Цитокиновый контроль мышечной реакции на стресс и повреждения

Мышечные клетки выделяют цитокины под воздействием физической нагрузки независимо от наличия мышечного повреждения. Согласно современным представлениям, многие цитокины выполняют регуляторные функции и могут представлять собой важные сигналы для управления клеточными функциями, а также системные сигналы для головного мозга, в частности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Таким образом, индукция воспаления является только одной из функций, в которых принимают участие эти молекулы, в частности IL-6 и LIF, и выработка этих молекул в мышечной ткани не зависит от наличия ее повреждений. Например, LIF обладает гипертрофным воздействием на клетки скелетной мышцы и вызывает пролиферацию миосател-литоцитов (Spangenburg, Booth, 2002; Grcgorcvic et al., 2002). IL-6 может выступать в роли системного сигнала о понижении уровня гликогена в выполняющих работу мышечных клетках (McDonald et al., 2003); Однако в случае повреждения мышечной ткани IL-6 и LIF принимают участие в воспалительном ответе. Как отмечалось выше, TNF-a, IL-ip, IL-6 и LIF могут стимулировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему посредством цепи обратной отрицательной связи и индуцировать выработку противовоспалительного гормона кортизола (Mastorakos et al., 1993; Chesnokova, Mclmcd, 2002; Tsigos, Chrousos, 2002). К сожалению, результаты исследований изменений уровня LIF под действием физических нагрузок чрезвычайно скудны.

Наиболее распространенный тип повреждения мышечной ткани в результате регулярной двигательной активности характеризуется отсроченными мышечными болями (delayed onset muscle soreness), примером которых являются боли в мышцах, ощущаемые индивидуумом на следующий день после непривычных для него занятий. Непрямыми признаками этого типа повреждения мышц являются отсроченные мышечные боли, уменьшение силы, отек и повышение креатинкиназной активности в сыворотке крови (Miles, Clakson, 1994). Воспалительный процесс, индуцированный физической нагрузкой и предполагающий наличие повреждения мышечной ткани, вероятнее всего, протекает в следующей последовательности: а) физическая нагрузка или повреждение мышечной ткани; б) активация макрофагов в поврежденной ткани; в) выделение цитокинов — медиаторов воспаления; г) стимуляция локального выделения хемоаттрактантов, например IL-8; д) локальная выработка IL-6; е) стимуляция белков острой фазы печенью; ж) стимуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы; з) лейкоцитоз и миграция лейкоцитов к месту повреждения ткани (Smith L.L., Miles, 2000). Инициируют каскад воспалительных событий IL-ip и TNF-a, которые включают выработку IL-6, что в свою очередь стимулирует образование других цитокинов с противовоспалительным действием и других молекул, в том числе IL-10 и IL-1ra (Turnbull ct al., 1994; Smith L.L., Miles, 2000). Локальная продукция IL-ip была продемонстрирована в образцах биопсии мышечных тканей после выполнения эксцентрических физических упражнений, привадивших к повреждению тканей (Malm et al., 2000). При этом, однако, в крови повышается уровень короткоживущих и относительно небольших по сравнению с другими цитокинов, в частности IL-6 и IL-10 (Shepard, 1997; Suzuki et al., 2002); IL-ip и IL-6 могут выступать в роли ростовых факторов, стимулируя регенерационные процессы в месте повреждения мышечной ткани (Northoff et al., 1995).

В условиях воспалительного процесса одним из факторов, определяющих возможность регенерации, является удаление поврежденного клеточного дебри-са фагоцитами. Клеточный ответ на индуцированное физической нагрузкой повреждение мышц включает инфильтрацию макрофагов в ткани, а также активацию расположенных локально макрофагов (Stupka et al., 2001; LaPointc ct al., 2002). Инфильтрация в поврежденные ткани нейтрофилов была обнаружена в некоторых (Brickson et al., 2001; MacIntyre ct al., 2001), но не во всех исследованиях (LaPointc ct al., 2002). Результаты биопсии мышц свидетельствуют о том, что этот процесс происходит на протяжении нескольких недель (Lieber, 1992). Этот срок, несомненно, превосходит время существования каких бы то ни было детектируемых маркеров воспаления в кровеносной системе. Таким образом, многие изменения в ответ па индуцированные физической нагрузкой повреждения мышц происходят скорее на уровне локальных тканей, а не всего организма.

Если занятия физическими упражнениями имеют большую продолжительность и интенсивность нагрузки либо связаны со значительным механическим стрессом для мышц, например в случае упражнений, содержащих эксцентрические компоненты, требующие создания значительных усилий, можно предполагать, что произойдет повреждение тканей и удастся зарегистрировать компоненты описанного выше ответа. Марафоны и аналогичные по характеру нагрузки сопровождаются повреждением скелетных мышц, которые проявляются в нарушении структурной организации миофибрилл и выбросе внутриклеточной креатинкиназы из мышц в кровь (Rogers et al., 1985; Warhol ct al., 1985). После гонок, сопоставимых по масштабности с марафоном, наблюдается повышение содержания в сыворотке крови или плазме TNF-a, IL-ip, IL-6, IL-10 и IL-1ra (Northoff et al., 1994; Drenth et al., 1995; Nehlsen-Cannarella ct al., 1997; Ostrowski ct al., 1998a, 1998b; Henson et al., 2000; Nieman ct al., 2001). Упражнения, предполагающие выполнение эксцентрических движений с большим усилием, также приводят к повреждению мышечных тканей (Fridcn, Lieber, 2001) и менее значительному повышению концентрации IL-ip, IL-6, IL-tra (Bruunsgaard et al., 1997a; Smith L.L. et 1., 2000; Chen, Hsieh, 2001; Toft ct al., 2002). При этом повышения уровня TNF-a, как правило, не наблюдается (Bruunsgaard et al., 1997а; Toft et al., 2002), однако это может отражать сложность оценки системного ответа на локальный воспалительный процесс, который обычно имеет небольшую величину. Продолжительный воспалительный процесс в мышцах не сопровождается повышением уровня кортизола (Pizza et al., 1995; Lcnn et al., 2002). Таким образом, в подходящих условиях воспалительная реакция на повреждение мышечной ткани оказывается недостаточно сильной для стимуляции гипоталамо-гипофизарпо-надпочечниковой системы в течение продолжительного времени. В то же время существует нейроэндокринный и иммунный механизмы активации цитокинового отпета на повреждение мышечной ткани, который позволяет стимулировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему в случае достаточной выработки IL-6 и, возможно, TNF-a, IL-ip и LIF.

Гипоталамус использует нейроэндокринноиммунную систему для интеграции сигналов о стрессе, вызванных физическими упражнениями, и сигналов центральной нервной системы для индукции соответствующего ответа па этот стресс (Steinackcr et al., 2004). Полученные недавно с использованием мышечной биопсии данные позволяют предполагать наличие взаимосвязи между повышением уровня кортизола в крови и активацией процессов протеолиза в поврежденной мышце (Willoughby et al., 2003). Реакция на индуцированное физической нагрузкой реализуется при посредничестве убиквитин-протеолитического пути, и кортизол усиливает экспрессию ряда компонентов этого сигнального пути, например самого убиквитииа, убиквитин-лигаз и глюкокортикоидных рецепторов. Если после одного занятия физическими упражнениями наблюдается защитная реакция, то после второго занятия с выполнением аналогичных травмирующих мышечную ткань упражнений происходит подавление функции защитных механизмов. Таким образом, двусторонняя система обмена информацией включает цитокиновые сигналы, генерируемые на локальном уровне и поступающие в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, и сигналы из гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, генерируемые в центральной нервной системе и передающиеся в мышцы для запуска процессов репарации и регенерации в ответ на повреждение ткани.

Роль медиаторов воспалительной реакции в ответе на индуцированные физической нагрузкой повреждения мышечной ткани была поставлена под вопрос результатами исследований, в которых при использовании противовоспалительных препаратов не удалось обнаружить заметного влияния на отсроченные мышечные боли или восстановление функции мышц (Cheung et al., 2003). Вместе с тем упомянутая выше работа представляет собой лишь небольшой фрагмент результатов исследования роли различных компонентов воспалительной реакции в ответ на физическую нагрузку, поэтому благоразумнее просто предположить, что простагландин 11 который является основной мишенью противовоспалительных препаратов, не играет существенной роли в воспалительной реакции (Semark et al., 1999). В результате противовоспалительная терапия не влияет на процесс заживления травм и оказывает лишь слабое воздействие на боли в мышцах (Cheung et al., 2003).

Заключение

Иммунная и нейроэндокринная реакции на стресс, обусловленный двигательной активностью, несомненно, взаимосвязаны между собой. Вместе с тем модуляция иммунного ответа на физическую нагрузку подвержена влиянию воспалительной реакции на повреждение тканей. Цитокины, которые опосредуют локальный и системный ответ на физическую нагрузку, часто выполняют в организме несколько функций, в качестве одного из таких примеров можно привести интерлейкин IL-6. Многие функции этих цитокинов не имеют отношения к воспалительной реакции или модуляции иммунного ответа как таковых, например LIF может действовать в качестве ростового фактора вне всякой связи с повреждением мышечной ткани. Система двустороннего обмена информацией между нейроэндокринной и иммунной системами такова, что вырабатываемые мышцами цитокины могут активировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Взаимная регуляция нейроэндокринной и иммунной систем чрезвычайно сложная. Тем не менее экспериментальные данные однозначно свидетельствуют об усилении иммунной функции под влиянием кратко- или долговременного воздействия занятий физическими упражнениями средней интенсивности. Величина физической нагрузки, которую способен выдерживать организм без подавления иммунной системы и повышения восприимчивости к заболеваниям, вероятнее всего, варьирует в зависимости от того, в какой степени он подвержен воздействию других стрессовых факторов. Данные ряда исследований демонстрируют подавление функции отдельных компонентов иммунной системы и повышение частоты заболеваний верхних дыхательных путей у спортсменов в условиях воздействия экстремальных физических нагрузок в процессе тренировок и соревнований. Учитывая особенности взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем, занимающимся, желающим максимально увеличить объем и интенсивность тренировочной нагрузки, можно рекомендовать ослабить ответ на стресс путем обеспечения адекватного восстановления организма и использования различных диет, а также снижения других форм стрессового воздействия на организм.

Читайте также

· Силовая тренировка: влияние на гормон роста

· Силовые тренировки и тестостерон

Литература

· Ashwell, J.D., Lu, F.W.M. & Vacchio, M.S. (2000) Glucocorticoids in T-ceil development and function Annual Review of Immunology 18. 309-345.

· Atalay. М., Manilla, P., Lilius, E.-M. Hanoinen, O. & Sen. C.K. (1996) Glutathione-dependent modulation of exhausting exercise-induced changes in neutrophil function in rats. European Journal of Applied Physiology 74. 342-347.

· Beishuizen, A. & Thijs. L.G. (2003) Endotoxin and the hypothalamopituitary-adrenal (HPA) axis. Journal of Endotoxin Research 9. 3-24.

· Benscbop, R.J.. Nieuwenhuis, E.E.S., Tramp. E.A.M. et al. (1994) Effects of p-adrenergic blockade on immunologic and cardiovascular changes induced by mental stress. Circulation 89. 762-769.

· Berk. L.S., Nieman. D C.. Youngbeig, W.S. et al. (1990) The effect of long endurance running on natural killer cells in marathoners. Medicine and Science in Sports and Exercise 22, 207-212.

· Blank. S.E.. Jones, ТВ. Lee. E.G. et al. (1997) Modulation of NK cell cytolytic activity by macrophages In chronically exercise* stressed mice. Journal of Applied Physiology 83, 845—850.

· Borger, P.. Hoekstra, Y„ Esselink, M.T. et al. (1998) Beta-adreno-ceptor-mediated inhibition of IFN-y, IL-3, and GM-CSF mRNA accumulation in activated human T lymphocytes is solely mediated by the b2-adrenoceptor subtype. American Journal of Respiratory, Cellular, and Molecular Biology 19, 400-407.

· Boxer, L.A., Allen, J.M. & Baehner, R.L. (1980) Diminished polymorphonuclear leukocyte adherence. Journal of Clinical Investigation 66, 268-274.

· Brenner, I., Shek, P.N., Zamecnik, J. & Shephard, R.J. (1998) Stress hormones and the immunological response to heat and exercise. International Journal of Sports Medicine 19, 130-143.

· Brickson, S. Hollander, J. Corr, D.T., Ji, L.L. & Best, T.M. (2001) Oxidant production and immune response after stretch injury in skeletal muscle. Medicine and Science in Sports and Exercise 33, 2010-2015.

· Bruunsgaard, H., Galbo, H., Halkjaer-Kristensen, J. etal. (1997a). Exercise-induced increase in interleukin-6 is related to muscle damage. Journal of Physiology 499, 833-841.

· Bruunsgaard, H., Hartkopp, A., Mohr, T. et al. (1997b) In vivo cell-mediated immunity and vaccination response following prolonged, intense exercise. Medicine and Science in Sports and Exercise 29, 1176-1181.

· Bruunsgaard, H., Jensen, M.S., Schjerling, P. et al. (1999) Exercise induces recruitment of lymphocytes with an activated phenotype and short telomeres in young and elderly humans. Life Sciences 65, 2623-2633.

· Buckingham, J.C., Loxley, H.D., Christian, H.C. & Philip, J.G. (1996) Activation of the HP A axis by immune insults: roles and interactions of the cytokines, eicosanoids, and glucocorticoids. Pharmacology Biochemistry and Behavior 54, 285-298.

· Cancedda, G, Filaci, Gv Puppo, F. et al. (2002) Immune homeostasis requires several biologic factors including glucocorticoid hormones. Annals of the Sett' York Academy of Sciences 966, 49-63.

· Carr, DJJ. A Blalock, J.E. (1990) Neuropeptide hormones and receptors common to the immune and neuroendocrine systems: bidirectional pathway of intersystem communication. In: Psychoneuroimmunology, 2nd edn. Academic Press, New York: 573-588.

· Chen, T.C. & Hsieh, S.S. (2001) Effects of a 7-day eccentric training period on muscle damage and Inflammation. Medicine and Science in Sports and Exercise 33, 1732-1738.

· Chesnokova, V. & Melmed, S. (2000) Leukemia inhibitory factor mediates the hypothalamic pituitary adrenal axis response to inflammation. Endocrinology 141, 4032-4040.

· Chesnokova, V. & Melmed, S. (2002) Minireview: Neuro-immu-no-endocrine modulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis by gpl30 signaling molecules. Endocrinology 143, 1571-1574.

· Chesnokova, V., Kariagina, A. & Melmed. S. (2002) Opposing effects of pituitary leukemia inhibitory factor and SOCS-3 on the ACTH axis response to inflammation. American Journal of Physiology, Endocrinology and Metabolism 282, Ell 1-El 18.

· Cheung, K., Hume. P.A. & Maxwell. L (2003) Delayed onset muscle soreness: Treatment strategies and performance factors. Sports Medicine S3, 145-164.

· DeRijk, R.H.. Pet rides. J.. Deustor, P., Gold, P.W. & Sternberg. E.M. (1996) Changes in corticosteroid sensitivity of peripheral blood lymphocytes after strenuous exercise in humans. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 81. 228-235.

· Deuster, P.A., Zelazowska, E В, Singh. A.. & Sternberg, E.M. (1999) Expression of lymphocyte subsets after exercise and dexamethasone In high and low stress responders. Medicine and Science in Sports and Exercise 31, 1799-1806.

· Dohi, K., Mastro, A.M., Miles. M.P. et al. (2002) Lymphocyte proliferation In response to acute heavy resistance exercise In women: influence of muscle strength and total work. European Journal of Applied Physiology 85. 367-373.

· Drenth. J.P.H., Van Uum. S U M, Van Deurcn. M. et al. J.W.M. (1995) Endurance run increases circulating IL-6 and IL-lra but downregulates ex vivo TNF-ot and IL*lb production. Journal of Applied Physiology 79, 1497-1503.

· Suzuki, К., Sato, H., Kikuchi, T. et al. (1996) Capacity of circulating neutrophils to produce reactive oxygen species after exhaustive exercise. Journal of Applied Physiology 81, 1213-1222.

· Suzuki, K., Totsuka, M, Nakaji, S. et al (1999). Endurance exercise causes interaction among stress hormones, cytokines, neutrophil dynamics, and muscle damage. Journal of Applied Physiology 87, 1360-1367.

· Suzuki, K., Nakaji, S., Yamada, M. et al. (2002) Systemic inflammatory response to exhaustive exercise. Cytokine kinetics. Exercise Immunology Review 8, 6-48.

· Tharp, G.D. & Barnes, M.W. (1990) Reduction of salivary immu-noglobulin levels by swim training. European Journal of Applied Physiology 60, 61-64.

· van Tits, LJ.H., Michel, M.C., Grosse-Wilde, H. et al. (1990) Catecholamines increase lymphocyte p2-adrenergic receptors via a b2-adrenergic, spleen-dependent process. American Journal of Physiology 258, E191-E202.

· Toft, A.D., Jensen, L.B., Bruunsgaard, H. et al. (2002) Cytokine response to eccentric exercise in young and elderly humans. American Journal of Physiology 283, C289-C295.

· Tsigos, C. & Chrousos, G.P. (2002) Hypothalamic-pituitary-adrena-laxis, neuroendocrine factors and stress. Journal of Psychosomatic Research 53, 865-871.

· Turnbull, A.V., Dow, R.C., Hopkins, SJ. et al. (1994) Mechanisms of activation of the pituitary-adrenal axis by tissue injury in the rat. Psychoneuroendocrinology 19, 165-178.

· Urhausen, A. Gabriel, H. & Kindermann, W. (1995) Blood hormones as markers of training stress and overtraining. Sports Medicine 20, 251-276.

· Walsh, N.P., Bishop, N.C., Blackwell, J., Wierzbicki, S.G. & Montague, J.C. (2002) Salivary IgA response to prolonged exercise in a cold environment in trained cyclists. Medicine and Science in Sports and Exercise 34, 1632-1637.

· Warhol, M.J., Siegel, A.J., Evans, W.J. & Silverman, L.M. (1985) Skeletal muscle injury and repair in marathon runners after competition. American Journal of Pathology 118, 331-339.

· Weicker, H. & Werle, E. (1991) Interaction between hormones and the immune system. International Journal of Sports Medicine 12 (suppl. 1), S30-S37.

· Willoughby, D.S., Taylor, M. & Taylor, L. (2003) Glucocorticoid receptor and ubiquitin expression after repeated eccentric exercise. Medicine and Science in Sports and Exercise 35, 2023-2031.

· Woods, J.A. & Davis, J.M. (1994) Exercise, macrophages, and cancer defense. Medicine and Science in Sports and Exercise 26, 147-157.

· Woods, J.A. Davis, J.M., Mayer, E.P., Ghaffar, A. & Pate, R.R. (1994) Effects of exercise on macrophage activation for antitumor cytotoxicity. Journal of Applied Physiology 76, 2177-2185.

· Woods, J.A., Ceddia, M.A., Kozak, C. & Wolters, B.W. (1997) Effects of exercise on the macrophage MHCII response to inflammation. International Journal of Sports Medicine 18, 483-488.

· Woods, J.A., Davis, J.M., Smith, J.A. & Nieman, D.C. (1999) Exercise and cellular innate immune function. Medicine and Science in Sports and Exercise 31, 57-66.

· Yamada, М., Suzuki, K., Kudo, S. et al. (2002) Raised plasma G-CSF and IL-6 after exercise may play a role in neutrophil mobilization into the circulation. Journal of Applied Physiology 92, 1789-1794.

· Zhou, J., Olsen, S., Moldovan, J. et al. (1997) Glucocorticoid regulation of natural cytotoxicity: effects of cortisol on the phenotype and function of cloned human nature killer cell line. Cellular Immunology 178, 108-116.

⇐ Предыдущая55565758596061626364Следующая ⇒

Поделиться: