Наследственные нарушения орнитинового цикла и основные их проявления

Заболевание	Дефект фермента	Клинические проявления	Метаболиты	Лечение
кровь	моча
Гипераммони- емия типа I	Карбамоилфосфат- синтетаза I	В течение 24-48 ч после рождения кома, смерть	Глн /|\ Ала /|\	Оротат	Гемодиализ, малобелковая диета, бензоат, фенилацетат
Гипераммони- емия типа II	Орнитинкарбамо- илтрансфераза	Гипотония, снижение толерантности к белкам	Глн /|\ Ала /|\	Оротат	Малобелковая диета, фенилацетат, глутамат, цитруллин
Цитруллинемия	Аргининосукци- натсинтетаза	Тяжёлая гипераммониемия у новорождённых, у взрослых после белковой нагрузки	Цитрул- лин /|\	Цитрул- лин /|\	Малобелковая диета, аргинин, глутамат
Аргининосук- цинатурия	Аргининосукци- натлиаза	Гипераммониемия, атаксия, судороги, выпадение волос	Аргини-носукци-нат /|\	Аргини-носукци-нат, Глн, Ала, Лиз	Малобелковая диета, аргинин
Гипераргинин- емия	Аргиназа	Гипераргининемия	Арг /|\	Арг, Лиз, орнитин	Малобелковая диета

 

 

Гипераммониемия

Повышение концентрации аммиака в крови может вызывать повторяющуюся рвоту, возбуждение, припадки с потерей сознания и судорогами. При хронической врождённойгипераммониемии наблюдается отставание умственного развития. Наиболее частая причина гипераммониемии- нарушение функционирования орнитинового цикла, главного пути удаления азота из организма.

Гипераммониемия тем больше, чем ниже активность дефектного фермента, и, кроме того, они пропорциональны потреблению белковой пищи.

 

Особенности метаболизма Phe и Tyr в разных тканях.

 

Фенилаланин

тетрагидробиоптерин ТГБП О2 фенилаланингидроксилаза

ДГБП Н2О

Тирозинтрансаминаза Тирозин

Параокси- ТГБП О2 тирозингидроксилаза

фенилпируват а -КГ ДГБП Н2О Йодтиронины

Глу Тироксин

О2 ДОФА

п-оксифенил- Щитовидная

СО2 пируватдиоксигеназа железа

ДОФА-декарбоксилаза

ПФ

Гомогентизиновая СО2

кислота Дофахром Дофамин

О2 Диоксигеназа ТГБП О2 дофамингидро-

гомогентизиновой ксилаза

кислоты ДГБП Н2О

Витамин С

Фумарилацетоацетат Меланины Норадреналин

Меланоциты SAM

Фумарат Ацетоацетат Трансметилаза

SAY

Адреналин

ОПК Н2О

Глюкоза Надпочечник

СО2

Печень Нервная

ткань

 

При блокаде определённого фермента возникают следующие патологии.

 

1-фенилкетонурия

2-тирозиноз (недостаточность тирозиназы)

3-алкаптонурия

4-альбенизм

В печени фенилаланин метаболизируется двумя путями. Большая его часть (80%) превращается в тирозин под действием фермента фенилаланингидроксилазы при участии кофермента тетрагидробиоптерина – ТГБП. Небольшое количество метаболизируется альтернативным путём:

Фениллактат

Фен Фенилпируват Глн

Фенилацетат Фенилацетилглутамин

Н2О

 

 

Конъюгат фенилацетата с глутамином выводится с мочой. Этот путь становится главным при нарушении основного пути катаболизма фенилаланина.

При дефекте это приводит к фенилкетонурии. Известны 2 формы этого заболевания:

Классическая – наследственное заболевание, связанное с мутациями в гене фенилаланингидроксилазы. Наиболее тяжёлые проявления- нарушение умственного и физического развития, судорожный синдром.

Вариантная (коферментзависимая гиперфенилаланинемия) – следствие мутаций в генах, контролирующих метаболизм тетрагидробиоптерина. Клинические проявления близки, но не во всём совпадают с классической формой.

• Тяжёлые проявления фенилкетонурии связаны с токсическим действием на клетки мозга высоких концентраций фенилаланина, фенилпирувата и фениллактата. Большие концентрации Фен ограничивают транспорт Тир и Три через гематоэнцефалический барьер и тормозят синтез нейромедиаторов.
• Тетрагидробиоптерин необходим для реакций гидроксилирования не только Фен, но и Тир и Три, поэтому при недостатке этого кофермента нарушается метаболизм всех 3 аминокислот, в том числе синтез нейромедиаторов – катехоламинов и серотонина. Заболевание характеризуется тяжёлыми неврологическими нарушениями и ранней смертью («злокачественная» фенилкетонурия).
• Нарушение катаболизма Тир в печени на стадии гомогентизиновой кислоты приводит к заболеванию алкаптонурия («чёрная моча»). Для алкаптонурии характерно выделение с мочой гомогентизиновой кислоты, которая, окисляясь кислородом воздуха, образует чёрные пигменты – алкаптоны. Болезнь врождённая, связанная с дефектом фермента диоксигеназы гомогентизиновой кислоты.

 

* Некоторые патологии вызванные ненормальной продукцией гормонов.

 

-Гипотироидизм

кретинизм – возникает в детском возрасте.

миксидема- слизистый отек (не оставляет ямки при надавливании)

эндемический зоб.

Гипертироидизм - тириотоксикоз

Диффузный токсический зоб (Базедова болезнь, болезньГрейвса)

Аутоиммунный тириоидизм

 

-феохромацитома- опухоль мозгового вещества надпочечников.

-сахарный диабед

 

Сахарный диабет

Сахарный диабет – одна из самых распространённых болезней: в мире насчитыва6ется около 30 млн. больных диабетом. В основе болезни – нарушение регуляции обмена инсулином. При некоторых формах диабета снижен синтез инсулина, и его концентрация в крови в несколько раз меньше, чем в норме. Такие формы поддаются лечению инсулином: это так называемый инсулинозависимый диабет, или диабет I типа. Есть формы, когда содержание инсулина в крови нормально – инсулинонезависимый диабет, или диабет II типа; очевидно, в этих случаях имеются нарушения не синтеза инсулина, а других звеньев инсулиновой регуляции.

Все формы проявляются как недостаточность инсулина.

Рассмотрим основные симптомы диабета и биохимические механизмы их возникновения.

1. Гиперглюкоземия и глюкозурия. Вследствие недостаточности инсулина ослаблены все процессы использования глюкозы тканями. Глюкоза, всасывающаяся из кишечника, накапливается в крови в больших концентрациях и надолго задерживается в ней. Адреналин, кортизол, глюкагон являются антагонистами инсулина в отношении влияния на концентрацию глюкозы в крови. Эти гормоны при диабете продолжают действовать и усугубляют гиперглюкоземию. Концентрация глюкозы в крови после приёма пищи превышает величины, характерные для нормальной алиментарной гиперглюкоземии, и может достигать 500 мг/дл. Гиперглюкоземия сохраняется и в постабсорбтивном состоянии. Самые лёгкие формы диабета проявляются гиперглюкоземией лишь после приёма пищи, т.е. снижением толерантности к глюкозе (обнаруживается методом сахарной нагрузки). Это так называемый скрытый диабет.

Когда концентрация глюкозы в крови превышает почечный порог (180 мг/дл), глюкоза начинает выделяться с мочой (глюкозурия). В норме концентрация глюкозы в моче 10-20 мг/дл; при диабете она увеличивается в десятки раз. В норме за сутки с мочой выводится меньше 0, 5 г глюкозы; при диабете может выводиться больше 100 г. Именно глюкозурия послужила основанием для названия болезни – diabetes mellitus (от лат. diabetes – прохожу через, melle – мёд). Название возникло в те времена, когда врачи, анализируя мочу, пробовали её на вкус.

2. Кетонемия и кетонурия. Вследствие недостаточности инсулина уменьшается отношение инсулин/глюкагон, т.е. имеется относительная избыточность глюкагона. По этой причине печень постоянно функционирует в режиме, который у здоровых людей характерен для постабсорбтивного состояния, т.е. интенсивно окисляет жирные кислоты и продуцирует кетоновые тела. Поскольку глюкоза при недостаточности инсулина усваивается клетками плохо, значительная часть потребностей организма в энергии обеспечивается за счёт использования кетоновых тел. Однако скорость синтеза кетоновых тел может превышать даже увеличенное в этих условиях их потребление тканями. Напомним, что концентрация кетоновых тел в крови в норме меньше 2 мг/дл, при голодании до 30 мг/дл. При диабете кетонемия часто бывает 100 мг/дл, а может достигать и 350 мг/дл. При такой кетонемии возникает и кетонурия – с мочой выделяется до 5 г кетоновых тел в сутки. В тканях происходит декарбоксилирование ацетоуксусной кислоты: от больных исходит запах ацетона, который ощущается даже на расстоянии.

Кетоновые тела, являясь кислотами, снижают буферную ёмкость крови, а при высоких концентрациях снижают и рН крови – возникает ацидоз. В норме рН в крови равна 7, 4+0, 04. При содержании кетоновых тел 100 мг/дл и больше рН крови может быть близко к 7, 0. Ацидоз такой степени резко нарушает функции мозга, вплоть до потери сознания.

3. Азотемия и азотурия. При недостаточности инсулина снижается синтез белков и соответственно увеличивается катаболизм аминокислот. В связи с этим у больных повышена концентрация мочевины в крови и увеличено её выведение с мочой.

4. Полиурия и полидипсия. Концентрационная способность почек организма, поэтому для выведения больших количеств глюкозы, кетоновых тел и мочевины при диабете требуется выделение больших количеств воды. Больные выделяют мочи в 2-3 раза больше, чем в норме (полиурия). Соответственно и потребление воды у них увеличивается (полидипсия). При тяжёлых формах диабета может наступать обезвоживание организма: в результате выделения больших количеств мочи уменьшается объём крови; в неё поступает вода из межклеточной жидкости; межклеточная жидкость становится гиперосмоляльной и «всасывает» воду из клеток. Быстро развиваются внешние признаки дегидратации – сухие слизистые оболочки, дряблая и морщинистая кожа, запавшие глаза. Кровяное давление при этом падает, и поэтому ухудшается снабжение тканей кислородом.

Ацидоз, вызванный накоплением кетоновых тел, и дегидратация – наиболее грозные симптомы диабета. Они являются предшественниками диабетической комы – резкого нарушения всех функций организма с потерей сознания. Больного, находящегося в предкоматозном или коматозном состоянии, можно спасти введением в кровь инсулина и больших количеств физиологического раствора.

Здесь рассмотрены наиболее характерные симптомы диабета. Существует много форм диабета, различающихся как по тяжести, так и по набору симптомов. В регуляции обмена углеводов, жиров и аминокислот участвуют не только те гормоны, о которых здесь шла речь, но и ряд других – соматотропин, соматостатин, тироксин, половые гормоны. Различные состояния этих систем у разных людей создают разнообразие форм диабета. Кроме того, проявления диабета могут быть разными в зависимости от того, в каком звене нарушена инсулиновая регуляция: это может быть снижение скорости синтеза или секреции инсулина на любом из многочисленных этапов процесса или увеличение скорости инактивации инсулина в печени и крови, или нарушение его связывания с рецепторами. В первых двух случаях концентрация инсулина в крови снижена (в 2-10 раз, диабет I типа), в третьем случае нормальная или даже больше нормы (диабет II типа).

Частота заболеваемости диабетом среди родственников больных выше, чем в случайной подборке людей. Это свидетельствует о наследственной предрасположенности к диабету; предрасположенность наследуется как рецессивный признак. С другой стороны, заболеваемость зависит и от условий существования, прежде всего от питания: высококалорийная, богатая жирами и углеводами пища способствует проявлению болезни у предрасположенных к ней людей.

Основным методом лечения диабета является заместительная терапия, т.е. систематическое введение недостающего гормона. Лечение продолжается всю жизнь. Заместительная терапия применима только при формах диабета I типа, когда понижена концентрация инсулина в крови. Эти формы лечат и стимуляторами секреции инсулина – производными сульфанилмочевины. Известны случаи, когда больные при таком лечении доживали до 100 лет. Но всё же в среднем продолжительность жизни больных диабетом примерно на 1/3 меньше средней продолжительности жизни в популяции: это обусловлено главным образом осложнениями диабета.

 

 

.Дефицит инсулина

 

Катаболизм Катаболизм Снижение Катаболизм

белков гликогена утилизации жиров

глюкозы

 

Глюконеогенез Гиперглюкозоземия Кетогенез

 

Азотемия Полиурия Ацидоз Кетонурия

+

Дегидратация Потеря Nа

 

+ Недостаточность

Потеря К и периферического

других ионов кровообращения

 

Гипоксия тканей Гипотензия Уменьшение

мозгового кровотока

 

Уменьшение почечного

кровотока

 

Анурия

 

Кома

 

 

Вообще существует несколько форм диабета, вызываемых различными причинами.

I. Диабет сахарный инсулинозависимый (недостаток инсулина)

Кома гипергликэмическая

Клетки испытывают углеродный голод à источником Е является интенсивное окисление ВЖК.

Продукт окисления - ац КоА ЦТК не включается из-за нед. о-ац (который образуется из ПВК, а его нет из-за отсутствия гликолиза в клетках) и ац-КоА идёт на синтез кетоновых тел (ацето-УК, В-ОН масленая кислота.) à возникает первичный ацидоз (рН 7, 36-7, 38), при рН 7, 01 – кома диабетическая, судороги и рвота, центральный происхождения.

Лечение: введением инсулина

Кома гипогликэмич (при концентрации глю. ниже 2, 2мМ/л) имеет 2 причины:

- передозировка инсулином

- неприём пищи вовремя

Лечение: введение в/в глю. и немного инсулина чтобы резко не перевести в гипергликэмию..

II. Диабет сахарный инсулиннезависимый

сиптоматика таже, механизм другой (отсутствие рецепторов)

Кома гиперосмолярная, гипергликэмическая.

Глю. по органической структуре является многоат. спиртом, он тянет воду на себя à гиперволемия ( ОЦК ) и происходит обезвоживание тканей

Лечение: инсулин медленно капельно с большим объёмом физ-рра

III. Диабет не сахарный.

Отсутствие вазопрессина (способствующего реабсорбции Н2О)

I\/. Стероидный диабет (гиперкортицизм, синдром Иценко-Кушинга) возникает в результате активации глюкокортикоидами глюконеогенеза, является следствием опухоли надпочечника, тимуса бронхов пожелудочной железы.

Основной признак остеопороз (хрупкость костей, переломы)

\/. Почечный диабет сопровождает нефрозы.

Причина: наруш реабс. глю. в поч. канальцах => глюкозурия, гипогликемия.

 

Болезнь Иценко-Кушинга

Болезнь Иценко-Кушинга характеризуется избыточным образованием кортикостероидов, главным образом кортизола. Такое состояние (гиперкортицизм) может возникать при опухоли надпочечника, когда увеличивается масса ткани, продуцирующей кортикостероиды; при опухоли гипофиза и связанной с этим повышенной продукцией кортикотропина; при нарушениях образования либеринов в гипоталамусе. Гиперкортицизм может быть также следствием развития опухолей, выделяющих кортикотропинподобные вещества, в тимусе, бронхах, поджелудочной железе идр.

Один из симптомов болезни Иценко-Кушинга- снижение толерантности к глюкозе, т.е. превышающая норму гиперглюкоземия имеет место и в постабсорбтивном состоянии. Концентрация глюкозы в крови может превышать почечный барьер, и тогда возникает глюкозурия. Такое состояние называют стероидным диабетом. Снижение толерантности к глюкозе и гиперглюкоземия связаны с повышенным катаболизмом белков и глюконеогенезом из аминокислот.

Характерным проявлением гиперкортицизма является также остеопороз- изменение состава, главным образом минерального, костной ткани, в результате чего прочность кости резко снижается. Кортизол ингибирует активность и синтез некоторых ферментов, участвующих в образовании коллагена и гликозамингликанов. Именно по этой причине происходит атрофия кжи в местах продолжительного введения кортизола. При гиперкортицизме синтез коллагена нарушается и в костях, а вследствие этого нарушается включение в костную ткань солей кальция и фосфатов: при болезни Иценко-Кушинга имеет место отрицательный баланс этих солей.

Гипертония, почти всегда сопровождающая болезнь Иценко-Кушинга, отчасти связана с повышенной продукцией другого гормона коры надпочечников- альдостерона (гиперальдостеронизм). Однако следует отметить, что все кортикостероиды в той или иной мере обладают смешанным действием. В частности, кортизол не только стимулирует глюконеогенез, но и вызывает задержку NaCl. В этом отношении он в сотни раз менее активен, чем альдостерон, однако, учитывая его более высокую концентрацию в крови (на два порядка), можно думать, что кортизол при гиперкортицизме вносит заметный вклад в развитие гипертонии.

При лечении гиперкортицизма применяют вещества, ингибирующие синтез кортизола. Одним из таких веществ является хлодитан- производное дихлордифенилтрихлорэтана (ДДТ). Токсичность ДДТ для животных обусловлена тем, что он нарушает обмен стероидов.

 

Влияния гормонов на содержание в крови

Глюкагон- сахара кр своб. ж.к. своб. ам.к.

Адреналин ---//-- ---//-- АД

Инсулин сахара кр своб. ж.к.

Кортизол сах. своб. ам.к.

Альдостерон Na в кр.

Вазопрессин АД

Паратгорм Са в кр.

Кальцитонин Са в кр.

 

 

Эффект действия

Инсулин липогенез, гликогенез, синтез белка в печени, гликолиз

Адреналин тканевой липолиз, гликогенолиз

Глюкагон глюконеогенез, тканевой липолиз, гликогенолиз

Кортизол глюконеогенез, синтез белков печен

 

⇐ Предыдущая12345678910Следующая ⇒

Поделиться: