КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ЛЕЧЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ЛЕЧЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

ИБС - заболевание сердечной мышцы, обусловленное нарушением равновесия между потребностью миокарда в кислороде и ограниченными возможностями его доставки системой кровоснабжения. Основная причина развития ИБС - атеросклероз коронарных артерий, который выявляется у 80-97% больных.

Формы ИБС

• Внезапная смерть.

• Стенокардия (стабильная и нестабильная):

- Стенокардия напряжения (I-IV функциональный класс - ФК);

- Вариантная стенокардия Принцметала.

• Инфаркт миокарда:

- С формированием зубца Q на ЭКГ (Q-инфаркт);

- Без формирования зубца Q на ЭКГ (не- Q-инфаркт).

• Постинфарктный кардиосклероз.

• Нарушения сердечного ритма и проводимости.

• Сердечная недостаточность.

Другие формы ИБС

• Безболевая ишемия миокарда (I и II типы).

• Микроваскулярная стенокардия («синдром X»).Поскольку нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда (ИМ) имеют общий патогенез, связанный с внутрикоронарным тромбозом, их часто объединяют понятием «острый коронарный синдром».

Факторы риска развития ИБС

• Гиперхолестеринемия и другие дислипидемии.

• Артериальная гипертензия.

• Сахарный диабет.

• Курение.

• Ожирение, особенно абдоминальное.

• Гиподинамия.

• Немодифицируемые факторы: наследственность, пожилой возраст, мужской пол.

• Дополнительные факторы: гипергомоцистеинемия, гиперфибриногенемия и пр.

С учетом этиологии, факторов риска и патогенеза заболевания фармакотерапия ИБС должна решать следующие задачи ( направления патогенетической терапии ):

• Снижение потребности миокарда в кислороде

• Улучшение доставки кислорода к миокарду.

• Улучшение метаболических процессов в ишемизированных кардиомиоцитах.

• Понижение свертывающей активности крови.

• Нормализацию липидного обмена.

Классификация средств лечения ИБС

1. Антиангинальные средства.

2. Антитромботические средства.

3. Гиполипидемические средства.

4. Средства, улучшающие метаболизм сердечной мышцы.

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Из большого числа антиангинальных средств строгую проверку временем прошли и доказали свою высокую эффективность в клинической практике три основные группы лекарственных препаратов: нитраты, β -адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов.

Классификация антиангинальных средств

I. Средства, снижающие кислородный запрос миокарда:

• Нитраты.

• Сиднонимины.

• β -адреноблокаторы.

• Блокаторы кальциевых каналов (производные фенилалкиламина, бензотиазепина).

• Селективные If-ингибиторы.

II. Средства, улучшающие доставку кислорода к миокарду:

• Блокаторы кальциевых каналов (производные дигидропиридина, бензотиазепина).

• Потенциаторы аденозина.

Нитраты

1. Нитроглицерин и его депо-препараты:

• Нитроглицерин.• Нитро-Мак.• Тринитролонг.

• Нит-Рет.• Нитронг.• Сустак.• Нитродерм.• Сустонит.

2. Изосорбида динитрат (Нитросорбид, Изо-Мак).

3. Изосорбида мононитрат (Монизол, Моно-Мак)

Механизм действия нитратов. В эндотелии сосудов образуется высокоактивное сосудорасширяющее вещество - эндотелиальный релаксирующий фактор (ЭРФ). По химической структуре ЭРФ аналогичен оксиду азота (N0). Считается, что эндотелиальная дисфункция, сопровождающая патологию коронарных и других сосудов, может быть обусловлена недостаточным синтезом ЭРФ.

Нитраты в процессе метаболизма высвобождают N0, который активирует гуанилатциклазу и повышает содержание циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в гладкомышечных клетках сосудов. Циклический гуанозинмонофосфат способствует дефосфорилированию легких цепей миозина, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры и расширению сосудов. Несмотря на то, что нитраты расширяют коронарные сосуды и перераспределяют кровоток в пользу субэндокардиальных слоев миокарда, основным в механизме их антиангинального действия является снижение работы сердца и, соответственно, кислородного запроса миокарда за счет уменьшения пред- и постнагрузки. Кроме того, редуцируются явления эндотелиальной дисфункции, тормозится агрегация тромбоцитов.

Схема 1.1. Механизм антиангинального действия нитратов на клеточном уровне: ЛЦМ - легкие цепи миозина; КЛЦМ - киназа легких цепей миозина (а - активная, н - неактивная); ФЛЦМ - фосфатаза легких цепей миозина (а - активная, н - неактивная); ГТФ - гуанозинтрифосфат; цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

Схема 1.2. Механизм действия нитратов на системном уровне

Нитроглицерин (изосорбида тринитрат)

Изосорбида динитрат

Как и нитроглицерин, изосорбида динитрат оказывает антиангинальное действие за счет «гемодинамической разгрузки» миокарда в результате преимущественного (на 40%) снижения венозного тонуса. При сублингвальном приеме (после разжевывания таблетки) эффект развивается через 3-5 мин и сохраняется до 60 мин. При приеме внутрь скорость и длительность действия препарата составляют соответственно 20-30 мин и 2-3 часа, поэтому нитросорбид может использоваться и для лечения ИБС, и для купирования приступа стенокардии. Пролонгированные формы изосорбида динитрата (Изомак-ретард) назначаются 2-3 раза в сутки. Изокет-ретард и Кардикет- ретард - препараты более длительного действия - могут назначаться 1-2 раза в сутки.

Изосорбида мононитрат (Мономак, Оликард-ретард) значительно отличается от других нитратов по своим фармакокинетическим показателям. Биодоступность его составляет 100%; кроме того, у препарата отсутствует эффект первого прохождения, а период полувыведения составляет 4-5 ч, что позволяет назначать его 2 или 3 раза в сутки, причем даже обычные, не пролонгированные формы. Препарат используется для лечения ИБС, начиная со стенокардии II функционального класса.

Побочные эффекты нитратов

1. Ортостатическая гипотензия, рефлекторная тахикардия. Следует подчеркнуть, что расширение вен и артерий, приводящее к понижению АД, лежит в основе терапевтического действия нитратов при ИБС, но если снижение АД превышает «терапевтические границы» более, чем на 10 мм рт. ст., может возникнуть коллаптоидная реакция.

2. Головные боли за счет расширения мозговых сосудов и повышения внутричерепного давления

3. Толерантность (привыкание) к нитратам, развивающаяся при длительном, регулярном, частом применении препаратов (особенно в высоких дозах) или несоблюдении безнитратного периода.

Механизмы развития толерантности:

• Уменьшение активности гуанилатциклазы и уровня цГМФ.

• Снижение содержания SH-групп, обеспечивающих превращение нитратов в оксид азота и нитрозотиолы.

• Активация симпатоадреналовой системы (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

• Увеличение продукции гипероксидов.

• Уменьшение биотрансформации нитратов.

Мероприятия по профилактике толерантности к нитратам

• Увеличение дозы препарата. Однако в большинстве случаев этот метод дает временный эффект, так как к большей дозе также развивается привыкание.

• Прерывистый способ назначения нитратов. Он основан на восстановлении чувствительности организма к препаратам в « безнитратный» период, продолжительность которого в течение суток должна составлять не менее 8-12 ч. В это время можно использовать антиангинальные препараты других групп.

• Сочетание нитратов с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) - каптоприлом, периндоприлом, зофеноприлом - для восстановления содержания SH-групп в эндотелии и снижения активности РААС

• Сочетание нитратов с β -адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, или антиоксидантными витаминами.

4. Для нитратов характерен феномен «отдачи» (синдром отмены), когда при внезапном прекращении приема препаратов после длительной терапии отмечается значительное ухудшение течения заболевания (учащаются приступы стенокардии, усиливается болевой синдром). Профилактика феномена отдачи осуществляется постепенным снижением дозы, частоты приема препаратов.

Противопоказания к применению нитропрепаратов:

• АД ниже 100/60 мм рт. ст.

• Кардиогенный шок.

• Внутричерепные кровоизлияния.

• Гиповолемия.

• Токсический отек легких.

• Констриктивный перикардит.

• Повышенная чувствительность к нитропрепаратам.

Сиднонимины

Единственным используемым препаратом этой группы является молсидомин (Сиднофарм, Корватон). Механизм его действия на клеточном и системном уровнях близок к таковому нитратов, но в отличие от последних, молсидомин увеличивает образование цГМФ, не образуя нитрозотиолы. Поэтому к нему практически не развивается толерантность. Начало действия молсидомина при пероральном приеме - 20 мин, длительность до 6 ч. При сублингвальном приеме эффект наступает через 5 мин и длится 6-7 ч. Чаще используются ретардные формы препарата, содержащие по 8 мг активного вещества. Такие формы молсидомина удобно применять в «безнитратный период», так как препарат не дает перекрестной резистентности с нитратами. Побочные эффекты молсидомина сходны с таковыми нитратов, но они менее выражены и в целом препарат лучше переносится.

β -адреноблокаторы и смешанные адреноблокаторы

1. β -адреноблокаторы

1.1. Неселективные (β ₁, β ₂) без внутренней симпатомиметической активности

• Пропранолол (Анаприлин).

1.2. Селективные (β ₁) без внутренней симпатомиметической активности

• Бисопролол (Конкор).

• Метопролола тартрат (Эгилок).

• Метопролола сукцинат (Беталок ЗОК).

• Атенолол (Тенормин).

• Бетаксолол (Локрен).

1.3. Селективные (β ₁) с вазодилатирующим действием

• Небиволол (Небилет).

2. Смешанные адреноблокаторы (β, α ₁)

• Лабеталол (Трандат).

• Карведилол (Дилатренд).

β -адреноблокаторы (БАБ) - одна из основных групп лекарственных средств, применяемых для лечения ИБС. Это пока единственные препараты, которые снижают вероятность внезапной смерти у больных с ИБС. Кроме того, они уменьшают летальность в остром периоде инфаркта миокарда и частоту повторного инфаркта миокарда.

В основе фармакологической классификации БАБ лежит несколько специфических характеристик, таких как кардиоселективность - способность препаратов в терапевтических дозах избирательно блокировать β ₁-адренорецепторы сердца. Кардиоселективные препараты дают меньше побочных эффектов, связанных с блокадой β ₂-адрено- рецепторов (бронхоспазм, спазм периферических сосудов, повышение сократительной активности миометрия). К сожалению, кардиоселективность снижается или полностью исчезает с увеличением дозы, поэтому безопасность этих средств, например, при лечении пациентов с обструктивными заболеваниями легких относительна.

Большое клиническое значение имеют такие свойства β -адреноблокаторов, как липо- и гидрофильность. На основании этого показателя БАБ разделяют на три группы: липофильные, гидрофильные и амфофильные (табл. 1.4).

Липофильные β -адреноблокаторы (бетаксолол, метопролол, пропранолол и др.) быстро и достаточно полно (до 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), метаболизируются в печени (80-100%), хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что обусловливает развитие центральных побочных эффектов. Доза данных препаратов должна быть скорректирована у больных с заболеваниями печени, а также при одновременном назначении с лекарственными средствами - ингибиторами микросомального окисления. Риск кумуляции липофильных β -адреноблокаторов возникает при снижении кровотока через печень (пожилые пациенты, цирроз печени, венозный застой).

Гидрофильные β -адреноблокаторы (атенолол, надолол и др.) не полностью (30-70%) и неравномерно всасываются в ЖКТ. Обычно они в незначительной степени метаболизируются в печени и экскре- тируются почками либо в неизменном виде (40-70%), либо в виде метаболитов. Вследствие этого при их назначении следует учитывать функцию почек, и у пациентов с низкой клубочковой фильтрацией (30- 50 мл в мин) дозу препаратов необходимо уменьшать. Гидрофильные β -адреноблокаторы проникают через гематоэнцефалический барьер хуже, чем липофильные, поэтому принято считать, что они реже вызывают побочные эффекты со стороны ЦНС.

Амфофильные β -адреноблокаторы (ацебутолол, целипролол, бисопролол), растворяющиеся как в липидах, так и в воде, имеют два основных пути элиминации из организма - печеночный метаболизм (40-60%) и почечную экскрецию (в неизмененном виде). По-видимому, лишь липофильные β -адреноблокаторы (метопролол, пропранолол, тимолол) и амфофильный бисопролол оказывают кардиопротекторное действие независимо от наличия или отсутствия у них селективности. Эти препараты при длительном применении после инфаркта миокарда снижают смертность на 20-50%. Особую группу представляют собой β -адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами (небиволол).

Механизм антиангинального действия β -адреноблокаторов заключается в блокаде β ₁-адренорецепторов сердца, приводящей к уменьшению частоты и силы сердечных сокращений, а соответственно, работы сердца и кислородного запроса миокарда. Кроме того, БАБ перераспределяют коронарный кровоток в пользу ишемизированных субэн- докардиальных слоев миокарда. Именно блокада симпатических влияний лежит в основе главного благоприятного эффекта препаратов этой группы, а именно - способности снижать смертность от сердечно-сосудистых причин.

Таблица 1.5. Гемодинамические эффекты β -адреноблокаторов

Показания к применению β -адреноблокаторов при ИБС

1. Лечение стабильной стенокардии, начиная со II функционального класса.

2. Нестабильная стенокардия.

3. Инфаркт миокарда (острый период).

4. Постинфарктный период (1-3 года после инфаркта миокарда).

5. Желудочковые аритмии у больных ИБС.

Предпочтительнее назначать β -адреноблокаторы больным, страдающим ИБС с сопутствующими заболеваниями: артериальной гипертензией, суправентрикулярными тахикардиями, желудочковыми экстрасистолиями. Учитывая, что стабильность антиангинального эффекта β -адреноблокаторов определяется не столько силой воздей-ствия на β ₁-адренорецепторы, сколько равномерностью нейрогуморальной блокады, для уверенного подавления приступов стенокардии предпочтительны препараты с длительным периодом полувыведения.

Пациентам с ИБС, перенесшим инфаркт миокарда, более целесообразно назначение липофильных β -адреноблокаторов, для которых доказана возможность снижения летальности в отдаленные сроки после ИМ, - метопролола, тимолола, пропранолола и смешанного БАБ карведилола. При этом метопролол и тимолол являются препаратами выбора у больных с неизмененной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), а карведилол и метопролола сукцинат - у больных со сниженной ФВ ЛЖ. Терапию β -блокаторами начинают с минимальных суточных доз с последующим их увеличением через 4-5 сут до необходимого эффекта. Критерием достаточности дозы принято считать снижение ЧСС до 55-60 уд./мин в покое.

Побочные эффекты β -адреноблокаторов

1. Связанные с блокадой β ₁- адренорецепторовсердца (кардиальные ПЭ):

• брадикардия;

• атриовентрикулярная блокада;

• снижение силы сердечных сокращений - кардиодепрессия;

• гипотензия.

В меньшей степени кардиальные побочные эффекты вызывают препараты с ВСМА.

2. Связанные с блокадой β ₂- адренорецепторовгладкой мускулатуры (внекардиальные):

• бронхоспазм;

• спазм периферических сосудов;

• повышение сократительной активности миометрия.

В меньшей степени внекардиальные ПЭ вызывают селективные β ₁- адреноблокаторы и препараты с ВСМА. β -адреноблокаторы нарушают толерантность к глюкозе, подавляя механизмы, противодействующие гипогликемии при сахарном диабете: у лиц с сахарным диабетом 1-го типа эти препараты могут вызвать гипогликемию. Кроме того, они маскируют некоторые симптомы гипогликемии (тремор, тахикардия), не влияя при этом на характерную потливость. БАБ оказывают проатерогенное действие, повышая уровень триглицеридов, липопротеидов очень низкой плотности и снижая содержание липопротеидов высокой плотности. В наибольшей степени эти эффекты выражены в первые 6 мес терапии (особенно при одновременном назначении тиазидных диуретиков), а в последующем они несколько ослабевают. Возможно развитие эректильной дисфункции у мужчин. Селективные β ₁-адреноблокаторы и β -адреноблокаторы с ВСМА данные побочные эффекты вызывают в меньшей степени. Липофильные β -адреноблокаторы могут вызывать ПЭ со стороны ЦНС (слабость, апатия, сонливость, кошмарные сновидения, депрессия).

БАБ вызывают феномен «отдачи » (синдром отмены), который может развиться уже через 2-3 дня (обычно 3 мес) регулярного приема; он связан с повышением чувствительности и плотности β - адренорецепторов (иррегуляция). Клинические проявления синдрома отмены включают: развитие тахикардии или рецидив тахиаритмии, появление, учащение или утяжеление стенокардии, инфаркта миокарда, сердцебиение дрожь, беспокойство. Эти признаки возникают на 3-5-е сутки после прекращения приема β -адреноблокаторов и сохраняются иногда на протяжении недели и более (от 1 до 21 дней). Для профилактики этого осложнения препараты следует отменять в течение 2 недель, постепенно снижая дозу.

АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Антиагреганты

1. Ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ):

• Ацетилсалициловая кислота (Аспирин).

2. Блокаторы АДФ (Р2Y₁₂)-рецепторов (тиенопиридины):

• Тиклопидин (Тиклид).

• Клопидогрел (Плавике).

3. Блокаторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) и потенциаторы аденозина:

• Дипиридамол (Курантил).

Одной из причин развития ИБС является изменение функции тромбоцитов (Тц), активация синтеза тромбоксана А2 и снижение образования простациклина. Каскадная активация тромбоцитов представлена на схеме 1.3. Общим финальным механизмом активации тромбоцитов является повышение экспрессии гликопротеиновых рецепторов (GP IIb/IIIa-R) на поверхности тромбоцита, что приводит к образованию межтромбоцитарных связей, усилению агрегации тромбоцитов и, как следствие, - формированию тромба

Следовательно, активная, целенаправленная и длительная антитромбоцитарная терапия является патогенетически обоснованным компонентом лечения больных с острым коронарным синдромом.

Блокаторы ФДЭ

Дипиридамол является блокатором ФДЭ и аденозиндезаминазы. Ингибирование ФДЭ в тромбоцитах приводит к накоплению цАМФ и через активацию ряда промежуточных звеньев к снижению концентрации Са²⁺ в клетке. В результате уменьшается Са²⁺-зависимый процесс агрегации тромбоцитов. Кроме того, блокада ФДЭ в сосудах (в том числе коронарных) приводит к повышению уровня цАМФ, и, соответственно, их расширению.

Ингибирование аденозиндезаминазы дипиридамолом предотвращает разрушение аденозина, реализующего свои эффекты через аденозиновые рецепторы 1-го или 2-го типа. Активация A₁-аденозиновых рецепторов в миокарде приводит к снижению уровня цАМФ (через ингибирование аденилатциклазы) и развитию кардиодепрессивного эффекта со снижением потребности миокарда в кислороде. Активация А₂-аденозиновых рецепторов в гладкой мускулатуре сосудов способствует повышению активности аденилатциклазы, накоплению цАМФ и расширению сосудов (в том числе коронарных). Вместе с тем, дипиридамол может вызывать тахикардию и феномен «обкрадыванияя» зоны ишемии и повышает риск инфаркта миокарда.

Таблица 1.11. Сравнительная характеристика эффектов некоторых антиагрегантов (ШиловА. М.идр., 2003)

Средние суточные дозы дипиридамола составляют 75-600 мг (в 3- 4 приема). По антиагрегантной активности препарат значительно уступает АЦСК и тиенопиридинам.

ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕСРЕДСТВА

Важнейшим аспектом комплексного медикаментозного лечения больных ИБС является применение гиполипидемических средств. Они назначаются в тех случаях, когда строго соблюдаемая диета (с ограничением насыщенных жиров) и коррекция образа жизни (снижение веса, прекращение курения, повышение физической активности) не приводят в течение 1, 5-2 месяцев к тем целевым показателям липидов крови, которые желательны для больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Применение препаратов этой группы при ИБС приводит к уменьшению общей и коронарной смертности, основных коронарных событий, потребности в инвазивных вмешательствах на сердце, инсультов. При этом следует ориентироваться на уровни холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) (табл. 1.12).

Статины

Природные:

• Ловастатин (Мевакор).

• Симвастатин (Зокор).

Синтетические:

I поколение:

• Флувастатин (Лескол, Лескол форте).

II поколение:

• Аторвастатин (Липримар).

III поколение:

• Розувастатин (Крестор)..

Их механизм действия связан с блокадой ключевого фермента синтеза холестерина - З-гидрокси-З-метил-глютарилКоА-редуктазы (ГМТ-КоА-редуктазы) (схема 1.5).

В результате снижения содержания в печени холестерина повышается активность рецепторов гепатоцитов, осуществляющих захват липопротеидов низкой плотности

тельному уменьшению в крови ХС ЛПНП и общего ХС. Одновременно происходит умеренное снижение липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ). С учетом биологических ритмов синтеза холестерина в организме (синтез его осуществляется преимущественно в ночное время), природные статины и синтетические препараты I поколения рекомендуется принимать вечером однократно. Лечение статинами должно проводиться постоянно, так как уже через месяц поле прекращения приема препарата уровень липидов крови возвращается к исходному. Обычно терапия препаратами данной группы начинается с небольших доз (для большинства препаратов 5- 10 мг/сут) с постепенным повышением до дозы, позволяющей достичь целевого уровня ЛПНП. Повышать дозу любого из статинов следует, соблюдая интервал в 1 месяц, так как именно за это время, как правило, достигается наибольший эффект препарата. Максимальные дозы статинов назначают при тяжелых гиперлипопротеинемиях, главным образом при семейной гиперхолестеринемии.

Использование статинов в первичной и вторичной профилактике ИБС снижает сердечно-сосудистую смертность, достоверно понижает общую смертность, количество инсультов любой этиологии независимо от возраста, пола, предыдущего медицинского анамнеза, исходного уровня холестерина. Синтетические статины на сегодняшний день дают наиболее мощный гиполипидемический эффект и имеют высокий профиль безопасности, что обусловлено особенностями их фармакокинетики и фармакодинамики (высокая селективность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, большой период полувыведения, наличие феномена «первого прохождения»). Кроме того, флувастатин и розувастатин метаболизируются в печени преимущественно изоформой цитохрома Р450 CYP2C9, что ассоциируется с хорошей переносимостью препаратов и меньшим числом лекарственных взаимодействий. Максимальный эффект отмечается уже на 7- 10-е сутки. Уровень триглицеридов понижается примерно на 25-45%, а ЛПВП возрастают на 5-10% (независимо от препарата и дозы, за исключением розувастатина). Кроме того, аторвастатин и розувастатин способны вызывать регресс явлений атеросклероза, уменьшая объем атеросклеротических бляшек.

Все статины, в целом, хорошо переносятся. Побочные эффекты включают увеличение активности трансаминаз, поражения мышц (рабдомиолиз). При приеме статинов необходим контроль функциональных проб печени и активности креатинфосфокиназы. Если активность креатинфосфокиназы превышает норму в 2 раза, то препарат следует отменить.

Фибраты

I поколение:

• Клофибрат (Мисклерон).

II поколение:

• Гемфиброзил (Гевилон).

• Безафибрат (Безамидин).

III поколение:

• Фенофибрат (Липантил).

• Ципрофибрат (Липанор).

К производным фиброевой кислоты относятся гиполипидемические средства, понижающие в крови преимущественно уровень триглцеридов. Родоначальником данной группы является клофибрат (мисклерон), вытесненный в дальнейшем другими фибратами. Механизм действия препаратов данной группы связан с активацией пероксисомальных пролифератор-активируемыхядерных рецепторов (PPAR), играющих важную роль в обмене жирных кислот, эфиров холестерина, углеводном обмене, регуляции продукции факторов воспаления, стимуляции липопротеинлипазы и многих других важных метаболических процессах. Фибраты, активируя PPARa-рецепторы, преимущественно располагающиеся в печени и бурой жировой ткани, способствуют увеличению продукции апобелка апо-А-1 (основного белка ЛПВП) и липопротеинлипазы, расщепляющей ЛПОНП, что приводит к уменьшению содержания в крови ЛПОНП и, соответственно, триглицеридов. Кроме того, фибраты, подобно статинам, блокируют активность ГМГ-КоА-редуктазы, уменьшая синтез холестерина и несколько понижая содержание в крови ХС ЛПНП. Однако этот эффект выражен значительно в меньшей степени, чем у статинов. Препараты данной группы способны снизить уровень ТГ на 50% при одновременном повышении ЛПВП в среднем на 15% (до 18-20%). При этом уровень ЛПНП не изменяется или даже повышается. Наиболее изучены среди производных фиброевой кислоты гемфиброзил и фенофибрат. Так, гемфиброзил может быть успешно использован при лечении больных, перенесших аортокоронарное шунтирование. Среди препаратов III поколения ципрофибрат оказывает выраженное гиполипидемическое действие, однако для этого препарата пока нет окончательных результатов по твердым конечным точкам (снижение сердечно-сосудистой и общей смертности). Фенофибрат дает не только заметный гиполипидемический эффект, но и успешно комбинируется со многими статинами (каждый в полловирнной дозе), способствуя замедлению прогрессирования коронарного атеросклероза.

При лечении больных ИБС фибраты могут использоваться как препараты второго ряда, так как для них пока не получено убедительных данных по снижению сердечно-сосудистой и общей смертности.

Основным показанием к их назначению служит гипертриглицеридемия, особенно в сочетании с пониженным уровнем ЛПВП при гиперхолестеринемии и без нее. Однако терапия фибратами (в частности, безафибратом) может служить альтернативой лечению статинами, например, у больных, страдающих ИБС с метаболическим синдромом. В этом случае использование безафибрата снижает частоту развития ИМ и кардиальной смерти примерно в той же степени, что и статины.

Побочные эффекты, характерные для группы: тошнота, рвота, поражение мышц, головные боли, холелитиаз, нарушение функции печени, в редких случаях лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Осторожность необходима при комбинировании фибратов со статинами, вследствие возможного потенцирования их нежелательных эффектов.

Никотиновая кислота

• Никотиновая кислота (Ниацин, Эндурацин).

Комбинированные препараты:

• Кордаптив (Никотиновая кислота + Ларопипрант).

• Адвикор (Никотиновая кислота + Ловастатин).

Никотиновая кислота (ниацин) подавляет липолиз (за счет блокады тканевых липаз) и мобилизацию свободных жирных кислот, из которых синтезируются ЛПОНП. Вследствие этого в печени уменьшается образование ЛПОНП и снижается содержание в крови ХС ЛПОНП и ТГ. Вторично происходит уменьшение уровня ХС ЛПНП и общего ХС. Одновременно с этим замедляется разрушениеЛПВП (см. табл. 1.13).

При приеме никотиновой кислоты (2-6 г/сут) уровни ТГ снижаются на 35-50%, причем максимальный эффект достигается через 4- 7 сут. В дозе 4, 5-6 г/сут она может вызывать снижение уровня холестерина ЛПНП на 25%, но для достижения максимального эффекта требуется 3-6 недель. В сочетании с секвестрантами желчных кислот может снижать уровень ЛПНП на 40-60%. Уровень ЛПВП повышается в среднем на 15-35%, однако при исходно нормальном показателе увеличение может быть и большим. Препарат назначают во время приема пищи, начиная со 100 мг 3 раза в день, постепенно в течение месяца увеличивая дозу до 3-4 г/сут в 3 приема.

Большие дозы препарата, в которых он проявляет гиполипидемический эффект, и связанные с этим неприятные ощущения (тошнота, сыпи, безвредная кожная вазодилатация, чувство жара в период начала приема или повышения дозы) заставляют многих больных отказаться от лечения. Эти симптомы можно уменьшить, назначая 0, 25-0, 3 г ацетилсалициловой кислоты за 30 мин до приема никотиновой кислоты. Кроме того, препарат вызывает зуд, снижение толерантности к глюкозе, повышение уровня мочевой кислоты, нарушение функции печени, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Попыткой уменьшить побочные эффекты никотиновой кислоты стало добавление к ней ларопипранта, который устраняет кожную сосудистую вазодилатацию и приливы жара. Фиксированная комбинация пролонгированной формы ниацина и ларопипранта выпускается под торговым названием Кордаптив.

Секвестранты желчных кислот

I поколение:

• Холестирамин (Вазозан).

• Колестипол (Холестипол).

Секвестранты (сорбенты) желчных кислот представляют собой анионообменные смолы, нерастворимые в воде и не всасывающиеся в кишечнике.

Механизм действия при ИБС Они обладают способностью связывать желчные кислоты в просвете кишечника, что уменьшает реабсорбцию последних и усиливает их выведение из организма. Для восполнения потери желчных кислот в печени активируется их синтез из холестерина. Следствием этого является компенсаторное повышение активности рецепторов гепатоцитов, захватывающих ЛПНП, и понижение уровня ХС в крови. Одновременно наблюдается небольшое повышение уровня ХС ЛПВП. Содержание триглицеридов либо не изменяется, либо несколько увеличивается с последующей нормализацией. Высокие дозы препаратов плохо переносятся больными. В комбинации со статинами или никотиновой кислотой снижение ЛПНП может достигать 40-60%. Уровень ЛПВП возрастает на 3-8%.

Показанием к назначению анионообменных смол служит тяжелая гиперхолестеринемия, рефрактерная к рекомендуемым диетическим мероприятиям. Крупными исследованиями доказано, что длительное применение этих препаратов в качестве монотерапии, в комбинации с диетой или другими гиполипидемическими средствами замедляет прогрессирование атеросклероза и достоверно снижает смертность от ИБС.

Секвестранты желчных кислот не всасываются в кишечнике, поэтому не вызывают системных побочных эффектов. Однако препараты этой группы неприятны на вкус, вызывают запоры, боли в животе, тошноту, рвоту, диарею. Желудочно-кишечный дискомфорт является основным фактором, ограничивающим их прием. Препараты II поколения отличаются несколько более высокой эффективностью и лучшей переносимостью. Улучшить переносимость секвестрантов желчных кислот можно путем постепенного повышения дозы

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ЛЕЧЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

ИБС - заболевание сердечной мышцы, обусловленное нарушением равновесия между потребностью миокарда в кислороде и ограниченными возможностями его доставки системой кровоснабжения. Основная причина развития ИБС - атеросклероз коронарных артерий, который выявляется у 80-97% больных.

Формы ИБС

• Внезапная смерть.

• Стенокардия (стабильная и нестабильная):

- Стенокардия напряжения (I-IV функциональный класс - ФК);

- Вариантная стенокардия Принцметала.

• Инфаркт миокарда:

- С формированием зубца Q на ЭКГ (Q-инфаркт);

- Без формирования зубца Q на ЭКГ (не- Q-инфаркт).

• Постинфарктный кардиосклероз.

• Нарушения сердечного ритма и проводимости.

• Сердечная недостаточность.

Другие формы ИБС

• Безболевая ишемия миокарда (I и II типы).

• Микроваскулярная стенокардия («синдром X»).Поскольку нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда (ИМ) имеют общий патогенез, связанный с внутрикоронарным тромбозом, их часто объединяют понятием «острый коронарный синдром».

Факторы риска развития ИБС

• Гиперхолестеринемия и другие дислипидемии.

• Артериальная гипертензия.

• Сахарный диабет.

• Курение.

• Ожирение, особенно абдоминальное.

• Гиподинамия.

• Немодифицируемые факторы: наследственность, пожилой возраст, мужской пол.

• Дополнительные факторы: гипергомоцистеинемия, гиперфибриногенемия и пр.

С учетом этиологии, факторов риска и патогенеза заболевания фармакотерапия ИБС должна решать следующие задачи ( направления патогенетической терапии ):

• Снижение потребности миокарда в кислороде

• Улучшение доставки кислорода к миокарду.

• Улучшение метаболических процессов в ишемизированных кардиомиоцитах.

• Понижение свертывающей активности крови.

• Нормализацию липидного обмена.

123Следующая ⇒

Поделиться: