Влияние инсулина на рост мышц

Содержание

[убрать]

· 1 Модуляция действия инсулина в скелетной мышце в условиях физической нагрузки

· 2 Действие инсулина в скелетной мышце

o 2.1 Транспорт глюкозы

o 2.2 Синтез гликогена

o 2.3 Синтез белка

· 3 Двигательная активность имитирует действие инсулина в скелетной мышце

o 3.1 Активация АМРК, обусловленная двигательной активностью

o 3.2 Чувствительность к инсулину: интенсивная физическая нагрузка усиливает действие инсулина на перераспределение глюкозы

o 3.3 Двигательная активность усиливает влияние инсулина на потребление глюкозы

o 3.4 Суперкомпенсация гликогена: двигательная активность усиливает действие инсулина на метаболизм гликогена

o 3.5 Гипертрофия: двигательная активность усиливает действие инсулина на синтез белка

o 3.6 Предостережение: повреждение мышц в результате двигательной активности может ослаблять действие инсулина на использование глюкозы

o 3.7 Инсулин и физическая нагрузка активируют MAP-киназный сигнальный каскад

o 3.8 Сигнальный каскад ERK

o 3.9 Сигнальный каскад JNK

o 3.10 Сигнальный каскад р38

o 3.11 Имеет ли активация МАРК под влиянием физической нагрузки отношение к регуляции транскрипции генов в скелетной мышце?

o 3.12 Влияние активации МАРК на метаболизм энергетических субстратов

· 4 Клинические аспекты

· 5 Заключение

· 6 Литература

Модуляция действия инсулина в скелетной мышце в условиях физической нагрузки

Инсулин стимулирует несколько плейотропных путей, что в результате приводит к активизации процессов окислительного и анаэробного расщепления глюкозы, белкового синтеза, транскрипции генов, а также росту клеток и гипертрофии. Уже достаточно давно установлено, что физические нагрузки способны вызывать подобные процессы в скелетных мышцах. Одиночное занятие физическими упражнениями может оказывать выраженный эффект на метаболизм энергетических субстратов, а регулярная двигательная активность предполагает адаптационные изменения, проявляющиеся в повышении механической и метаболической эффективности скелетной мышцы. К этим адаптациям относятся изменения метаболизма глюкозы и гликогена, синтез белков и гипертрофия, а также изменения транскрипции генетического материала.

Были предприняты попытки выяснения механизмов, посредством которых двигательная активность может имитировать и усиливать специфические эффекты инсулина, многие из которых приводят к важным адаптационным изменениям. Фундаментальная проблема выяснения биологического воздействия двигательной активности на скелетную мышцу заключается в определении внутриклеточных сигнальных механизмов, посредством которых физическая нагрузка может усиливать чувствительность к инсулину. Следует отметить, что хотя раньше было показано, что инсулин и двигательная активность используют различные сигнальные пути, которые приводят к разнообразным последствиям на клеточном уровне, недавно получены данные, демонстрирующие, что в реализации эффектов физической нагрузки и инсулина могут быть задействованы одни и те же посредники.

Рассмотрим регуляторное влияние инсулина на транспорт глюкозы, метаболизм гликогена и белков с использованием классического инсулинзависимого сигнального пути с участием фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K). Затем проанализируем, каким образом двигательная активность может имитировать многие из этих метаболических эффектов в скелетной мышце с использованием альтернативных сигнальных каскадов, в частности Р13К-независимого сигнального пути с участием 5’-АМФ-активируемой протеинкиназы (АМРК). Хотя было показано, что инсулин и физические нагрузки активируют независимые сигнальные пути, осуществляющие регуляцию определенных метаболических процессов (в частности, транспорт глюкозы), мы также обсудим, как двигательная активность и инсулин могут активировать общие сигнальные пути, например с участием семейства митогенактивируемых протеинкиназ (МАРК). В конце главы рассмотрим клиническое значение различных влияний физической нагрузки на действие инсулина в скелетной мышце.

Действие инсулина в скелетной мышце

Транспорт глюкозы

Известно, что стимуляция инсулином приводит к усилению перемещения GLUT4, транспорта глюкозы, синтеза гликогена и белка в скелетной мышце. Многие метаболические эффекты инсулина в скелетной мышце связаны с активацией классического Р13-киназного пути. При нормальных физиологических условиях инсулин связывается с а-компонентом рецептора инсулина (RI). Это связывание активирует аутофосфорилирующую активность P-компонента и впоследствии приводит к фосфорилированию остатков тирозина многочисленных субстратов инсулинового рецептора. Например, после фосфорилирования гомологичного плекстрину компонент субстрата рецептора инсулина 1 и 2 (IRS-1/-2) может связываться с регуляторным компонентом р85 PI3K и активировать ее каталитическую субъединицу pi 10. Стимуляция каталитической активности PI3K приводит к фосфорилированию фосфоинозитид-4, 5-бифосфата (PI 4, 5 — Р2) в фосфоипозитид-3, 4, 5-трифосфат (Р1Р3), который необходим для активации 3-фосфоинозитидзависимой протеинкиназы-1 (PDK1), которая фосфорилирует Akt (также известный как РКВ) по остатку треонина в 308 положении. Последующее фосфорилировапие Akt по серину-473 неохарактеризованной киназой приводит к дальнейшей активации фермента. В число обнаруженных субстратов Akt входят гликогенсинтаза-киназа-З (GSK3), мишень рапамицина у млекопитающих mTOR и 70 кДа S6 протеинкиназа (S6K). Передача сигнала по этому классическому Р13-киназному пути приводит к росту потребления глюкозы благодаря перемещению инсулинзависимого транспортера глюкозы GLUT4 из субклеточных везикул к плазматической мембране. В качестве сигнального белка — мишени Akt, опосредующего перемещение GLUT4, недавно был предложен AS160 (Sano et al., 2003).

Синтез гликогена

Предполагается, что способность инсулина стимулировать синтез гликогена связана с активацией протеинфосфатазы-1 (РР1) и деактивацией GSK3 (Cross et al., 1995, 1997; Brady et al., 1998; Liu, Brautigan, 2000). Взаимодействуя с гликогеннацеленной субъединицей (glycogen-targeting submit), инсулин активирует РР1, которая катализирует дефосфорилирование и активацию гликогенсинтазы. Вместе с тем у мышей с дефицитом регуляторной субъединицы мышечной РР1 (PP1G) при стимуляции инсулином наблюдается нормальная активация гликогенсинтазы (Suzuki et al., 2001), что свидетельствует об участии в активации альтернативных путей. В обычной ситуации активная GSK3 существует в дефосфорилированном состоянии. Активная GSK3 фосфорилирует гликогенсинтазу, подавляя тем самым ее активность. После стимуляции инсулином Akt катализирует фосфорилироваиие GSK3, превращая ее из активной формы в неактивную. Это в свою очередь приводит к исчезновению ингибирующего воздействия GSK3 на гликогенсинтазу и способствует увеличению запасов гликогена (Cross et al., 1995). Доказательства инсулининдуцированной инактивации GSK3 были получены как для мышечных клеток (Cross et al., 1995), так и для тканей скелетной мышцы (Markuns et al., 1999; Wojtaszewski et al., 2000).

Синтез белка

Действие инсулина и его митогенные и анаболические качества в различных тканях хорошо охарактеризованы. Данные ряда исследований свидетельствуют о том, что послеобеденное увеличение уровня инсулина ассоциировано с повышением уровня синтеза белка в скелетных мышцах (Shah et al., 2000). Исследования свидетельствуют о том, что инсулинзависимое увеличение скорости синтеза белка происходит при участии Р13К-зависимых механизмов, поскольку ингибиторы PI3K могут ослаблять активацию основных регуляторных молекул, принимающих участие в синтезе белка. Предполагается, что этот механизм включает последовательную активацию PI3K, Akt, mTOR и S6K, а также инактивацию белка 1, связывающего эукариотический фактор инициации трансляции 4Е (4Е-ВР1) (см. обзоры: Shah ct al., 2000; Kimball et al., 2002). Способность инсулина усиливать синтез белка в скелетной мышце также частично опосредована Р13К-зависимой передачей сигнала к эукариотическому фактору инициации трансляции 2В (eIF2B), белку, который взаимодействует с гуанидинтрифосфатом (ГТФ) и участвует в регуляции инициации трансляции мРНК (Welsh et al., 1998). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что при отсутствии стимуляции GSK3 фосфорилирует eIF2B по остатку серина, подавляя таким образом его активность (Welsh et al., 1998). Острая стимуляция инсулином сопровождается фосфорилированием и инактивацией GSK3 и в результате этого — активацией eIF2B в скелетных мышцах.

⇐ Предыдущая59606162636465666768Следующая ⇒

Поделиться: