Нормальное формирование и перестройка костной ткани

Скелет млекопитающих растет и перестраивается на протяжении всей жизни. Линейный рост происходит в зоне роста (пластинке роста) и регулируется СТГ и ИФР-I. У грызунов линейный рост скелетных костей продолжается в течение всей жизни, хотя наиболее выражен он в период полового созревания. Однако скелет человека, который представляет собой нечто гораздо большее, чем просто кристаллы фосфата кальция, соединенные вместе в белковом матриксе, растет, формируется и затем перестраивается. Линейный рост костей у человека происходит в зоне роста, начинается при рождении и практически прекращается после завершения полового созревания. Его регуляция осуществляется главным образом хондроцитами ростовой пластинки. Формирование кости является результатом процессов резорбции и образования костной ткани, происходящих под влиянием ряда факторов, включая гуморальные вещества, двигательную активность и локальные факторы. Формирование кости также прекращается после полового созревания под влиянием некоторых стимулов, в том числе изменений уровня половых стероидов и ИФР-I в крови. Формирование кости в значительной степени зависит от направленности векторов физической нагрузки, которая определяется характером мышечных сокращений, вследствие чего форма кости в поперечном сечении не идеально овальная, а несколько эксцентричная, в зависимости от направления формирующих ее сил. Перестройка кости представляет собой совершенно иной гомеостатический процесс по сравнению с ростом и формированием, хотя происходит она при участии тех же клеток костной ткани. Перестройка позволяет скелету реорганизовать себя без изменения костной массы и, следовательно, служит для обеспечения целостности скелета, а также поддержания метаболического баланса, особенно в отношении таких важных ионов, как кальций и фосфат (Rosen, 2003). Во время перестройки скорость резорбции или разрушения кости равна скорости образования новой костной ткани.

В отличие от этого рост и формирование новой кости происходит вследствие линейного удлинения в зоне роста за счет деления хондроцитов и роста на боковых поверхностях в области диафиза за счет деления остеобластов надкостницы. Достижение максимальной массы костей скелета возможно только при условии оптимизации всех этих трех различных, но при этом взаимосвязанных процессов. Общеразвивающие физические упражнения влияют на растущий скелет, особенно в период, когда эти три различных процесса характеризуются наибольшей активностью, т. е. в период полового созревания. В период примерно с 10 до 18 лет происходит активный линейный рост и формирование скелета. Большинство исследований, в которых проводилась оценка влияния двигательной активности на рост костей (т. е. нагрузки скелета в той ли иной форме, например при занятиях бегом или тяжелой атлетикой), в этом периоде жизни человека отмечался наиболее выраженный ответ, проявлявшийся в изменении минеральной плотности костной ткани.

Перестройка или ремоделирование костной ткани представляет собой постоянный процесс, который определяет метаболические потребности скелета и обеспечивает его эластичность, необходимую для занятий общей двигательной активностью. Полная замена костной ткани происходит в течение каждых 10 лет, при этом наиболее активно обменные процессы протекают в богатых губчатым веществом участках позвонков грудного и поясничного отделов позвоночника, а также некоторых участках бедренной кости (Rosen, 2003). Учитывая большую функциональную нагрузку, которая приходится на скелет млекопитающих, неудивительно, что он представляет собой высокоорганизованный, физиологически активный орган. Кости выполняют две основные функции: а) поддержание определенной структуры тела; б) депо кальция для обеспечения всех физиологических процессов. Скелет млекопитающих уникальным образом приспособлен для выполнения своей защитной и структурной функции. Внутреннее губчатое (трабекулярное) вещество кости окружает более плотный кортикальный слой. Губчатое вещество содержит костный мозг, питание кортикальной костной ткани осуществляется с помощью кровеносных сосудов надкостницы и множества канальцев, соединяющих остеоциты с выстилающими клетками и остеобластами. Термин “структурная многоклеточная единица” описывает единый функциональный компонент ремоделироваиия костной ткани, который включает выстилающие клетки, остеобласты, остеокласты и остеоциты. Силы гравитации воздействуют на структурную многоклеточную единицу и стимулируют перестройку коркового и губчатого вещества. Что касается роста кости, за продольный рост и утолщение отвечают главным образом остеобласты надкостницы и расположенная под ней пластинка роста. И корковая, и трабекулярная костная ткань подвергается перестройке, однако скорость этого процесса в плотном веществе намного меньше, чем в трабекулярных участках спинных позвонков и дистального отдела бедренной кости.

По данным анализа, проведенного с помощью микрокомпьютерной томографии, кость представляет собой орган, состоящий из двух компонентов: коркового (плотного) вещества и трабекулярной костной ткани (мозгового вещества).

Перестройку костной ткани регулируют многочисленные ростовые факторы и цитокины, каждый из которых вносит свой вклад в сопряжение процессов разрушения (резорбции) и образования костной ткани. Проостеобласты образуются из клеток мезенхимальной стромы и под влиянием ключевого транскрипционного фактора (Cbfal — связывающий кофактор 1 или RUNX2) представляют собой клетки-мишени для инициации цикла перестройки костной ткани (Martin, Ng, 1994; Thissen et al., 1994). Системные и локальные факторы, а также сигнальные вещества, вырабатываемые остеоцитами, стимулируют дифференцировку проостеобластов и это в свою очередь приводит к синтезу и секреции фактора, стимулирующего рост колоний макрофагов (M-CSF), а также лиганда рецептора-активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) (Musey et al., 1993). Эти два пептида необходимы и достаточны для активации клеток, осуществляющих резорбцию костной ткани, а именно остеокластов. После начала разрушения костной ткани из костного матрикса высвобождаются кальций, фрагменты коллагена и ростовые факторы, в частности инсулиноподобные факторы роста (ИФР) и трансформирующие факторы роста (TGF). Последние стимулируют активацию остеобластов и их перемещение к поверхности кости, благодаря чему начинается этап синтеза коллагена и формирования/минерализации матрикса (Rosen, Donahue, 1998). Полный цикл перестройки костной ткани у человека занимает примерно 90 дней, при этом основные затраты времени связаны с образованием и последующей минерализацией кости (Rosen, Donahue, 1998). И на каждом этапе временное согласование и направленность перестройки костной ткани в трехмерном пространстве регулируются с помощью системных гормонов, в частности паратгормона, эстрогена, тироксина и СТГ.

Одним из наиболее важных локальных и системных ростовых факторов, участвующих в регуляции процесса ремоделирования кости, является ИФР-1; ИФР-I и ИФР-II представляют собой основные компоненты органического матрикса кости и кровообращения. Сыворотка крови большинства млекопитающих содержит в больших концентрациях ИФР-I и ИФР-П, ассоциированных с высоко- и низкомолекулярными белками, связывающими инсулиноподобный фактор роста (IGFBP) (Ketelslgers et al., 1995). Костный матрикс также обогащен этими ростовыми факторами и другими неколлагеновыми белками, включая все шесть IGFBP и несколько протеаз IGFBP. Кроме того, остеокласты и остеобласты имеют рецепторы ИФР типа I.

В настоящее время установлено, что инсулиноподобные факторы роста в костной ткани происходят из двух источников: а) синтеза de novo клетками, формирующими кость (проостеобласты и терминально дифференцированные остеобласты; б) из системы кровообращения. Некоторые ИФР в костной ткани могут попадать в матрикс по специализированным каналам и синусоидным капиллярам системы микроциркуляции кости (Rosen, Kessenich, 1996; Rosen, Donahue, 1998). Комплексы ИФР с IGFBP обнаруживаются также в окружении костного мозга в тесном контакте с внутренней поверхностью кости. Однако, согласно большинству опубликованных данных, преобладающая основная масса ИФР-I в костной ткаии синтезируется на локальном уровне в остеобластах. Кроме того, во время активного разрушения кости при растворении костного матрикса значительные количества ИФР-I и ИФР-II высвобождаются из связанного состояния (т. е. из комплексов с IGFBP-5 и гидроксиапатитом) (см. рис. 28.2). После этого обе формы ИФР активируют перемещение клеток-предшественников остеобластов и, возможно, незрелых остеокластов к поверхности кости, где происходит процесс перестройки (Rosen, Kessenich, 1996; Rosen, Donahue, 1998; Heaney et al., 1999).

Уровень ИФР-I в крови и костной ткани в значительной степени зависит от особенностей диеты и двигательной активности. Задержка роста « одно из основных проявлений недостаточной энергетической ценности рациона питания у детей, взаимосвязана с существенным снижением уровня ИФР-I в крови, несмотря на повышенный уровень секреции СТГ. Точно так у лиц зрелого возраста при недостатке потребления белковой пищи наблюдается снижение содержания ИФР-I в сыворотке крови (Schurch et al., 1998). Наиболее вероятная причина этого — уменьшение времени жизни мРНК ИФР-I в печени. Однако независимо от механизмов ИФР-I является компонентом завершающего общего пути передачи сигнала, который подвержен влиянию изменений рациона питания и энергетического баланса. Таким образом, этот пептид — важный медиатор ответа скелетной системы на стресс. Эту точку зрения подтверждают результаты проведенного недавно исследования женщин старшего возраста, перенесших перелом костей тазобедренного сустава (т. е. последние стадии остеопороза). После перелома тазобедренного сустава наблюдается выраженное снижение уровня ИФР-I в сыворотке крови, что может быть результатом плохого питания или недостаточного уровня двигательной активности, а также катаболического состояния (Schurch et al., 1998). Уровень ИФР-I может быть частично восстановлен посредством применения рекомбинантного ИФР-I в комплексе с IGFBP-3 (Boonen et al., 2002). Такая методика лечения после перелома тазобедренного сустава у пациентов старшего возраста позволяет снизить утрату костной ткани и добиться значительного повышения функциональных результатов (Boonen et al., 2002). Эти данные подтверждают значение ИФР-I как циркулирующего в системе кровообращения медиатора, который влияет на реакцию скелетной системы на травмы, особенно в связи с состоянием энергетического баланса организма.

У детей и лиц первого зрелого возраста двигательная активность стимулирует секрецию ИФР-1, что может приводить к повышению уровня ИФР-I в сыворотке крови. В более старшем возрасте этот эффект ослабевает и даже выполнение физических упражнений в течение продолжительного времени не вызывает статистически достоверных изменений уровня ИФР-I в сыворотке. В то же время в отношении двигательной активности следует отметить, что все, снижающее потребление с пищей существенных питательных веществ (т. е. продолжительная двигательная активность при ограниченном рационе питания или принудительное голодание) и у детей, и у взрослых будет подавлять стимуляцию секреции ИФР-I в печени под влиянием СТГ и существенно снижать уровень этого фактора роста в крови.

Физические упражнения могут также влиять на экспрессию ИФР-I в костной ткани. В нескольких исследованиях было показано, что перемещение жидкости может стимулировать экспрессию мРНК ИФР-I в остеоцитах и остеобластах (Srinivasan, Gross, 2000). Регулярная общая двигательная активность повышает уровень экспрессии ИФР-I не только в мышечной ткани, но также в надкостнице и, возможно, на внутренней поверхности костей. Эти изменения могут оказывать сильное воздействие па формирование костной ткани, смещая баланс в процессе перестройки в благоприятном направлении, в частности в период достижения максимальной массы костной ткани. Однако недостаточная физическая нагрузка устраняет стимулы к формированию костной ткани, в частности за счет повышения устойчивости клеток кости к действию ИФР-I (Sakata et al., 2003) (см. далее подраздел “Изменения в эндокринной и скелетной системе под влиянием двигательной активности в течение продолжительного времени”).

Цикл перестройки зависит от изменений потребления других питательных веществ, которые могут существенно повлиять на образование факторов роста и цитокинов в остеобластах. Фосфатный баланс имеет важное значение для минерализации, низкий уровень фосфатов вызывает активацию 1а-гидролазы — ключевого фермента превращения 25-гидроксивитамина D в активную форму 1, 25-гидроксивитамин D. И наоборот, высокая концентрация фосфатов стимулирует секрецию паратгормона, следствием чего является заметная активация процессов перестройки костей и усиление процессов резорбции. Недостаток кальция в сочетании с дефицитом витамина D подавляет экспрессию ИФР-I в костной ткани, может активировать секрецию паратгормона и с большой долей вероятности является основным фактором вторичного гиперпаратиреоза, который наблюдается у пожилых людей. Кроме того, диета с низким содержанием кальция и низкий уровень витамина D могут вносить свой вклад в ослабление ответа скелетной системы на физическую нагрузку. Витамин К является важным кофактором у-карбоксилирования остеокальцина, наиболее многочисленного белка костей. Остеокальцин вырабатывается высокодифференцированными клетками, формирующими костную ткань, и может иметь важное значение для минерализации. Усиление экспрессии и секреции остеокальцина были обнаружены также при изучении влияния физической нагрузки на скелетную систему. Другие микроэлементы, такие, как бор и стронций, могут влиять на функцию костных клеток in vitro, в то же время их роль в процессе перестройки костей до сих пор не установлена. Аналогичным образом низкий уровень магния может влиять на активность клеток костной ткани in vitro, однако единого мнения в отношении его роли в ремоделировании костей и реакции скелетной системы на физическую нагрузку пока не существует.

⇐ Предыдущая63646566676869707172Следующая ⇒

Поделиться: