Архитектура Аудит Военная наука Иностранные языки Медицина Металлургия Метрология
Образование Политология Производство Психология Стандартизация Технологии


Механический фактор роста (научный обзор)



Содержание

[убрать]

· 1 Роль МРФ и других вариантов ИФР-1, образующихся в результате альтернативного синтеза, в поддержании объема и гипертрофии мышечной ткани

· 2 Система CIT—ИФР-1

· 3 Экспрессия вариантов ИФР-1 в мышечной ткани

· 4 Механический фактор роста

· 5 Активные мышцы вырабатывают системный ИФР-1

· 6 ИФР-1 и его варианты в мышечной ткани человека

· 7 Строение ИФР-1

· 8 Клеточные эффекты ИФР-1 опосредуют клеточные рецепторы

· 9 ИФР-1-связывающие белки

· 10 Биологические эффекты различных вариантов ИФР-1, образующихся в результате альтернативного синтеза

· 11 Генетические манипуляции ИФР-1 в мышцах

· 12 Перенос генных конструкций, кодирующих различные варианты ИФР-1

· 13 Передача сигнала ИФР-1 при гипертрофии мышц

· 14 ИФР-I и саркопения

· 15 Механозависимый фактор роста, миосателлитоциты и повреждения мышечной ткани

· 16 Заключение

o 16.1 Благодарности

· 17 Литература

Роль МРФ и других вариантов ИФР-1, образующихся в результате альтернативного синтеза, в поддержании объема и гипертрофии мышечной ткани

Методы молекулярной биологии существенно изменили наши взгляды на гормоны и их функцию. Классическое определение гормона — “химическое вещество, вырабатываемое специализированной железой и выделяемое в кровь, с которой оно переносится к различным тканям организма, стимулируя в них специфическую физиологическую реакцию". Сегодня нам уже известно о том, что гормоны или факторы вырабатываются во многих тканях организма, а некоторые из них оказывают аутокринный или паракриный эффект. Примером является система инсулиноподобного фактора роста I (ИФР-1) — семейства различных форм ИФР-1, каждая из которых обладает определенной биологической активностью. Они — продукт альтернативного синтеза гена IGF-I, экспрессия которого происходит под влиянием разнообразных стимулов. К настоящему времени осуществлена расшифровка последовательности генома человека и установлено, что он содержит в своем составе около 40 тыс. различных генов. Наряду с этим известно, что количество различных белков превышает это число, из чего следует, что для обеспечения такого фенотипического разнообразия часть генов должна давать белковые продукты, образующиеся в результате альтернативного синтеза мРНК. Ген ИФР, по-видимому, происходит от единственного гена инсулиноподобного белка, который содержатся у позвоночных. Похожий ген инсулиноподобного белка обнаружен в геноме нематоды C.elegans, а также у представителя хордовых — амфиокса, который связан родственными связями с общим предком позвоночных. В ходе эволюции позвоночных происходила дупликация гена, вследствие которой появились гены инсулина, ИФР-1 и ИФР-II. Эксперименты на C.elegans показали, что предковый инсулиноподобный белок предотвращает клеточную смерть и значительно продлевает срок жизни этой нематоды. Данная регуляторная система является, однако, еще более многогранной, поскольку при транскрипции генов инсулиноподобных факторов роста путем альтернативного синтеза могут образовываться различные мРНК и, соответственно, различные белки, обладающие различной биологической активностью.

ИФР-1, который первоначально называли соматомедином, рассматривался в качестве общего фактора роста, вырабатываемого печенью под влияниемсоматотропного гормона (СТГ). Позднее стало очевидным, что он содержатся в большинстве тканей организма и представлен различными молекулярными формами, каждая из которых оказывает специфическое воздействие.

Система CIT—ИФР-1

Гипотеза соматомедина возникла в 1950-х годах как результат первых попыток объяснить регуляцию соматического роста гипофизарным соматотропным гормоном. Было высказано предположение, что этот гормон способствует росту тканей-мишеней не прямым путем, а опосредовано, оказывая на них воздействие с участием промежуточных веществ (Daughaday, Reeder, 1996). Позднее был принят термин “соматомедин” (Daughaday et al., 1972), отражавший стимулирующее влияние этих веществ на процессы роста, которые в последующем были идентифицированы и названы инсулиноподобными факторами роста (Rinderknccht, Humbel, 1978; Klapper et al., 1983). Однако в 1985 г. Грином с соавторами была выдвинута “гипотеза двойственного действия” (“dual effector hypothesis", Green et al., 1985), согласно которой СТГ оказывал непосредственное влияние на периферические ткани, без участия ИФР-1, а также стимулировал выработку ИФР-1 на локальном уровне. Сегодня известно, что одной из основных функций СТГ является стимуляция секреции ИФР-1 в печени, и кроме того, гормон роста стимулирует формирование тройного ИФР-связывающего комплекса, который обеспечивает стабильность ИФР-1 в сыворотке крови и содержит ИФР-связывающий белок (IGFBP-3) и кислотно-лабильную субъединицу (ALS). Секреция СТГ происходит в соматотропных клетках, расположенных в передней доле гипофиза(аденогипофизе) и имеет волнообразный характер. Самостоятельное функциональное воздействие СТГ на периферические ткани заключается в анаболическом эффекте на биосинтез белка (увеличение синтеза ДНК, РНК и белка), стимуляции роста хрящевой ткани и се кальцификации, стимуляции обменных процессов с использованием жиров и их расщепления в процессах энергообмена. Предполагается, что индуцированное физической нагрузкой повышение уровня СТГ оказывает прямое или опосредованное влияние на многие процессы соматического роста, связанные с формированием тканей (см. обзор Nindl et al., 2003).

Вне всяких сомнений важность функций, выполняемых системой СТГ-ИФР-1 в процессах постнатального роста и развития, в подростковом периоде уровень этих гормонов в организме достигает своего максимального значения. Вместе с тем с возрастом происходит последующее снижение их содержания в крови, столь существенное, что пожилых людей можно считать частично дефицитными по СТГ (Rudman et al., 1981). Взаимосвязь между возрастными изменениями функции СТГ-ИФР-1, а также снижением мышечной массы и силы стала предметом интенсивных исследований. У молодых лиц зрелого возраста с дефицитом СТГ применение рекомбинантного гормона роста человека сопровождалось положительными изменениями мышечной массы и функций (Cunco et al., 1991). В другом исследовании лиц зрелого возраста с дефицитом СТГ в организме в течение длительного времени подвергали лечению с применением СТГ, при этом наблюдалось не только увеличение мышечной силы, по и сокращение массы жировой ткани (Beshyah et al., 1995). Эти результаты послужили основой для убежденности в том, что терапия с применением рекомбинантного СТГ сможет принести пользу и лицам старшего возраста с дефицитом СТГ и ИФР-1. Однако исследования, направленные на изучение совместных эффектов применения СТГ и силовой тренировки у лиц зрелого (Yarasheski et al., 1992) и старшего возраста (Yarasheski et al., 1995), показали, что уровень процессов биосинтеза белка в организме при выполнении силовых упражнений не изменялся в случае применения СТГ. Более того, у лиц старшего возраста также наблюдались изменения мышечной массы и функций, которые имели сходный характер в обеих группах исследованных лиц (Lange et al., 2002). Следует отметить, что в исследованиях с применением рекомбинантного СТГ, вероятнее всего, использовали изоформу гормона с молекулярной массой 22 кДа, которая преобладает в составе СТГ сыворотки крови. Однако в крови обнаружены также и другие изоформы гормона общим количеством более 100 (Baumann et al., 1991), функции которых пока не установлены. Роль СТГ и ИФР-1 в крови, в частности в адаптации мышечной ткани в зрелом возрасте, также остается неясной. Возможно, что значение системных ростовых факторов для гипертрофии мышц относительно невелико. Например, в одной из работ было показано, что мышцы крыс с удаленным гипофизом, подвергавшиеся физической нагрузке, сохраняли способность к гипертрофии, несмотря на существенно сниженный системный уровень ИФР-1 (Adams, Haddad, 1996). Эти результаты в сочетании с простым наблюдением того, что гипертрофия отмечается только в мышцах, подвергающихся физической нагрузке, подчеркивает важность местных систем ИФР-1 для адаптивных изменений мышц.

Экспрессия вариантов ИФР-1 в мышечной ткани

Мышцы могут быть стимулированы к быстрому росту при воздействии на них физической нагрузки; электрическая стимуляция мышцы, удерживаемой в растянутом состоянии, также способствует как удлинению мышцы за счет добавления новых последовательных саркомеров в волокне, так и увеличению ее поперечного сечения за счет добавления саркомеров, расположенных параллельно существующим (Gold-spink et al., 1992). Этот подход в сочетании с использованием полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (RT—PCR) со специфическими праймерами обнаружил две различные мРНК (Yang ct al., 1996), последующее клонирование и секвенирование которых позволило идентифицировать их как продукты транскрипции гена IGF-I, образовавшиеся в результате альтернативного синтеза (Yang et al., 1996). Один из них — IGF-IEa был также обнаружен в покоящейся мышце и соответствует транскрипту, экспрессия которого происходит в печени. Второй, не обнаруженный в покоящейся мышце — это IGF—IEb.

Применение стандартной терминологии, сформировавшейся в ходе исследований ИФР-1 в печени, для других тканей является довольно проблематичным и поэтому варианту ИФР-1, обнаруженному в мышцах, было дано название механический фактор роста, или МФР (mechano growth factor, MGF), которое отражает его выраженную регуляцию механическими стимулами (Yang et al., 1996). От обычной изоформы ИФР-1, синтез которой происходит в печени, этот вариант отличается аминокислотной последовательностью участка на карбоксильном конце белка. Дополнительная проблема связана с тем, что МФР может рассматриваться как IGF-Ib у крысы и как IGF-Ic в соответствии с классификацией, основанной на исследовании клеток гематомы (Chew et al., 1995), у человека. В мышцах человека был также обнаружен дополнительный транскрипт, получивший название IGF-lb (Hameed et al., 2004), который, однако, отличается от IGF-lb крысы. Таким образом, становится очевидным, что несмотря на определенное сходство вариантов ИФР-1, экспрессирующихся в мышцах, и изоформ печени их следует характеризовать отдельно.

Механический фактор роста

Кроме зависимости экспрессии МФР от механической активности мышцы, было отмечено, что Е-компонент этого фактора содержит вставку, которая изменяет открытую рамку считывания. Аминокислоты кодируются комплексами нуклеотидных оснований и поэтому любая вставка, длина которой не кратна 3, будет изменять расположенную за ней кодирующую структуру. У крыс обнаружена вставка длиной 52 пары нуклеотидов, а у человека — 49 пар нуклеотидов. Это имеет важные функциональные последствия, поскольку структура на З'-конце мРНК кодирует различные пептидные структуры на карбоксильном конце белковой молекулы, которые отвечают за ее узнавание связывающими белками. Кроме того, в случае МФР структура на С-конце молекулы (которую кодируют 5-й и 6-й экзоны) действует как другой фактор роста, соединенный с пептидом, который связывается с рецептором ИФР-1 (которую кодируют 3-й и 4-й экзоны). Показано, что изолированный Е-компонент индуцирует деление одноядерных миобластов и, следовательно, активирует спутничные (стволовые) мышечные клетки, принимающие участие в гипертрофии и восстановлении мышц (Yang, Goldspink, 2002). МФР не гликозилируется и существуют доказательства того, что в свободном виде, т. е. вне комплекса со связывающим белком, который может иметь внутриклеточную локализацию, продолжительность его существования очень коротка, поэтому МФР может рассматриваться как аутокринный/паракринный или местный ростовой фактор, который вырабатывается в периферических тканях в ответ на механические стимулы и оказывает свое воздействие на те мышечные волокна, в которых он вырабатывается. Таким образом, МФР является сигнальной молекулой, занимающей важное место в локальной регуляции роста мышечной ткани.


Поделиться:



Последнее изменение этой страницы: 2017-05-05; Просмотров: 499; Нарушение авторского права страницы


lektsia.com 2007 - 2024 год. Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав! (0.018 с.)
Главная | Случайная страница | Обратная связь