Многие из них являются тирозиновыми протеинкиназами. К этому типу принадлежат рецепторы инсулина, ростовых факторов и цитокинов.

 

Связывание сигнального вещества ведет к димеризации рецептора. При этом происходит активация фермента и фосфорилирование остатков тирозина в ряде белков. В первую очередь фосфорилируется молекула рецептора (автофосфорилирование). С фосфотирозином связывается SН2-домен белка-переносчика сигнала (см. с. 378), функция которого состоит в передаче сигнала внутриклеточным протеинкиназам.

 

2. Ионные каналы. Эти рецепторы второго типа являются олигомерными мембранными белками, образующими лиганд-активируемый ионный канал. Связывание лиганда ведет к открыванию канала для ионов Na+, К+ или Cl-. По такому механизму осуществляется действие нейромедиаторов, таких, как ацетилхолин (никотиновые рецепторы: Na+- и К+-каналы) и γ -аминомасляная кислота (А-рецептор: Cl--канал).

3. Рецепторы третьего типа, сопряженные с ГТФ- связывающими белками. Полипептидная цепь этих белков включает семь трансмембранных субъединиц. Такие рецепторы передают сигнал с помощью ГТФ-связывающих белков на белки-эффекторы, которые являются сопряженными ферментами или ионными каналами. Функция этих белков заключается в изменении концентрации ионов или вторичных мессенджеров. Таким образом, связывание сигнального вещества с мембранным рецептором влечет за собой один из трех вариантов внутриклеточного ответа: рецепторные тирозинкиназы активируют внутриклеточные протеинкиназы, активация лиганд-активируемых ионных каналов ведет к изменению концентрации ионов и активация рецепторов, сопряженных с ГТФ-связывающими белками, индуцирует синтез веществ-посредников, вторичных мессенджеров. Все три системы передачи сигнала взаимосвязаны. Так, например, образование вторичного мессенджера цАМФ (сАМР) (см. с. 374) приводит к активации протеинкиназ А [ПК-А (PK-A)], вторичный мессенджер диацилглицерин [ДАГ (DAG)] активирует [ПК-С (PK-C)], а вторичный мессенджер инозит-1, 4, 5-трифосфат [ИФ3 (InsP3)] вызывает повышение концентрации ионов Са2+ в цитоплазме клетки.

 

Ядерные рецепторы

НК участки связывания стероидов, тиреоидов и ретиноидов

Все области узнавания стероидов, тиреоидов и ретиноидов состоят из повторений корового мотива, -AGG/TTCA- (или сходной последовательности), в различных конфигурациях по отношению как к ориентации, так и к расстоянию между двумя мотивами. рецепторы ретиноевой кислоты (RARs) содержат преимущественно мотивы, разделённые 5 парами оснований, тогда как тиреоидные рецепторы (TR) и рецепторы ретиноида X (RXRs) узнают преимущественно мотивы, разделённые 4-мя и 1 парой оснований, соответственно.

Прямые повторы - селективные области узнавания тиреоидных гормонов (TRE), ретиноевой кислоты и рецепторов витамина D. При связывании лиганда межклеточные рецепторы ретиноевой кислоты, тиреоидов и стероидов действуют как димеризованные факторы транскрипции. Области узнавания тиреоидов (TRE) идентифицируются по наличию прямого повтора (но не палиндрома) половины участка. В отличие от палиндромных TRE, TRE с прямыми повторами не характерны для участков узнавания ретиноевой кислоты. Тандемные TRE могут быть превращены в область узнавания ретиноевой кислоты (RARE) путём увеличения промежутка между половинами участка на 1 нуклеотид, причём полученный в результате RARE не длиннее TRE. ген ADD1

К числу факторов класса ядерных рецепторов, регулирующих гены ЛМ, относятся также факторы RAR (retinoid acid receptors) и RXR (retinoid X receptors).

Лигандом для RXR служит 9-цис-ретиноевая кислота [ Tsai M.-J. et al., 1994, Mangelsdorf D.J. et al., 1995b, Leid M. et al., 1992 ].

Факторы RAR и RXR участвуют в регуляции транскрипции в виде гомо- и гетеродимеров.

Рецепторы ретиноевой кислоты -(RARs) - ядерные рецепторы, относящиеся к группе рецепторов стероидных и тиреоидных гормонов, семейству белков, функционирующих как лиганд-зависимыетранскрипционные факторы. У млекопитающих были идентифицированы несколько локусов, кодирующих изоформы RAR RAR-альфа, RAR-бета и RAR-гамма; а также семейство ядерных рецепторов, известных как RXR (Retinoid X рецепторы), отдаленно родственных RARs и реагирующих на высокие концентрации РК. Рецепторам RARs свойственны пространственно ограниченные паттерны распределения в процессе эмбриогенеза, что позволяет рассуждать о множестве функций РК в процессах развития. Подобно другим энхансер- связывающим белкам, ядерные рецепторы действуют как транскрипционные факторы путем связывания со специфическими узнающими последовательностями ДНК, расположенными upstream по отношению к соответствующим генам. Хотя RARs могут активировать экспрессию генов путем связывания с областями узнавания тиреоидных гормонов, гораздо более специфический и мощный участок узнавания РК (RARE) был идентифицирован в районе промотора RAR-бета гена. Этот RARE важен для индукции РК гена RAR-бета и, будучи связанным с гетерологичными промоторами, может активировать транскрипцию через все три RARs.

 

RXR - рецептор ретиноидов X

Такие соединения как 9-цис-ретиноевая кислота, нециклические терпеноиды (например, промышленный загрязняющий агент - метопрен или продукт распада хлорофилла - фитановая кислота ) специфически связывают и активируют рецепторы RXR (a, b, гамма). RXR может действовать в виде гомодимеров RXR /RXR или гетеродимеров с другими ядерными рецепторами. Известно, что разрушение гена RXRa приводит к дефектам морфогенеза плаценты, сердца, глаза и гибели эмбрионов. Разрушение гена RXRb сопровождается нарушениями сперматогенеза и преждевременным морфогенезом альвеол легких. Повреждение гена RXR-гамма приводит к нарушению функций гиппокампа, связанных с ориентацией в пространстве и памятью.

 

Рецепторы тироидного гормона локализуются в ядре и могут связывать специфические ДНК последовательности (TRE) вне зависимости от присутствия тироидного гормона. В отсутствие гормона связывание рецепторов с их элементами отклика на ДНК приводит к репрессии соответствующих генов. Эффект самого гормона, по-видимому, заключается в активации уже связанного рецептора с одновременным подавлением его репрессирующей функции.

В 1935 году был идентифицирован инфекционный агент, способный вызывать эритролейкемию у птиц. Позже оказалось, что это был ретровирус или точнее сказать группа ретровирусов несущих онкогены v-erbB и v-erbA. Оказалось, что первый из этих онкогенов имеет клеточный гомолог, протоонкоген c-erbB - рецептор эпидермального фактора роста EGF.

Этот онкоген может трансформировать эритроидные клетки самостоятельно. А вот что касаетсяv-erbB, то он сам не может вызывать опухоли ни эритроидных клеток, ни фибробластов. Но он может увеличивать трансформирующую активность v-erbA. Это происходит так: эритроидные клетки, трансформированные v-erbB, способны к дифференцировке, давая ретикулоциты и эритроциты. Эти дифференцированные клетки не пролиферируют и, следовательно, не являются опухолевыми. А добавление к v-erbB еще и v-erbA приводит к тому, что дифференцировка предотвращается, и клетки удерживаются в пролиферирующем состоянии. Клеточным гомологом v-erbA оказался ген c- erbA, который кодирует рецептор тироидного гормона [Privalsky ea 1992 ].

 

Индукция транскрипции

В ответ на внешние сигналы включаются (или выключаются) отдельные гены или группы генов. Эти группы генов таким образом находятся под общим контролем. Это означает, что у всех них есть общие элементы, узнаваемые транскрипционными факторами, которые появляются или исчезают в ответ на индуцирующий сигнал извне. Такие ДНК участки называют элементами отклика - response elements, RE. Это могут быть элементы отклика на тепловой шок, на стероидные или тироидные гормоны, на интерфероны, на тяжелые металлы и т.д. Элементы отклика могут находиться в промоторе или энхансере. Они содержат довольно короткие последовательности, сходные для элементов одного типа.

 

ко-активатор стероидных рецепторов ( SRC, steroid-receptor co-activator ), который непосредственно савязываются с AF-2 областью нескольких ядерных рецепторов, связанных со своими лигандами. Этот ко-активатор конститутивно ассоциирован с CREB связывающим белком, CREB-binding protein, CBP.

 

В промоторной области ряда сАМР-зависимых генов были обнаружены так называемые CRE (сАМР regulatory elements) - участки, регулируемые cAMP и обладающие свойствами энхансеров с консенсусом TGACGTCA

 

Ответ гена c-fos на агенты, повышающие уровень cAMP в клетке, опосредуется в основном элементами CRE (цАМФ регулирующий элемент) в промоторной области гена. С элементом CRE в позиции -64/-57 связываются CRE-связывающие белки CREB.

 

-*-*-*-CREB-белки кодируются как минимум десятью различными генами, и это семейство включает помимо CREB так называемые активирующие транскрипционные факторы ( ATF ) [ Foulkes N.S. ea, 1994 ].

CREB-Белки, подобно Fos- и Jun- белкам, имеют мотив " лейциновой молнии" ( ZIP ), необходимый для димеризации [ Abel T. and Maniatis T., 1989 ], и связываются с CRE в димерной форме [Foulkes N.S. ea, 1994 ]. Примечательно, что они могут также димеризоваться с белком c-Jun. Jun/CREB гетеродимер обладает большим сродством к CRE, чем к TRE [ Macgregor P.F. ea, 1990 ].

Белок CREB содержит домен, названный KID (" kinase-inducible domain" ) или Р-бокс, необходимый для его РКА (Протеинкиназа А) - зависимой активации, в котором расположен Ser-133 - сайт для фосфорилирования PKA (протеинкиназа А, цАМФ зависимый) [ Lalli E. and Sassone-Corsi P., 1994, Brindle P. ea, 1994 ].-*-*-*

Существуют несколько членов семейства CRE-связывающих белков, ингибирующих транскрипцию и названных " CRE- модуляторами" ( CREM ).

Наименьшие размеры среди всех CRE-связывающих белков имеет cAMP- индуцибельный ранний репрессор ( ICER ), содержащий только домены ДНК- связывания и димеризации и также определяющий подавление транскрипции [ Lalli E. and Sassone-Corsi P., 1994, Molina C.A. ea, 1993 ].

CREB, белки могут фосфорилироваться и PKC.

PKC (протеинкиназа С) может фосфорилировать CREB по Ser-133, а также аналогичный сайт в CREM-тау [Lalli E. and Sassone-Corsi P., 1994]. РКС может фосфорилировать также и другие CRE-связывающие факторы, в частности, CRE-BP1 [ Sakurai A. ea, 1991 ]. Таким образом, возможно, РКС может участвовать в регуляции активности гена c-fos, фосфорилируя CRE-связывающие трансактиваторы, хотя необходимо отметить, что данная регуляция в физиологических условиях не показана.

Однако, существует большое количество акцепторов кальция помимо РКС, в частности, кальмодулин, регулирующий протеинкиназы, относящиеся к семейству кальмодулинзависимых протеинкиназ ( СаМК ) [ Pietrobon D. ea, 1990 ].

Показано, что деполяризация клеток РС-12 приводит к повышению активности CREB, и СаМК фосфорилируют этот транскрипционный фактор по Ser- 133 in vitro [Sheng M. ea, 1991].

Однако изоформа СаМКII, по-видимому, не играет большой роли в стимуляции CREB, поскольку эта изоформа не обнаруживается в клеточном ядре и, кроме того, фосфорилирует CREB также и по Ser-142, что блокирует его активацию. В то же время СаМКIV, способная мигрировать в ядро, фосфорилирует CREB только по Ser-133, способствуя повышению его активности [Matthews R.P. ea, 1994, Sun P. ea, 1994 ].

Кроме РКА и СаМК обнаружена протеинкиназа, которая фосфорилирует CREB по Ser-133 в ответ на NGF и EGF в клетках РС-12. Эта протеинкиназа в отличие от перечисленных не является непосредственным эффектором вторичных мессенджеров. Она функционирует как компонент Ras-зависимого пути передачи сигнала и отлична также и от RSK и pp70(S6K) [ Ginty D.D. ea, 1994 ].

Таким образом, cAMP-чувствительные элементы в РС-12 клетках могут контролироваться без участия РКА и СаМК.

-*-*-

Передняя доля гипофиза

адренокортикотропный гормон (АКТГ)

лютеинизирующий гормон (ЛГ)

гонадотропин

фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)

тиреотропный гормон (ТТГ)

гормон роста, соматотропин (СТГ)

пролактин

гормон, стимулирующий интестинальные клетки (ГСИК)

липотропин бета-

липотропин гамма-

эндорфин бета-

Гормон паратиреоидный (PTH, ПТГ): общие сведения

Паратироидный гормон (ПТГ, Parathyroid Hormone, PTH) синтезируется в паращитовидных железах в виде предшественника - препроПТГ, содержащего 115 аминокислот. В ходе процессинга препроПТГ превращается в проПТГ (90 аминокислот) и затем в зрелый секретируемый ПТГ. Зрелый ПТГ содержит 84 аминокислоты ( ПТГ1-84 ). В печени, почках, костях и самих паращитовидных железах ПТГ1-84 метаболизируется с образованием C-концевого, N-концевого и срединного фрагментов.

Паратгормон участвует в поддержании концентрации ионов кальция в плазме крови, взаимодействуя с костной, почечной и кишечной тканями. Спектр современных исследований паратироидного гормона и особенно РТН-родственного пептида ( PTH-RP ) довольно широк - от проблем клинического плана: участия этих пептидов в патогенезе опухолевых клеток и формировании рака груди, рака костной ткани и др. - до выяснения роли различных доменов химической структуры во взаимодействии с общим PTH/PTH-RP-рецептором. ( Kitazawa S. & Maeda S., 1995, Ikeda K. & Ogata E., 1995, Kaji H. et al., 1995 ).

Гормональной активностью обладает ПТГ1-84 и N-концевой фрагмент (содержащий, по крайней мере, первые 26 аминокислот. Именно эта часть молекулы ПТГ отвечает за связывание с рецепторами на клетках-мишенях. Роль C-концевого фрагмента точно не установлена.

 

ПТГ - одноцепочечный пептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков (мол.масса 9500) и не содержащий углеводов или каких-либо других ковалентно-связанных компонентов.

Вся биологическая активность принадлежит N-концевой трети молекулы: ПТГ (1-34) полностью активен. Область 25-34 ответственна в первую очередь за связыванием с рецептором.

Гормон разных видов животных незначительно отличается по последовательности аминокислотных остатков. N-концевые фрагменты 1-34 и даже 1-29 обладают значительной биологической активностью нативной молекулы гормона, хотя и менее выраженной. Вместе с тем 2-34-фрагмент уже этой активностью не обладает вообще. По-видимому, N-концевой аланин важен для функции актона, 2-29-последовательность - для адресной функции, а 29- 84-фрагмент является вспомогательным.

Скорость секреции ПТГ зависит прежде всего от концентрации Ca2+ в сыворотке. На клеткахпаращитовидных желез имеются рецепторы кальция, сопряженные с G-белками. Даже незначительное снижение концентрации кальция быстро стимулирует секрецию ПТГ. На секрецию влияют также изменения концентрации магния в крови и изменения запасов магния в тканях: повышение концентрации Mg2+ подавляет секрецию ПТГ. Транскрипция гена ПТГ и синтез препроПТГ контролируются 1, 25(ОН)2D3.

Секреция ПТГ находится в обратной зависимости от концентрации ионов кальция и магния в среде, а также от уровня иммунореактивного ПТГ в крови. Как показано на рис. КТ, ПТГ кальций в плазме крови между содержанием ПТГ в сыворотке крови и концентрацией кальция в ней (в пределах от 4 до 10, 5 мг% сыворотки) существует линейная зависимость. Присутствие биологически активного ПТГ в сыворотке крови в случаях, когда уровень кальция достигает 10, 5 мг% и более, служит признаком гиперпаратиреоза.

Существует также линейная зависимость между ПТГ высвобождением и уровнем cAMP в клеткахпаращитовидных желез. Вероятно, эта зависимость опосредована изменениями уровня кальция в клетках, поскольку между внутриклеточными концентрациями кальция и cAMP существует обратная связь. В основе ее может лежать хорошо известный активирующий эффект кальция нафосфодиэстеразу (через кальций/кальмодулин-зависимую протеинкиназу ) либо ингибирующий эффект (по аналогичному механизму) на аденилатциклазу. Фосфат не влияет на секрецию ПТГ.

В паращитовидных железах сравнительно мало накопительных гранул, и количество гормона в них может обеспечить максимальную секрецию лишь в течение 1, 5 ч. Это составляет контраст с островковой тканью поджелудочноц железы, где содержание инсулина достаточно для нескольких дней секреции, а также со щитовидной железой, содержащей запас гормона на несколько недель. Таким образом, процессы синтеза и секреции ПТГ должны идти непрерывно.

 

Метаболтзм

Распад ПТГ начинается спустя примерно 20 минут после синтеза проПТГ и на первоначальном этапе не зависит от концентрации кальция; распаду подвергаются молекулы гормона, находящиеся в секреторных везикулах. Вновь образованный ПТГ либо немедленно секретируется, либо накапливается в везикулах для последующей секреции. Процессы распада начинаются после того, как секреторные везикулы попадают в компартмент накопления.

В ходе протеолитического расщепления ПТГ образуются весьма специфические фрагменты (рис. Паратиреоидный гормон: предшественники и продукты расщепления ), причем большое количество С-концевых фрагментов ПТГ поступает в кровь. Их молекулярная масса составляет около 7000.

В основном это последовательности ПТГ 37-84, в меньшей степени ПТГ 34-84. Большая часть новосинтезированного ПТГ подвергается протеолизу; в целом на один моль интактного ПТГ секретируются примерно два моля С-концевых фрагментов. Таким образом, ПТГ в крови представлен в основном этими молекулами. Биологическая роль С-концевых фрагментов ПТГ не выявлена, но возможно, что они удлиняют время существования гормона в кровотоке. В ткани паращитовидных желез был обнаружен ряд протеолитических ферментов, в том числе катепсин B и катепсин D. Катепсин B расщепляет ПТГ на два фрагмента - ПТГ 1-36 и ПТГ 37-84: последний не подвергается дальнейшему протеолизу, а ПТГ 1-36 быстро последовательно расщепляется до ди- и трипептидов. ПроПТГ не поступает в кровь; ПТГ 1-34 выходит из железы в минимальных количествах (если вообще выходит). ПрепроПТГ удалось идентифицировать путем расшифровки кодирующей последовательности гена ПТГ. Протеолиз ПТГ проходит в основном в паращитовидной железе, но, кроме того, как показано в ряде работ, секретированный ПТГ подвергается протеолизу и в других тканях. Однако вклад этого протекающего вне эндокринной железы процесса в общий протеолитический распад ПТГ не определен; неизвестно также, какие протеазы участвуют в расщеплении и насколько сходны последовательность и продукты протеолиза.

В периферическом обмене секретированного ПТГ участвуют печень и почки. После гепатоэктомии фрагменты ПТГ 34-84 практически исчезают из крови, из чего следует, что печень служит основным органом, в котором они образуются. Роль почек состоит, по-видимому, в удалении из крови и экскреции этих фрагментов. Периферический протеолиз ПТГ протекает главным образом в купферовых клетках, выстилающих просвет синусоидов печени. Эндопептидаза, ответственная за начальный этап протеолиза (расщепление на N- и C-концевые фрагменты), локализована на поверхности этих макрофагоподобных клеток, непосредственно контактирующих с плазмой крови. Этот фермент, который также является катепсином B, расщепляет ПТГ между 36-37 остатками; аналогично событиям в паращитовидной железе образовавшийся C- концевой фрагмент продолжает циркулировать в кровотоке, а N- концевой быстро распадается.

 

ПТГ-подобные пептиды - гормоны. Эти пептиды содержат не менее 130 (139-173) аминокислот, при этом 8 из первых 13 N-концевых аминокислот у ПТГ и ПТГ-подобных пептидов идентичны. Разные ПТГ-подобные пептиды образуются путем альтернативного сплайсинга. Их N-концевые фрагменты (30 аминокислот) идентичны N-концевому фрагменту ПТГ. Ген, кодирующий ПТГ-подобные пептиды, находится на 12-й хромосоме, тогда как ген ПТГ - на 11-й хромосоме. Полагают, что эти гены имеют общее происхождение. Сходство гормональной активности ПТГ и ПТГ-подобных пептидов объясняют идентичностью их N-концевых фрагментов. Различия ПТГ и ПТГ-подобных пептидов обусловлены, по-видимому, размерами С-концевых фрагментов: у ПТГ-подобных пептидов они значительно больше, чем у ПТГ. Специфические рецепторы ПТГ-подобных пептидов не обнаружены; они связываются с рецепторами ПТГ.

ПТГ-подобные пептиды связываются с рецепторами ПТГ в костях и почках, вызывая усиленную резорбцию костей, угнетение остеогенеза, повышенную канальцевую реабсорбцию кальция, фосфатурию и повышение уровня цАМФ в моче. Все это приводит к гиперкальциемии. ПТГ-подобные пептиды в крови выявляют примерно у 80% больных с паранеопластической гиперкальциемией. Эктопическая продукция самого ПТГ - редкость.

 

В основе структуры тиреоидных гормонов лежит тирониновое ядро, которое состоит из двух конденсированных молекул L- тирозина. Важнейшая структурная характеристика гормональноактивных производных тиронина - наличие в их молекуле 3 или 4 атомов йода. Таковы

трийодтиронин ( 3, 5, 3'-трийодтиронин, Т3 ) и

тироксин ( 3, 5, 3', 5'-тетрайодтиронин, Т4 ) - гормоны фолликулярных клеток щитовидной железыпозвоночных, осуществляющие регуляцию иодного обмена, энергообмена, синтеза белка иразвития организма. Структура тироксина впервые охарактеризована Кендаллом (1915), трийодтиронина - Гроссом и Питт-Риверсом (1952).

Т3 и Т4 *обнаружены также в некоторых синезеленых водорослях.

В отличие от катехоламинов, тирониновые гормоны за счет присутствия в их молекуле двух плоских бензольных колец относительно плохо растворимы в воде при нейтральных значениях рН. Их водорастворимость значительно возрастает при увеличении щелочности среды. Вместе с тем они хорошо растворимы в некоторых спиртах и, в частности, в бутаноле, что используется при определении гормонов в плазме крови и тканях. В связи с относительно низкой полярностью тирониновых соединений они обладают достаточно выраженной липофильностью и, в отличие от катехоламинов, сравнительно легко могут проходить через клеточные мембраны.

Тиреоидные гормоны проникают в ядро и взаимодействуют со своими рецепторами

 

Биологическая активность тиреоидных гормонов определяется совокупностью структурных особенностей их молекулы: целостностью тиронинового ядра и присутствием 3 или 4 атомов йода в определенных позициях ядра. В случае разрушения тирониновой структуры происходит почти полная инактивация этих гормонов. Так, йодтирозины практически неактивны по сравнению с йодтирониновыми гормонами. Также неактивны дезаминированные (йодтиропировиноградные кислоты) и декарбоксилированные (йодтироуксусные кислоты) метаболиты гормонов. Не менее важную роль в проявлении специфической активности гормонов играют степень их йодирования и положения атомов иода в кольцах. Так, монойодтиронины и дийодтиронины биологически неактивны. Активны лишь тиронины, содержащие 3 или 4 атома йода. При этом наибольшее значение имеет йодирование 3-го и 5-го положений в кольце А и 3'-го положения кольца В. Показано, что наибольшей силой биологического действия обладает3, 5, 3'-трийодтиронин, тетрайодтиронин (тироксин) менее эффективен, а 3, 3', 5'-трийодтиронин вообще не обладает гормональной активностью.

 

 

3.3.1.Биосинтез и транспорт иодсодержащих гормонов

Транспорт и метаболизм

От половины до двух третей Т₄ и Т₃ присутствует в организме вне щитовидной железы, причем большая часть их находится в крови в связанной форме в комплексе с двумя белками:

тироксин-связывающим глобулином (ТСГ) и

тироксин-связывающим преальбумином (ТСПА). В количественном отношении большее значение имеет ТСГ

Биологическая активность гормонов обуславливается небольшой несвязанной (свободной) фракцией. Несмотря на значительные различия в общем количестве гормонов, свободная фракция Т₃ близка к таковой Т₄, однако время полужизни Т₄ в плазме в 4-5 раз больше, чем Т₃.

Другие пути метаболизма тиреоидных гормонов включают полное деиодирование или инактивацию посредством дезаминирования или декарбоксилирования. Образование конъюгатов в печени (глюкуронидация и сульфирование) приводит к формированию более гидрофильных молекул, которые выделяются в желчь, вновь всасываются в кишечнике, деиодируются в почках и выделяются с мочой.

Главные компоненты, составляющие петлю отрицательной обратной связи, - это Т₄, Т₃, тиреотропин и тиролиберин ( рис. 46.4бх ). Т₄ и Т₃тормозят свой собственный синтез по механизму обратной связи. Медиатором этого процесса может служить Т₃, поскольку Т₄ превращается в гипофизе в Т₃. На этом уровне обратная связь ингибирует высвобождение тиреотропина. Т₃ (или, возможно, Т₄) может подавлять высвобождение и образование тиролиберина гипоталамусом. Стимулом для повышенной секреции тиролиберина и тиреотропина служит снижение содержания тиреоидных гормонов в крови.

Однако даже при полной блокаде биосинтеза тиреоидных гормонов (например, при лечении антиреоидными средствами) не происходит немедленного усиления высвобождения тиролиберина и тиреотропина. Щитовидная железа содержит запас ранее образованного гормона, обеспечивающий его " поставку" в течение нескольких недель; имеются также внетиреоидные резервы гормона (в печени и в связанной с ТСГ форме), которые расходуются в первую очередь. Кроме того, при угрозе снижения биосинтеза гормона связи с недостаточностью иода дополнительную компенсаторную роль выполняет ауторегуляторный механизм щитовидной железы.

Существует интересное взаимодействие петель отрицательной обратной связи для щитовидной железы и гормона роста, обусловливающее регуляторные механизмы.

Т₃ и Т₄ усиливают высвобождение соматостатина из гипоталамуса, а этот пептид ингибирует секрецию тиреотропина гипофизом. Соматостатин участвует и в другом механизме: его уровень возрастает в ответ на повышение содержания в плазме инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1 ), которое в свою очередь стимулируется гормоном роста

Механизм действия

Гормоны щитовидной железы с высоким сродством связываются с ядерными рецепторами клеток - мишеней. Сродство Т3 примерно в 10 раз превышает сродство Т4. Вопрос о том, принадлежит ли вся гормональная активность щитовидной железы только Т3, остается спорным; активностью, по-видимому, обладают оба гормона, и Т3 и Т4. Сравнение различных гормональных аналогов выявляет высокую корреляцию между их сродством к рецепторам и способностью вызывать биологическую реакцию. Тиреоидные гормоны взаимодействуют и с низкоаффинными связывающими участками в цитоплазме, которые, очевидно, не тождественны белку ядерного рецептора. Цитоплазматическое связывание может служить для удержания гормонов поблизости от истинных рецепторов. Описано связывание Т3# с плазматическими мембранами, роль этого феномена в транспорте гормона не ясна.

Главная метаболическая функция гормонов щитовидной железы состоит в повышении поглощения кислорода. Эффект наблюдается во всех органах, кроме мозга, ретикулоэндотелиальной системы и гонад. Особое внимание привлекают к себе митохондрии, в которых Т4 вызывает морфологические изменения и разобщает окислительное фосфорилирование. Эти эффекты требуют больших количеств гормона и почти наверняка не имеют места в физиологических условиях.

Тиреоидные гормоны индуцируют митохондриальную альфа-глицеро- фосфатдегидрогеназу, что, возможно, связано с их действием на поглощение кислорода.

Согласно гипотезе Эдельмана, большая часть энергии, утилизируемой клеткой, используется для работы Na/K-АТРазного насоса. Гормоны щитовидной железы повышают эффективность этого насоса, увеличивая количество составляющих его единиц. Поскольку все клетки обладают таким насосом и практически каждая из них реагирует на тиреоидные гормоны, повышенная утилизация АТР и связанное с нею увеличение потребления кислорода в процессе окислительного фосфорилирования могут представлять собою основной механизм действия этих гормонов.

Гормоны щитовидной железы, подобно стероидам, индуцируют синтез белков путем активации механизма генной транскрипции. По-видимому, именно таков механизм, посредством которого Т3 усиливает общий синтез белка и обеспечивает положительный азотный баланс.

Здесь вновь проявляется любопытная связь между двумя группами гормонов, оказывающих влияние на рост: тиреоидными гормонами и гормонами роста. Т3 и глюкокортикоиды повышают уровень транскрипции гена гормона роста, увеличивая тем самым образование последнего.Это объясняет классическое наблюдение, согласно которому в гипофизе животных с дефицитом Т3 отсутствует гормон роста. Аналогичным образом можно трактовать некоторые общие анаболические эффекты Т3. Очень высокие концентрации Т3 подавляют синтез белка и обуславливают отрицательный азотный баланс.

Гормоны щитовидной железы известны как важные модуляторы процессов развития. Гормоны щитовидной железы необходимы и для нормального развития человека. Гипотиреоз у плодов или новорожденных приводит к кретинизму, который характеризуется множественными врожденными нарушениями и тяжелой необратимой задержкой умственного развития.

 

 

3.4. Гормоны надпочечников.

 

3.4.1.Гормоны коры надпочечников.

Кора надпочечников у большинства позвоночных- наружный слой органа, состоящий из трех зон:

поверхностной - клубочковой зоны (zona glomerulosa),

средней - пучковой зоны (zona fasciculata) и

внутренней - сетчатой зоны (zona reticularis).

Корой надпочечников секретируются кортикостероиды: альдостерон, образующийся в клубочковой зоне; кортизол - в пучковой зоне и отчасти в сетчатой; кортикостерон - в пучковой и отчасти клубочковой зоне. Первый из них - регулятор обмена ионов натрия, калия, а также экскреции ионов водорода, два других - регуляторы обмена углеводов и обмена белков, принимающие участие в интеграции процессов неспецифической адаптации организма.

В сетчатой зоне коры надпочечников образуются также некоторые соединения андрогенного ряда

андростендион,

11-оксиандростендион,

адреностерон,

дегидроэпиандростерон-сульфат.

Эти соединения сами по себе биологически неактивны, но способны превращаться на периферии в активные формы мужских половых гормонов (андрогены). У некоторых видов млекопитающих в этой же зоне коры могут образовываться и эстрогены.

Ткань адреналовой коры может быть расположена и вне надпочечников, в виде небольших островков, локализованных в околопочечной жировой клетчатке, на поверхности брюшины и т.д. Такая ткань называется эктопированной тканью.

 

Кортикостероиды продуцируются только корой надпочечников и состоят из двух типов стероидных гормонов: глюкокортикоидов и минералокортикоидов.

Глюкокортикоиды обладают широким и разнообразным влиянием на обмен веществ и поскольку наиболее важный глюкокортикоид, кортизол, имеет гидроксильную группу в 17-положении, они иногда рассматриваются как 17-оксикортикостероиды. Глюкокортикоиды обладают выраженным противовоспалительным действием, вызывают инволюцию лимфоузлов итимуса и лимфопению. Высокая концентрация глюкокортикоидов в крови наблюдается при стрессе.

Минералокортикоиды регулируют электролитный баланс, стимулируя экскрецию калия и задержку натрия. Минералокортикоиды, такие как альдостерон, участвующие в регуляции электролитного обмена, не содержат кислородной функции при 17-углеродмом атоме и поэтому являются 17-дезоксикортикостероидами.

Прогестерон, наиболее важный прогестин, является промежуточным продуктом в биосинтезе многих стероидных гормонов. Кроме того, это главный стероидный продукт яичников и плаценты, который выполняет важную функцию в репродуктивных процессах. Сравнение структуры гормонов, с очевидностью показывает, что относительно незначительные различия в структуре стероидных гормонов могут оказывать существенное влияние на природу их биологической активности.

В настоящее время считают, что физиологические свойства кортикостероидной (и любой другой стероидной) молекулы определяются не столько наличием той или иной функциональной группы, сколько ее общей пространственной конфигурацией, зависящей от взаимодействия различных функциональных групп, и, следовательно, степенью стерического соответствия ее структуре связывающего места того или иного гормонального рецептора клетки.

С тех пор как в 1948 г. было показано, что кортизон оказывает выраженное противовоспалительное действие при ревматоидном артрите (Hench и соавт.), кортикостероиды стали применяться при тяжелой бронхиальной астме, хронических воспалительных иаутоиммунных заболеваниях. Несмотря на высокую эффективность кортикостероидов, их применение ограничено большим количеством тяжелых побочных эффектов. Несмотря на совершенствование технологии получения кортикостероидов с селективной - глюкокортикоидной или минералокортикоидной - активностью, современные синтетические глюкокортикоиды все же обладают миниралокортикоидными свойствами, поэтому даже в терапевтических дозах вызывают задержку натрия и экскрецию калия.

Попадая в клетку, кортикостероиды соединяются с цитоплазматическими рецепторами, и в таком виде проникают в ядро, где связываются с ДНК, регулируя белковый синтез. Этот процесс занимает около суток. Однако многие эффекты кортикостероидов проявляются уже через несколько часов, что свидетельствует о наличии иных механизмов действия этих гормонов.

Обмен кортикостероидов:

- Примерно 95% кортизола плазмы связано с транспортным белком - транскортином, но гормональной активностью обладает только несвязанный кортизол. Секреция кортизола подчиняется суточному ритму: у детей в отсутствие стресса концентрация кортизола в сыворотке в 8: 00 составляет обычно 11 плюс-минус 2, 5 мкг%, а в 23: 00 - 3, 5 плюс-минус 0, 15 мкг%. Суточный ритм секреции кортизола устанавливается к концу первого года жизни, поэтому у грудных детей он проявляется не столь четко.

- Для приблизительной оценки секреции глюкокортикоидов и их метаболитов (в том числе - секреции прегнантриола, основного производного 17-гидроксипрогестерона) можно измерять содержание 17-кетогенных стероидов в моче. К 17-кетогенным стероидам относятся 17-ГКС, кортолы, кортолоны и прегнантриол, превращающиеся в 17-кетостероиды после обработки мочи сильными окислителями. Более точный метод оценки секреции кортизола - определение содержания 17-ГКС в моче (так как оно соответствует общему содержанию кортизола и его непосредственного предшественника - 11-дезоксикортизола в сыворотке). Самый лучший способ оценки секреции кортизола - определение содержания свободного кортизола в моче, поскольку оно точно отражает уровень несвязанного гормона в крови. Метаболиты надпочечниковых андрогенов определяют в моче в виде 17-кетостероидов. При этом учитывают, что только 30% тестостерона экскретируется с мочой в виде 17-кетостероидов.

Гиперсекреция кортикостероидов может быть обусловлена:

- Избыточной секрецией АКТГ аденогипофизом.

- Эктопической секрецией АКТГ негипофизарными опухолями.

- Мелкоузелковой или узловой гиперплазией коры надпочечников.

- Аденомой надпочечников или злокачественным новообразованием надпочечников. В этих случаях имеет место либо изолированная гиперсекреция кортизола, альдостерона, надпочечниковых андрогенов или эстрогенов, либо одновременная гиперсекреция нескольких гормонов.

Клиническая картина, гормонально-метаболические сдвиги и тактика лечения зависят от того, какие именно кортикостероиды секретируются в избытке. Самая распространенная причина избытка кортикостероидов у детей - ВГКН. Опухоли коры надпочечников чаще встречаются у девочек и иногда сопровождаются гемигипертрофией, аномалиями мочевых путей и опухолями головного мозга. Избыток кортикостероидов может быть вызван и аутоиммунным заболеванием, например первичной мелкоузелковой дисплазией коры надпочечников ( синдром Керни). Этот синдром наследуется аутосомно-доминантно и включает гиперпигментацию, множественные веснушки, миксому предсердий, шванномы.

 

123456Следующая ⇒

Поделиться: