ПСИХОФАРМАКОЛОГИЯ И ПСИХОТЕРАПИЯ

Цель как психофармакологии, так и психотерапии — помочь больным. Если никакая из этих модальностей не помогает достиг­нуть цели, психиатр должен придумать, как исправить ситуацию. Применение нестандартного подхода к терапии требует от пси­хиатра, назначающего психофармакологические средства, и от психотерапевта выдающегося врачебного таланта. Двумя вызы­вающими сожаление клиническими ошибками являются избега­ние курса лечения, ограниченного во времени, для того, чтобы поддерживать чистоту психофармакологических отношений, и амбивалентность психиатра в отношении курса лечения; эти факторы способствуют неудаче в лечении или резистентности больного к нему.

ПРОДОЛЖЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ

Практика психофармакологического лечения постоянно ме­няется, поэтому психиатры должны одновременно с назначением

определенной терапии изучать развитие других направлений и уметь оценить сообщения об эффективности новых препаратов. Когда бы психиатр ни применял новый препарат, он должен изу­чить всю имеющуюся в распоряжении литературу по этому пре­парату, и, возможно, посоветоваться с коллегами.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Baldessarini R. J. Chemotherapy in Psychiatry: Psinciples and Practice. Harvard Univer­sity Press, Cambridge, MA, 1985.

Bassuk E.L., Schooner S.C., Gelenberg A.J. The Practitioner's Guide to Psychoactive Drugs, ed. 2. Plenum, New York, 1983.

Costa E., Greengard P., ediors: Advances in Biochemical Psychopharmacology, vol. 1. Raven Press, New York, 1987.

Gilman A.G., Goodman L. S., Rail T. W., Morad F. Goodman and Gilman's: The Phar­macological Basis of Therapeutics, ed. 7. Macmillan, New York, 1985.

Gold IV. S., Lydiard R.B., Garman J.S. Advances in Psychopharmacology: Predicing and Improving Treatment Response. CRC Press, Boca Raton, FL, 1984.

Klein D.F., Gilleman R., Quitkin F., Rifkin A. Diagnosis and Drug Treatment of Psyc­hiatric Disorders: Adults and Children, ed. 2. Williams and Wilkins, Baltimore, 1980.

Lake C.R., editor Clinical Psychopharmacology, vols. 1, 2. Psychiatr. Clin. fo North Am. 7: 3; 7: 4. Saunders, Philadelphia, 1984.

Lipton M., DiMascio A., Killam K.F. Psychopharmacology: A Generation of Progress. Raven Press, New York, 1978.

Meltzer H. Y. Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, Raven Press, New York, 1987.

Schatzberg A.F., Cole J.O. Manual of Clinical Psychopharmacology. American Psyc­hiatric Press, Washington, DC, 1986.

ПРЕПАРАТЫ. ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХОЗОВ

ВВЕДЕНИЕ

Лекарства, применяемые для лечения психозов, называются по-разному: антипсихотическими, нейролептиками или больши­ми транквилизаторами. В этой главе используется термин «ан-типсихотик» как более точно описывающий основной терапевти­ческий эффект этих препаратов. Термин «нейролептик» в большей степени относится к неврологическим или моторным эффектам этих препаратов. Термин «большие транквилизаторы» неточно определяет первичный эффект этих препаратов как просто седа-тивный и создает путаницу из-за так называемых «малых транк­вилизаторов», таких как бензодиазепины. Типичной ошибкой является применение термина «фенотиазины» как синонима тер­мина «антипсихотики», поскольку фенотиазиновые антипсихоти-ки являются только подклассом антипсихотических препаратов.

Основная область применения антипсихотиков—лечение ши­зофрении, хотя эти препараты также используются для лечения

Рис. 2. Молекулярная структура типичных антипсихотических препаратов.

ажитации и психозов, вызванных другими психическими и орга­ническими заболеваниями. Антипсихотики не вызывают или поч­ти не вызывают привыкания и, таким образом, не относятся к препаратам, требующим контроля. Хотя антипсихотики не во всех случаях излечивают шизофрению, они вызывают улучшение у многих больных, чего ранее не удавалось добиться ни одним из методов. Применение антипсихотиков снизило число госпитали­зированных больных с более чем 500000 в 1950 г. до приблизитель­но 100000 в 1985 г. Это уменьшение числа госпитализирован­ных больных в значительной степени связано с применением ан­типсихотических препаратов. Тем не менее, хотя антипсихотики позволяют многим больным находиться вне больницы и суще­ствовать в обществе, эти же самые препараты также частично обу­словливают проблему бездомных психически больных. Антипси­хотики вызвали у больных улучшение состояния, достаточное для того, чтобы они могли обходиться без госпитализации, в то же время план деинститутионализации оказался недостаточно хоро­шо разработанным для того, чтобы обеспечить амбулаторное ле­чение большинству больных, которые обнаруживают значитель­ные нарушения.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Имеется девять классов препаратов, которые можно объеди­нить как антипсихотические средства (рис. 2).

Фенотиазины

Все фенотиазины имеют одинаковое ядро, состоящее из трех колец, которые, однако, различаются по боковой цепи, присоеди­ненной к атому азота (N) среднего кольца. Фенотиазины подраз­делены в соответствии с алифатической (например, аминазин), пи­перазиновой (например, фторфеназин) или пиперидиновой (на­пример, тиоридацин) природой этой цепи.

Тиоксантены

Тиоксантены — ядра из трех колец, отличающиеся от фенотиа-зиновых ядер заменой атома азота на атом углерода в среднем кольце. Имеются две формы тиоксантенов—либо с алифатиче­ской (хлорпротиксен), либо с пиперазиновой (тиотиксен) боковой цепью.

Дибензоксазепины

Дибензоксазепины основаны на другой модификации фено-тиазинового ядра с тремя кольцами. Единственным дибензоксазе-пином, имеющимся в США, является локсапин (Loxapine), кото­рый имеет теперазиновую боковую цепь.

Дигидроиндолы

Единственный дигидроиндол, имеющийся в США, молиндон (Molindone), обладает несколько необычными свойствами таки­ми, как то, что он не вызывает прибавки массы тела и, возможно, является менее эпилептогенным, чем фенотиазины.

Бутирофеноны

В США имеются лишь два бутирофенона—галоперидол и дроперидол. Первый, возможно, наиболее широко распростра­нен как антипсихотик, а последний используется как вспомогате­льное средство в анестезиологии. Некоторые исследователи, од­нако, применяют дроперидол (Inapsine) в/в как антипсихотик в си­туациях, требующих неотложной помощи. Спироперидол (Spiro-peridol) является сложным бутирофеноном, широко используе­мым в исследованиях для того, чтобы метить дофаминовые ре­цепторы.

Дифенилбутирофеноны

Дифенилбутирофеноны по своей структуре несколько сходны с бутирофенонами. Только бутирофенон пимозид (Pimozid, Огер), имеющийся в США, используется лишь для лечения синдрома Ту-

^етта. Однако в Европе пимозид считается эффективным антипси-отическим средством. Противоречивые данные относительно: -ффективности пимозида могут быть связаны с тем, что он реду­цирует дефицитарные проявления при шизофрении более чем дру­гие антипсихотические препараты.

Бензамиды

Производные бензамидов в США отсутствуют, однако имеют­ся данные о том, что сульпирид (Sulpiride) является эффектив­ным антипсихотическим средством, имеющим значительно мень­ше побочных эффектов, чем другие антипсихотики.

Дибензодиазепины

В настоящее время клозапин не применяется в США из-за то­го, что он может обусловливать агранулоцитоз. Клозапин, одна­ко, представляет интерес для исследователей благодаря отсут­ствию побочных эффектов, которые имеют место при применении других антипсихотических препаратов. Эти уникальные характе­ристики могут подсказать FDA одобрить применение клозапина для лечения психических нарушений. Клозапин не следует путать с клоназепамом, являющимся бензодиазепином.

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Антипсихотики превышают плацебо в лечении острой и хро­нической шизофрении, а также в снижении ажитации и психотиче­ского поведения. Приблизительно у 70% больных отмечается зна­чительное улучшение при лечении антипсихотическими препара­тами. Начало седативного действия быстрое, часто в течение 1 ч после в/м введения этих препаратов. Антипсихотическое действие более медленное, но наибольший терапевтический эффект появ­ляется в течение первых 6 нед лечения. Однако улучшение клини­ческого состояния может продолжаться вплоть до 6 мес. Анти­психотики наиболее эффективны против позитивных симптомов психоза, таких, как ажитация и галлюцинации. Хотя меньше всего антипсихотики действуют на негативные симптомы, при длитель­ном лечении многие больные становятся менее социально изоли­рованными.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Хотя фармакокинетические детали у разных антипсихотиков очень различны (например, полупериод жизни варьирует от 10 до 20 ч), наиболее важно в практическом смысле, что все антипсихо­тики, имеющиеся в США в настоящее время, можно давать в од-

ной дозе, когда состояние больного стабильное и поддается кор­рекции в отношении побочных действий. Большинство антипси-хотиков неполностью всасываются после введения через рот. Кроме того, большинство из них тесно связываются с протеинами плазмы, распространяются в определенном объеме и растворяют­ся в липидах. Антипсихотические препараты метаболизируются в печени, и сохраняется устойчивый уровень в плазме в течение 5 и 10 дней. Имеются данные о том, что после нескольких дней вве­дения хлорпромазин тиотиксен и тиоридазин воздействуют на ме-таболизирующие ферменты, что снижает их концентрацию в плазме. Аминазин пользуется дурной славой среди антипсихо-тиков, поскольку он имеет более 150 метаболитиков, часть из ко­торых является активными. Неалифатические фенотиазины и бу-тирофеноны имеют очень мало метаболитов, но мнение относи­тельно их активности остается противоречивым. Потенциальное наличие активных метаболитов осложняет интерпретацию уровня концентрации препарата в плазме, который указывает лишь на наличие родительского вещества.

ФАРМАКОДИНАМИКА

Способность антипсихотических препаратов редуцировать па­тологические проявления тесно коррелирует с аффинитетом этих препаратов к дофаминовым рецепторам (Тип-2) (D₂). Механизм терапевтического действия для антипсихотических препаратов, как предполагается, состоит в том, что они являются антагони­стами рецептора D₂, предотвращая связывание эндогенного дофа­мина с этим подтипом дофаминергического рецептора. Мезолим-бические, а, возможно, и мезокортикальные дофаминергические пути, по-видимому, являются образованиями, в которых совер­шается антипсихотическое действие. Против этой гипотезы свиде­тельствуют три фактора. Во-первых, хотя блокирующий эффект рецепторов антипсихотиками совершается мгновенно, для полно­го развития антипсихотического действия необходимы недели. Это наблюдение позволяет предположить, что какое-то, более медленно развивающееся гомеостатическое действие в мозге и является фактическим механизмом действия, вызывающим ан­типсихотический эффект этих препаратов. Во-вторых, больной может реагировать на один из препаратов и не реагировать на другой. Эта разница в индивидуальной реакции не может быть объяснена с позиций модели блокирования 0₂-рецепторов, что за­ставляет предполагать участие других нейротрансмиттерных си­стем в возникновении терапевтического эффекта этих препаратов. В-третьих, хотя корреляция эффектов блокирования дофамина со способностью к антипсихотическому клиническому действию привела к возникновению дофаминергической гипотезы шизофре­нии, факты свидетельствуют о том, что эти препараты редуци-

Таблица 8. Родство* некоторых антипсихотических веществ с некоторыми нейротрансмиттерными рецепторами**

 

Антипсихотический препарат:			Реце	пторы
общее название (торговое название)	дофаминовые	гнета! *	•шновые	адренерп	«ческие	мускариновые
	&	Н.		ai
Хлорпромазин (Тхоразин)	5, 3		0, 033		0, 13	1, 4
Хлорпротиксен (Тарак-тан)
Флуфеназин (Пермитил, Проликсин)		4, 8			0, 064	0, 053
Галоперидол (Галдол)		0, 053	0, 0034		0, 026	0, 0042
Локсапин (Локситан)	1, 4			3, 6	0, 042	0, 22
Мезоридазин (Серентил)	5, 3				0, 062	1, 4
Молиндон (Мобан)	0, 83	0, 00081	0, 00142	0, 040	0, 16	0, 00026
Перфеназин (Трилафон)					0, 20	0, 067
Прохлорперазин (Ком-пазин)		5, 3		4, 2	0, 059	0, 18
Тиоридазин (Мелларил)	3, 8	6, 2			0, 12	5, 6
cis-Тиотиксен (Наван)			0, 0213	9, 1	0, 50	0, 034
Трифлуоперазин (Стела-зин)		1, 6		4, 2	0, 038	0, 15

* 10" ' х 1/K_d — равновесие константы диссоциации в молярности. Все рецепторы из мозга человека, за исключением гистаминного Н- рецеп­тора, который был из мозга морской свинки.

♦ • Более высокое численное значение указывает на большее связывание и больший антагонизм данного рецептора.

Таблица 9. Антипсихотические препараты, торговые названия и эффективность

 

Общее название	Торговое название	Эффективность мг
		вещества, равная 100 мг
		хлорпромазина
Фенотиазины
Алифатические
Хлорпромазин	Тхоразин и
Трифлупромазин	Общий Весприн	25—50
Пиперазим
Прохлорперазин	Компазин
Перфеназин	Трилафон
Трифлуоперазин	Стелазин	3—5
Флуфеназин	Проликсин и Пермитил	1, 5-3
Ацетофеназин	Тиндал
Бутаперазин	Репойз
Карфеназин	Прокетазин
Пиперидин
Тиоридазин	Мелларил
Мезоридазин	Серентил
Пиперацетазин	Квайд
Тиоксантены
Хлорпротексин	Тарактан
Тиотиксен	Наван	2—5
Дибензоксазепин
Локсапин	Локситан	10-15
Дигидроиндол
Молиндон	Мобан и Лидон	6—10
Бутирофеноны
Галоперидол	Галдол	2—5

♦ Рекомендованные взрослые дозы составляют 200—400 мг/сут или эквивалентное коли­чество другого препарата.

руют психотическую симптоматику независимо от диагноза. Та­ким образом, терапевтическое действие блокирования дофамино­вых рецепторов не является специфическим лишь для шизофрени­ческой психопатологии.

Большинство неврологических и эндокринных побочных эффектов антипсихотических препаратов может быть объяснено блокадой дофаминовых рецепторов. Однако разные антипсихоти-ки блокируют также норадренергические, холинергические и ги-стаминергические рецепторы, что обусловливает побочные эффек­ты, наблюдающиеся под влиянием этих препаратов (табл. 8).

Хотя способность к антипсихотическому действию сильно ва­рьирует у различных людей (табл. 9), все имеющиеся в распоря­жении антипсихотические препараты одинаково эффективны при лечении шизофрении. Нет никаких подтипов шизофрении и под­видов симптомов, которые оказались бы более подверженными действию какого-либо одного класса антипсихотиков (с неодно­значным исключением, которое представляет собой пимозид для

негативных симптомов). Терапевтический индекс для антипсихо-тиков очень благоприятен и вносит свой вклад в неверную, рутин­ную манеру применения высоких доз препарата. Более поздние исследования кривой реакции на дозы антипсихотиков указы­вают, что дозы от 5 до 10 мг галоперидола одинаково эффектив­ны для лечения как острой, так и хронической шизофрении.

Антипсихотики, в частности галоперидол, имеют кривую ре­акции в виде колокола. Высокие дозы антипсихотиков могут при­вести к таким неврологическим нарушениям, как акинезия или ака-тезия, которые трудно отличить от экзацербаций психоза. Более того, чрезмерно высокие дозы некоторых антипсихотических пре­паратов становятся менее эффективными в отношении редуциро­вания психотических симптомов. Галоперидол, в частности, мо­жет иметь такое терапевтическое окно (уровень содержания в плазме от 8 до 18 мг/мл).

Хотя у больных может развиваться толерантность к большин­ству побочных эффектов, вызванных антипсихотиками, толерант­ности к антипсихотическому действию не возникает. Тем не менее разумно постепенно снижать дозы препаратов перед их отменой, так как может иметь место эффект «отдачи» (rebound effect) от других нейротрансмиттерных систем, которые были блокирова­ны этими препаратами. Холинергическая «отдача», например, может вызывать у больных синдром, подобный гриппу. Теорети­чески возможно также, что резкая отмена антипсихотиков может вызвать обострение психотической симптоматики.

ПОКАЗАНИЯ

Идиопатические психозы

Идиопатические психозы включают шизофрению, шизофрениформные рас­стройства, шизоаффективные расстройства, бредовые расстройства, кратковре­менные реактивные психозы, мании и психотические депрессии. Антипсихотики эффективны как при остром, так и при хроническом течении этих заболеваний; та­ким образом, они могут редуцировать острые симптомы и предотвращать разви­тие будущих экзацербаций. Антипсихотики часто применяются в комбинации с ан­тиманиакальными препаратами для лечения мании и в комбинации с антидепрес­сантами для лечения психотической депрессии. В связи с потенциальной возмож­ностью побочных эффектов при повторном введении антипсихотиков поддержи­вающая терапия этими препаратами показана прежде всего при шизофрении и в некоторых случаях при шизоаффективных расстройствах.

Вторичные психозы

Вторичные психозы связаны с наличием патологии органического характера, например, опухоли мозга или зависимости к какому-либо веществу. Чем выше ан­типсихотические свойства, тем безопаснее их применение у таких больных, поско­льку они имеют более низкий кардиогенный и эпйлептогенный потенциал. Анти­психотические препараты не следует использовать для лечения лекарственной зави­симости или абстиненции, если имеет место повышенный риск возникновения при-

падков. В этом случае предпочтительным препаратом являются бензодиазепины. Однако вторичный психоз, обусловленный зависимостью и амфетамином, являе­тся показателем к проведению нейролептической терапии, если требуется фарма­кологическое лечение.

⇐ Предыдущая13141516171819202122Следующая ⇒

Поделиться: