Семейная гиперхолестеринемия

Примеры генных заболеваний.

Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена)

Локус нейрофиброматоза I типа расположен в коротком плече хромосомы 17q11.2. Величина гена - 350 тыс пар оснований, в нем 59 экзонов. Ген полностью секвенирован. Он относится к группе генов-супрессоров опухолей, чем и объясняются его опухолевые эффекты. Обнаружено более 500 мутаций (транслокации, делеции, вставки, точковые замены).

Это тяжелая полисистемная болезнь с аутосомно-доминантным типом наследования. Наиболее тяжело поражается нервная система, поэтому болезнь считают неврологической. Термин «нейрофиброматоз» охватывает две болезни: нейрофиброматоз I типа и нейрофиброматоз II типа, сначала считавшиеся двумя формами одного и того же заболевания (периферический нейрофиброматоз и центральный нейрофиброматоз). Это яркий пример генетической гетерогенности наследственных болезней.

Диагноз нейрофиброматоза I типа можно установить при наличии не менее двух из перечисленных ниже признаков, но при условии, что они не являются симптомами какойлибо другой болезни.

- Светло-коричневые пигментные пятна (рис 4.7);

Рис. 4.7. Типичные светло-коричневые пятна у молодого мужчины с нейрофиброматозом I типа

 

 

У детей их должно быть не менее 5, а диаметр пятен не менее 5 мм. У взрослых число пятен должно быть не менее 6, а диаметр пятен не менее 15 мм. Они встречаются у 95% больных.

Решающий признак - две нейрофибромы любого типа и более или одна плексиформная нейрофиброма (по данным анамнеза или клинического обследования) (рис. 4.8).

Нейрофибромы могут возникать в любом участке тела, захватывая кожные нервы, часто располагаются по ходу нервных стволов, иногда захватывают крупные нервы и нервные сплетения (плексиформные нейрофибромы). В месте локализации нейрофибром больные часто ощущают зуд, жжение и боль. У одного больного могут быть тысячи нейрофибром, а их масса может достигать 15 кг и более, если своевременно не сделано их иссечение. Число нейрофибром увеличивается с возрастом, особенно у женщин при беременности. К 30-летнему возрасту нейрофибромы отмечаются у 95% больных.

- Множественные, похожие на веснушки пигментные пятна в подмышечной ямке (рис. 4.9), паховой области, на других участках тела со складками. Пигментные пятна обнаруживают у 80% больных.

- Костные изменения (дисплазия крыла клиновидной кости, врожденное искривление или утончение длинных трубчатых костей, ложный сустав).

Рис. 4.8. Многочисленные нейрофибромы разных размеров у мужчины с нейрофиброматозом I типа

Рис. 4.9. Мелкие пигментные пятна и одно крупное пятно в подмышечной области у женщины с нейрофиброматозом I типа. Видны также нейрофибромы на шее и грудной клетке

Рис. 4.10. Плексиформная орбитальная нейрофиброма у ребенка

Дисплазия глазницы сочетается с плексиформной нейрофибромой глазницы (рис. 4.10).

 

- Глиома зрительного нерва. Эта опухоль характерна для нейрофиброматоза I типа. С помощью КТ и МРТ обнаруживается утолщение зрительного нерва. Глиома зрительного нерва протекает обычно бессимптомно, но иногда может вызывать ухудшение зрения, косоглазие, зрачковые аномалии, проптоз ( Птоз — медицинский термин, означающий опущение органа) и гипоталамическую дисфункцию.

- Узелки Лиша (два и более) на радужной оболочке. Узелки представляют собой гамартомные новообразования ( Гамарто́ ма - узловое доброкачественное опухолевидное образование, представляющее собой тканевую аномалию развития) и не влияют на зрение.

Нейрофиброматоз I типа относится к полностью пенетрантным аутосомно-доминантным болезням, поэтому нейрофиброматоз I типа у родственника можно использовать как диагностический критерий.

Течение заболевания прогрессирующее, с очень большим размахом клинической картины. Наряду с описанными выше симптомами (они либо врожденные, либо зависят от возраста) у 20-30% детей наблюдаются когнитивные нарушения (трудности в обучении). Наиболее опасными проявлениями становятся опухоли - иногда из-за злокачественности, иногда из-за места расположения (черепные нервы, малый таз, ЖКТ).

Наряду с основными симптомами у больных нейрофиброматозом часто встречаются осложнения: низкий рост у 25-35% пациентов, плексиформные нейрофибромы у 20%, сколиоз у 10%, головные боли у 20%, нейрофиброматоз 1-ассоциированные злокачественные футлярные опухоли периферических нервов у 7-12%, глиома зрительного нерва у 7%. К более редким осложнениям нейрофиброматоза I типа относятся: эпилепсия у 1-2% пациентов, гидроцефалия у 2%, псевдоартроз у 3%, стеноз почечной артерии у 1-2%, ксантогранулемы - 1-2%, феохромоцитома - менее чем у 1%.

Фенотипические проявления нейрофиброматоза I типа значительно различаются даже у членов одной семьи. Однако известно, что ключевую роль играют шванновские клетки, которые в результате соматической мутации теряют гетерозиготность. Так как этот ген является геном-супрессором опухолей, то после потери функции обоих аллелей развиваются опухоли и заболевание манифестирует.

 

Миотоническая дистрофия

Синонимы: болезнь Штайнерта, дистрофическая миотония.

 

Миотоническая дистрофия - аутосомно-доминантное многосистемное заболевание с сильно вариабельной экспрессией гена, обусловливающей клинический полиморфизм по началу заболевания и тяжести течения.

Главные клинические проявления: миотония, мышечная слабость, катаракты, аритмии сердца, облысение со лба, нарушенная толерантность к глюкозе, умственная отсталость. Мышечные судороги особенно выражены в руках, челюстях, языке (в виде фибрилляции). Одновременно постепенно усиливается мышечная слабость в связи с дегенерацией отечных мышечных клеток и атрофией волокон. Миотония и мышечная слабость у пациентов сочетаются с нарушением речи и глотания. Начальные признаки миотонической дистрофии различны. Миотония сначала выявляется только при специальном тестировании. В первую очередь в патологический процесс вовлекаются лицевые и височные мышцы (миотоническое лицо), затем шейные, плечевые, бедренные мышцы (рис. 4.11, 4.12).

В настоящее время известно 2 типа миотонической дистрофии. Миотоническая дистрофия 1-го типа составляет около 98% миотонической дистрофии и характеризуется началом мышечной слабости от дистальных мышц к проксимальным. При миотонической дистрофии 2-го типа мышечная слабость развивается, наоборот, от проксимальных к дистальным отделам.

Рис. 4.11. Врожденная форма миотонической дистрофии (мышечная гипотония, амимичное лицо, рот треугольной формы - миотоническое лицо)

Рис. 4.12. Взрослая пациентка с миотонической дистрофией (птоз, слабость лицевых мышц, атрофия жевательных мышц)

Наряду с нервно-мышечными симптомами при миотонической дистрофии отмечаются катаракта (очень ранний симптом), гипогонадизм (атрофия семенников), аменорея, дисменорея, кисты яичника, облысение со лба, изменения проводимости сердца с аритмией, абдоминальные симптомы (на почве холелитиаза), прогрессирующая умственная отсталость.

Тяжесть клинических проявлений очень сильно различается даже в пределах одной семьи.

Начало миотонической дистрофии возможно от пренатального периода до возраста 50-60 лет. Выделяют 4 формы заболевания (в зависимости от возраста манифестации): врожденную, юношескую, классическую (20-30 лет) и минимальную (50-60 лет). Это объясняется различиями в числе тринуклеотидных повторов в локусе миотонической дистрофии.

При миотонической дистрофии 1-го типа у пациентов обнаружена одна и та же мутация в гене протеинкиназы мышечной дистрофии (символ гена DMPK), локализованном в хромосоме 19q13.2-19q13.3. Суть мутации - экспансия (увеличение числа) нестабильных CTG-повторов в 3'-нетранслируемой области гена. В норме число CTG-повторов колеблется от 5 до 30. При миотонической дистрофии этот показатель значительно увеличивается и составляет 50-2000 и более. Обнаружена корреляция между тяжестью и числом тринуклеотидных повторов. Чем больше повторов, тем раньше начинается заболевание и тяжелее протекает болезнь. Клиническая картина у гомозигот более тяжелая. При миотонической дистрофии 2-го типа найдена другая мутация - в гене цинковых пальцев (ZNF9), локализованном в хромосоме 3q21.3. Мутация представляет собой нестабильную экспансию CCTG-тетраплета с повторами от 75 до 11 000.

Во многих семьях с миотонической дистрофией в нескольких поколениях отмечается антиципация, т.е. более тяжелая манифестация болезни и начинающаяся в более молодом возрасте в каждом последующем поколении.

При миотонической дистрофии выражен импринтинг (зависимость экспрессии аллелей от родительского происхождения). Пациенты, рожденные от больных матерей, имеют более тяжелую форму болезни с более ранним началом, чем пациенты, рожденные от больных отцов. Уменьшение длины мутантного повтора (почти до нормы) у потомков с легкой клинической картиной или бессимптомным заболеванием наблюдается при передаче гена от отца. Одним из объяснений этого может быть селекция против длинных аллелей в мужском гаметогенезе.

Синдром Марфана

Синдром Марфана - наследственная аутосомно-доминантная болезнь соединительной ткани. Синдром клинически идентифицировал В. Марфан в 1886 г. Причиной синдрома Марфана являются мутации в гене фибриллина (локализация в хромосоме 15q21). Уже выявлено несколько типов мутаций (в основном миссенс), ведущих к нарушению синтеза фибриллина. Обнаружение связи гена фибриллина с синдромом Марфана дает возможность проводить молекулярно-генетическую диагностику, в том числе пренатальную. Симптоматика синдрома Марфана многосистемная и разнообразная: от легких форм, трудноотличимых от нормы, до инвалидизирующего течения.

 

Наиболее специфичны для синдрома Марфана нарушения скелета, вывих хрусталика, сердечно-сосудистые изменения, эктазия твердой мозговой оболочки ( эктазия (гр. ektasis) мед. растяжение, расширение полостных органов, напр, бронхов, сосудов, желудка).

- Мышечно-скелетная система: арахнодактилия, высокий рост, длинные конечности, деформация позвоночника (сколиоз, грудной лордоз, гиперкифоз – чрезмерный изгиб позвоночника в грудном отделе), деформация передней стенки грудной клетки (вдавленная грудь, «куриная» грудь или оба варианта), ненормальная подвижность суставов (гиперподвижность, врожденные контрактуры или оба варианта), плоская стопа, высокое арковидное нёбо, недоразвитие вертлужной впадины (в большом тазе), мышечная гипотония (рис. 4.15- 4.17).

- Глаза: вывих хрусталика, миопия, отслоение сетчатки, большая роговица, удлиненная ось глазного яблока, уплощение роговицы.

- Сердечно-сосудистая система: аортальная регургитация, аневризма восходящей части аорты, расслоение аорты, митральная регургитация ( Регургита́ ция — быстрое движение жидкостей или газов в направлении, противоположном нормальному, возникшее в полом мышечном органе в результате сокращения его стенки), застойные сердечные нарушения, пролапс митрального клапана, кальцификация митрального отверстия, аритмия.

- Наружные покровы: паховые грыжи, атрофические стрии.

- Легочная система: спонтанный пневмоторакс.

- Нервная система: аномалии развития нервной системы.

 

Рис. 4.15. Два брата: слева - нормальный мальчик 10 лет; справа - 8-летний мальчик с синдромом Марфана (подвывих хрусталика, в связи с чем ребенок в очках и у него наблюдается высокий рост, отсутствие подкожной клетчатки, сколиоз, деформация грудной клетки)

 

 

Рис. 4.16. Кисти и стопы в норме (слева) и при синдроме Марфана (справа)

Система диагностических признаков синдрома Марфана приведена в табл. 4.4. Для постановки диагноза синдрома Марфана необходимо по меньшей мере по одному главному критерию в двух системах и одного малого - в третьей системе органов.

Рис. 4.17. Диагностические критерии арахнодактилии при синдроме Марфана

 

Таблица 4.4. Диагностические признаки синдрома Марфана

Диагностические критерии синдрома Марфана должны строго учитываться, поскольку за синдром Марфана могут быть приняты некоторые другие врожденные дисплазии соединительной ткани (наследственной или еще невыясненной природы).

Наиболее специфичными проявлениями для диагностики считаются вывих хрусталика, расширение аорты, расслоение аорты, эктазия твердой мозговой оболочки.

При синдроме Марфана рост взрослых мужчин равен в среднем 191 см, женщин - 175 см.

Частота синдрома Марфана в популяции равна 1: 10 000 - 15 000.

Синдром Марфана - типичная аутосомно-доминантная болезнь, хорошо изученная в клинико-генетическом плане. С увеличением возраста отца (особенно после 35 лет) повышается вероятность рождения ребенка с синдромом Марфана.

 

Синдром Элерса-Данло

Синдром Элерса-Данло - гетерогенная группа наследственных болезней соединительной ткани с разными типами наследования, но общими клиническими признаками: гипермобильность суставов, повышенная растяжимость кожи, скелетные изменения, повышенная ранимость кожи, проявления со стороны внутренних органов. Первая документальная фотография (больной позировал, сильно растянув кожу на груди) относится к 1880 г. (рис. 4.18). Позже этот синдром был описан Э. Элерсом (1901) и Х.А. Данло (1908) и назван по имени этих ученых.

Синдром Элерса-Данло проявляется врожденной гиперрастяжимостью соединительной ткани в связи с нарушениями синтеза коллагена, обусловленными мутациями в разных генах коллагена и других белков экстраклеточного матрикса.

Рис. 4.18. Фотография больного с синдромом Элерса-Данло с выставки (1885)

 

- Кожа: сверхрастяжимость (щеки, под наружными концами ключиц, локти, колени), бархатистость, хрупкость, кровоточивость, темно-коричневые веснушки (более 20), рубцы (множественные, типа папиросной бумаги, келоидные), стрии в области поясницы, просвечивающие вены, расхождение послеоперационных швов (рис. 4.19, 4.20).

 

Рис. 4.19. Повышенная растяжимость кожи лица, рубцы на лбу

Рис. 4.20. Повышенная растяжимость кожи под ключицей

 

- Суставы: пассивное разгибание мизинца на 90° и более, приведение большого пальца кисти к предплечью, переразгибание локтевого сустава на 10° и более, переразгибание коленного сустава на 10° и более, свободное касание ладонями пола при несогнутых коленях, переразгибание межфаланговых, запястных, голеностопных и других суставов, привычный вывих суставов, плоскостопие (рис. 4.21, 4.22).

 

- Глаза: птоз, избыточное развитие периорбитальной клетчатки, отслойка сетчатки, остатки эпиканта, разрыв глазного яблока.

- Уши: сверхрастяжимость.

- Зубы: частичная адентия, сверхкомплектные зубы, опалесцирующая эмаль, пародонтоз, множественный кариес.

- Грудная клетка: сколиоз, кифоз, лордоз, плоская спина, вдавление грудины.

- Живот: грыжи (пупочная, белой линии, паховая, диафрагмальная), спонтанная перфорация кишечника.

- Конечности: варикозные вены, подкожные подвижные узелки на голенях, плоскостопие.

- Сердце: пролапс митрального клапана, аритмии, вегетососудистая дистония.

- Внутренние органы: птоз желудка, почек и матки.

- Мозг: аневризмы сосудов мозга, субарахноидальное кровоизлияние.

- Стремительные роды.

Рис. 4.21. Переразгибание V пальца

Рис. 4.22. Переразгибание коленного сустава. Рубцы в области коленных суставов

 

Как видно из перечня симптомов, при синдроме Элерса- Данло имеются нарушения (первичные или вторичные) во всех системах организма. Наиболее важные диагностические признаки: гиперэластичность кожи, подкожные узелки (сферулы), легче прощупываемые на передней поверхности голени; переразгибание суставов; повышенная ранимость тканей; симптомы геморрагического диатеза; пролапс митрального клапана.

С клинико-генетической точки зрения наиболее приемлема последняя классификация синдрома (1997), основанная в целом на этиологическом принципе (табл. 4.5). Следует подчеркнуть, что клиническая диагностика синдрома Элерса-Данло осложняется из-за перекрывания клинических признаков различных типов данной патологии и других соединительнотканных заболеваний.

 

Таблица 4.5. Классификация синдрома Элерса-Данло

Рис. 4.23. Структура пучка коллагеновых волокон при синдроме Элерса-Данло и в норме (правый нижний угол). У больных волокна неправильной формы, разных размеров и расположены неупорядоченно

Фенилкетонурия

Классическая фенилкетонурия - аутосомно-рецессивная болезнь аминокислотного обмена. Патологические проявления связаны с недостаточностью печеночного фермента фенилаланингидроксилазы. Мягкая форма фенилкетонурии и доброкачественная гиперфенилаланинемия обусловлены мутациями других генов, также затрагивающих обмен фенилаланина. С генетической точки зрения это самостоятельные формы.

Недостаточность фермента ведет к нарушению процесса гидроксилирования фенилаланина в тирозин. Вследствие этого происходят накопление фенилаланина в крови (фенилаланинемия), образование избыточного количества фенилпировиноградной кислоты, которая выделяется с мочой, нарушение формирования миелиновой оболочки вокруг аксонов в ЦНС.

 

Рис. 4.24. Больной фенилкетонурией. Слабая пигментация кожи, волос, радужной оболочки глаз; умеренная степень олигофрении

 

Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые месяцы в связи с поступлением фенилаланина с молоком матери развиваются клинические проявления: повышенная возбудимость, гиперрефлексия, повышенный тонус мышц, тремор, судорожные эпилептиформные припадки, характерный «мышиный» запах. Позже отмечают умственную отсталость, микроцефалию. Поскольку нарушение обмена фенилаланина ведет к снижению уровня тирозина, одно из фенотипических проявлений фенилкетонурии - снижение уровня или прекращение образования меланина, поэтому уменьшена пигментация кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз (рис. 4.24). Течение болезни прогредиентное. Без лечения умственная отсталость может достигать тяжелой степени. Диагноз устанавливают на основании клинической картины и результатов биохимического исследования мочи (фенилпировиноградная кислота) или крови (фенилаланинемия).

Ранняя диагностика фенилкетонурии и профилактическое лечение (искусственное вскармливание) предупреждают развитие клинической картины болезни.

Локус фенилкетонурии (фенилаланингидроксилазы) расположен в длинном плече хромосомы 12 (12q22-24). Для большинства семей существует возможность выполнения молекулярно-генетической пренатальной диагностики и выявления гетерозигот.

Частота фенилкетонурии в большинстве европейских стран в среднем составляет, по-видимому, 1: 10 000 новорожденных, в России 1: 8000. Однако по этому показателю имеются значительные различия между популяциями: 1: 2600 в Турции, 1: 4500 в Ирландии, 1: 6000 в Белоруссии, 1: 16 000 в Китае, 1: 30 000 в Швеции, 1: 119 000 в Японии. Частота гетерозигот в большинстве европейских популяций составляет 1: 100.

Муковисцидоз

Синоним: кистозный фиброз. Это аутосомно-рецессивная болезнь, в основе патогенеза которой лежит нарушение транспорта ионов хлора и натрия через клеточные мембраны. Ген муковисцидоза детерминирует синтез белка, называемого муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости.

Патогенез болезни обусловлен тем, что при отсутствии синтеза первичного продукта гена (трансмембранного регулятора) нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных клетках. Это приводит к избыточному выведению хлоридов. Следствием становится гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочке ЖКТ. Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты (отсюда второе название муковисцидоза - кистозный фиброз) (рис. 4.25). Ферменты поджелудочной железы не поступают в просвет кишечника. Гиперпродукция слизи в бронхиальном дереве ведет к закупорке мелких бронхов и последующему присоединению инфекции (рис. 4.26). Подобные процессы развиваются в придаточных пазухах, в канальцах семенников. В потовой жидкости повышена концентрация ионов натрия и хлора, это основной диагностический лабораторный признак.

Рис. 4.25. Патогистологическая картина поджелудочной железы (кисты и расширенные протоки)

Рис. 4.26. Патогистологическая картина легкого при муковисцидозе (бронхоэктазы со слизистым воспалительным экссудатом в просвете)

 

- Мекониевый илеус новорожденных - врожденная форма болезни с избыточным заполнением кишечника густым меконием к моменту рождения. В первые дни внеутробной жизни болезнь проявляется признаками полной кишечной непроходимости, которая трудно разрешается без оперативного вмешательства. Врожденная форма встречается редко - не более 1% всех случаев.

- Кишечная форма начинается в раннем детском возрасте, часто после перевода ребенка на искусственное вскармливание из-за недостаточности панкреатических ферментов. Нарушение пищеварения ведет к сниженному питанию, отставанию в развитии, обильному зловонному стулу, светлому, с большим количеством жира. Живот у ребенка всегда вздут. Со временем в патологический процесс вовлекается печень (жировая инфильтрация, холестатический гепатит, цирроз). Частота кишечной формы составляет 5-10% всех больных муковисцидозом. - Бронхолегочная форма обусловлена гиперпродукцией вязкого секрета в бронхолегочной системе. Первые клинические признаки появляются на фоне острой респираторной инфекции. Вязкий секрет приводит к обструктивному синдрому, присоединению вторичной инфекции. Рецидивирующий хронический инфекционно-воспалительный процесс осложняется гнойнообструктивным бронхитом, тяжелыми пневмониями, возникающими несколько раз в год. К вторичным изменениям относятся бронхоэктазы, эмфизема, пневмосклероз, легочное сердце (рис. 4.27). В бронхиальном содержимом в основном выявляются синегнойная палочка, золотистый стафилококк и гемофильная палочка, нередко в ассоциации. Флора часто устойчива к антибиотикам. Дети умирают от тяжелой дыхательной и сердечной недостаточности. Бронхолегочная форма встречается у 15-20% всех больных муковисцидозом. - Смешанная (легочно-кишечная) форма - наиболее распространенная (65-75% всех больных муковисцидозом). При этом варианте клинической картины отмечается сочетание кишечных и бронхолегочных симптомов с разной выраженностью то одних, то других.

Рис. 4.27. Муковисцидоз. Легкое на аутопсии (бронхоэктазы (расширение бронхов) и пневмосклероз).

 

Тяжесть клинической картины зависит от типа мутаций. Также отмечен тот факт, что одни и те же мутации могут приводить к разной клинической картине заболевания.

Прогноз при муковисцидозе всегда серьезный. Требуются пристальное внимание со стороны врача и большое терпение со стороны пациента (или родственников). Почти 50 лет назад, когда был описан муковисцидоз, больные умирали в первые годы жизни. Сейчас продолжительность жизни существенно увеличилась.

В настоящее время основными направлениями лечения больных с муковисцидозом являются: назначение микросферических панкреатических ферментов с рН-чувствительной оболочкой, антибиотикотерапия (раннее начало, длительное лечение, применение с профилактической целью), прием урсодезоксихолевой кислоты. Также в настоящее время активно ведутся разработки в области генной терапии заболевания и поиск веществ, способных стимулировать синтез, транспорт и функции неполноценного кистофиброзного трансмембранного регулятора (CFTR) [например, фенилбутират стимулирует цАМФ-зависимый хлоридный поток (цАМФ - циклический аденозинмонофосфат)]. Благодаря такому подходу в развитых странах в последние годы отмечается рост числа больных муковисцидозом подросткового, юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о постепенной его трансформации из фатального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых. Средняя продолжительность жизни больных муковисцидозом в развитых странах в начале XXI столетия составила 32 года, в России - 25 лет.

Диагностика муковисцидоза основана на клинической картине, результатах биохимического определения ионов натрия и хлора в поте (натрий более 70 ммоль/л, хлор более 60 ммоль/л). По непонятным причинам у 1-2% пациентов с муковисцидозом концентрация хлоридов в поте бывает нормальной. В затруднительных случаях для диагностики используют молекулярно-генетическую технологию.

Во многих западных странах проводится скрининг на муковисцидоз, и расходы на него считаются оправданными. В России скрининг на муковисцидоз введен с 2006 г. в рамках национального проекта «Здоровье». На 4-й день жизни ребенка в роддоме забирают кровь на тест-бланк и передают (или пересылают) в лабораторию. Ответ о результатах первичного обследования поступает в лечебнопрофилактическое учреждение к 9-10 дню.

В гене муковисцидоза обнаружено более 1500 мутаций, из них около 300 дают патологический эффект (миссенс, делеции, нонсенс, сдвиг рамки считывания, нарушения сплайсинга). Наиболее частая мутация (до 70% всех случаев) - делеция трех пар оснований, ведущая к отсутствию аминокислотного остатка в 508-м положении (отсюда название этой мутации: F508del) полипептидной цепи.

В ряде работ показано, что наиболее тяжелая и ранняя манифестация заболевания наблюдается у гомозигот именно по этой мутации.

Молекулярно-генетическая диагностика муковисцидоза и носительства соответствующего гена возможна для большинства мутаций на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР). Пренатальная диагностика муковисцидоза вошла в широкую практику. Диагностическая панель праймеров для 15-86 мутаций (из 200-300) позволяет распознавать 60-80% носителей мутаций среди населения европеоидной расы. В России такие лаборатории есть в Москве, Санкт-Петербурге, Томске, Ростове-на-Дону и Уфе.

 

Примеры хромосомных заболеваний.

Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наслед­ственных болезней. Хромо­сомные болезни занимают одно из ведущих мест в структуре наслед­ственной патологии человека. По данным цитогенетических иссле­дований среди новорожденных детей частота хромосомной патологии составляет 0, 6-1, 0%. Самая высокая частота хромосомной па­тологии (до 70%) зафиксирована в материале ранних спонтанных абортусов. Следовательно, большинство хромосомных аномалий у человека несовместимо даже с ранними этапами эмбриогенеза. Та­кие зародыши элиминируются во время имплантации (7-14-е дни раз­вития), что клинически проявляется как задержка или выпадение мен­струального цикла. Некоторая часть эмбрионов гибнет вскоре после имплантации (ранние выкидыши). Сравнительно немногие вариан­ты числовых аномалий хромосом совместимы с постнатальным раз­витием и ведут к хромосомным заболеваниям.

Хромосомные болезни появляются вследствие повреждений ге­нома, возникающих при созревании гамет, в процессе оплодотворе­ния или на ранних стадиях дробления зиготы. Все хромосомные болезни могут быть разделены на 3 большие группы:

1) связанные с нарушением плоидности;

2) обусловленные нарушением числа хро­мосом;

3) связанные сизменением структуры хромосом.

Аномалии хромосом, связанные с нарушением плоидности, пред­ставлены триплоидией и тетраплоидией, которые встречаются пре­имущественно в материале спонтанных абортусов. Отмечены лишь единичные случаи рождения детей-триплоидов с тяжелыми МВПР (множественными врожденными пороками развития), несовместимыми с нормальной жизнедеятельностью. Триплоидия может возникать как вследствие дигении (оплодотворение дипло­идной яйцеклетки гаплоидным сперматозоидом), так и вследствие диандрии (обратный вариант) и диспермии (оплодотворение гап­лоидной яйцеклетки двумя сперматозоидами).

Хромосомные болезни, связанные с нарушением числа отдель­ных хромосом в наборе, представлены либо целой моносомией (од­ной из двух гомологичных хромосом в норме) либо целой трисомией (тремя гомологами). Целая моносомия у живорожденных встре­чаются только по хромосоме X (синдром Шерешевского-Тернера), поскольку большинство моносомий по остальным хромосомам на­бора (Y хромосоме и аутосомам) погибают на очень ранних этапах внутриутробного развития и достаточно редко встречаются даже в материале спонтанно абортированных эмбрионов и плодов. Следу­ет, однако, отметить, что и моносомия X с достаточно высокой часто­той (около 20%) выявляется у спонтанных абортусов, что свидетельствует о ее высокой пренатальной летальности, составляющей свыше 99%. Целые трисомии встречаются по X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 и 22 хромосо­мам. Наибольшая частота хромосомных нарушений – до 70% отме­чается у ранних абортусов. Трисомии по 1, 5, 6, 11 и 19 хромосомам встречаются редко даже в абортивном материале, что свидетель­ствует о большой морфогенетической значимости этих хромосом. Более часто целые моно- и трисомии по ряду хромосом набора встре­чаются в мозаичном состоянии как у спонтанных абортусов, так и у детей с МВПР.

Хромосомные болезни, связанные с нарушением структуры хро­мосом, представляют большую группу синдромов частичных моно- или трисомии. Как правило, они возникают в результате структурных перестроек хромосом, имеющихся в половых клетках родите­лей, которые вследствие нарушения процессов рекомбинации в мейозе приводят к утрате или избытку фрагментов хромосом, вовлечен­ных в перестройку. Частичные моно- или трисомии известны практи­чески по всем хромосомам, но лишь некоторые из них формируют четко диагностируемые клинические синдромы. Фенотипические про­явления этих синдромов более полиморфны, чем синдромов целых моно- и трисомии. Отчасти это связано с тем, что размеры фрагмен­тов хромосом и, следовательно, их генный состав, могут варьиро­вать в каждом отдельном случае, а также тем, что при наличии хро­мосомной транслокации у одного из родителей частичная трисомия по одной хромосоме у ребенка может сочетаться с частичной моно­сомией по другой.

 

Синдром Патау (трисомия по хромосоме 13). Впервые опи­сан в 1960 году. Популяционная частота 1 на 7800. Цитогенетические варианты могут быть различны: целая трисомия 13 (нерасхождение хромосом в мейозе, в 80% случаев у матери), транслокационный ва­риант (робертсоновские транслокации D/13 и G/13), мозаичные фор­мы, дополнительная кольцевая хромосома 13, изохромосомы.

Для синдрома Патау характерны следующие диагностические при­знаки: микроцефалия, расщелина верхней губы и неба, низко поса­женные деформированные ушные раковины, микрогения, полидак­тилия, флексорное положение пальцев рук, выпуклые ногти, попе­речная ладонная складка, стопа-качалка. Из пороков внутренних ор­ганов отмечены врожденные пороки сердца (дефекты перегородок и крупных сосудов), незавершенный поворот кишечника, дивертикул Меккеля, поликистоз почек, удвоение мочеточника. Наблюдается крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, удвоение мат­ки и влагалища. Глубокая идиотия. Дети, в основном, умирают в воз­расте до 1 года, чаще в первые 2-3 месяца жизни.

 

Синдром Эдвардса (трисомия по хромосоме 18). Описан в 1960 году. Популяционная частота составляет 1 на 6500. Цитогенетически в большинстве случаев представлен целой трисомией 18 (гаметическая мутация одного из родителей, чаще по материнской линии). Кроме того, встречаются и мозаичные формы, а транслокации наблюдаются очень редко. Критическим сегментом, ответственным за формирование основных признаков синдрома, является сег­мент 18q11. Клинических различий между цитогенетическими фор­мами не обнаружено.

Дети с синдромом Эдвардса имеют малую массу тела при рожде­нии. Основными диагностическими признакамисиндрома являются: долихоцефалия, гипертелоризм, низко посаженные аномальной фор­мы уши, микрогнатия, микростомия, скошенный подбородок. Имеют­ся аномалии развития конечностей: верхних - сгибательные дефор­мациипальцев, перекрывание пальцев, сжатые пальцы рук, гипоп­лазия ногтей (особенно V пальца); нижних - короткий и широкий палец стопы, типичная форма стопы в виде качалки, кожная синдак­тилия стоп. Из внутренних пороков следует отметить комбинирован­ные пороки сердечно-сосудистой системы, незавершенный поворот кишечника, пороки развития почек (чаще гидронефроз и подковооб­разная почка), крипторхизм. Отмечается задержка психомоторного развития, идиотия и имбецильность. Дети погибают, в основном, в возрасте до 1 года от осложнений, вызванных врожденными пороками развития.

Синдром Дауна (трисомия хромосомы 21).

Впервые описан в 1866 году английским врачом Дауном. Наиболее часто встречаю­щийся хромосомный синдром - популяционная частота составляет 1 случай на 600-700 новорожденных детей. Частота рождения детей с данным синдромом зависит от возраста матери и резко увеличива­ется после 35 лет. Цитогенетические варианты очень разнообразны, но около 95% случаев представлены простой трисомией 21 хромо­сомы, врезультате нерасхождения хромосом в мейозе у родителей. Наличие полиморфных молекулярно-генетических маркеров позволяет определить конкретного родителя и стадию мейоза в которой произошло нерасхождение (М1 – нерасхождение гомологичных хро­мосом 21 и М2 - нерасхождение хроматид). Этиологически важными факторами счита­ются внутри и внефолликулярное перезревание яйцеклетки, сниже­ние числа или отсутствие хиазм в 1-м делении мейоза. Отмечены мозаичные формы синдрома (2%), робертсоновские транслокацион­ные варианты (4%). Около 50% транслокационных форм наследуют­ся от родителей и 50% являются мутациями de novo. Критическим сегментом, ответственным заформирование основных признаков син­дрома, является область 21q22.

Основными диагностическими признаками синдрома являются: типичное плоское лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант, откры­тый рот, макроглоссия и аномалии зубов, короткий нос и плоская пе­реносица, избыток кожи на шее, короткие конечности, поперечная четырех-пальцевая ладонная складка (обезьянья борозда). Из по­роков внутренних органов часто отмечаются врожденные пороки сер­дца и желудочно-кишечного тракта, которые и определяют продолжительность жизни больных. Умственная отсталость обычно сред­ней степени тяжести. Дети с синдромом Дауна часто ласковые и при­вязчивые, послушные и внимательные.

 

Примеры генных заболеваний.

Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена)

1234Следующая ⇒

Поделиться: