Теории окислительно-восстановительных процессов

Механизм окислительно-восстановительного процесса раскрыт в перкисной теории А.Н.Баха и И.О.Энглера и теории разветвленных цепей Н.Н.Семенова. Согласно теории цепных реакций, окисление развивается путем взаимодействия молекул исходного вещества со свободными радикалами, которые обращаются под влиянием инициирующих факторов. Свободный радикал начинает цепь окислительных превращений. Он реагирует с кислородом, образуя пероксидный радикал, который с другими молекулами легкоокисляющихся веществ образует промежуточный продукт гидропероксид и новый свободный радикал:

Гидропероксид распадается с образованием свободных радикалов, которые продолжают процесс окисления новых молекул лекарственного вещества. Процесс принимает характер цепных реакций.

В ходе окисления может разветвление цепной реакции, в результате чего образуется сложная смесь продуктов окисления:

Исходя из вышесказанного, процесс окисления можно замедлить следующими способами:

• ввести вещества, быстро реагирующие с алкильными радикалами;
• ввести соединения, быстро реагирующие с пероксидными радикалами, что снизит скорость образования гидропероксидов и генерирование радикалов;
• ввести вещества, разрушающие гидропероксиды с образованием молекулярных продуктов, не образующих свободных радикалов.

Необходимо отметить, что в фармацевтической технологии ингибиторы, прерывающие цепную реакцию, не применяются, т.к. они эффективны только при полном отсутствии кислорода.

Механизм действия антиоксидантов. Важное значение имеют стабилизаторы, позволяющие предохранять лекарственные вещества от нежелательного воздействия кислорода, так называемые антиокислители или антиоксиданты.

По механизму защиты чувствительных лекарственных веществ различают две группы антиоксидантов:

• Восстановители, которые обладают более высокой способностью к окислению, связывая кислород, тем самым предотвращают нежелательные процессы в растворах.
• Отрицательные катализаторы или антикатализаторы – вещества, образующие комплексные соединения с ионами тяжелых металлов, которые провоцируют окислительно-восстановительные процессы.

По происходжению ингибиторы окисления делятся на природные и синтетические. Природные антиоксиданты (АО) выделяют из различных частей растений. По химическому строению большинство применяемых на практике природных АО относится к производным полифенолов.

По растворимости АО классифицируются на:

• растворимые в воде;
• растворимые в маслах.

Требования к АО, применяемым в производстве фармацевтичсеких препаратов:

1. Безвредность в применяемых дозах, отсутствие раздражающего действия, аллергических реакций как самих АО, так и продуктов их метаболизма и образующихся при воздействии с ними других ингредиентов состава.
2. Эффективность при низкой концентрации.
3. Хоровая растворимость в продуктах, подлежащих защите от окисления.

Характеристика группы восстановителей. Восстановители или прямые антиоксиданты подразделяются на несколько групп:

1. Вещества, препятствующие образованию активных радикалов из гидропероксидов. Механизм их действия:

RO₂' + InH → ROOH + In'

InH - антиоксидант с подвижным атомом водорода;

In' - малоактивный радикал антиоксиданта.

К наиболее эффективным средствам этой группы относятся фенол, аминофенолы, анальгин, парааминофенол, нафтолы, ароматические амины.

2. Вещества, разрушающие гидропероксиды. Они не останавливают цепной процесс окисления, но, снижая скорость разветвления цепей, замедляют окислительные реакции. Тормозящее действие таких восстановителей тем сильнее, чем выше скорость реакции этих веществ с гидропероксидами. Это соли сернистой кислоты, органические соединения серы (натрия сульфит - Na₂SO₃, натрия метабисульфит - Na₂S₂O₃, натрия бисульфит - NaHSO₃, унитиол, ронгалит, тиомочевина и др.).

Органические соединения, содержащие серу – сильные восстановители. Их действие основано на быстром окислении серы. Механизм их действия:

ROOH + R'SR ROH + R'₂SO

ROOH + R'₂SO OH + R'₂SO₂

Негативной стороной этой группы является летучесть и разложение их при стерилизации, которые уменьшаются в среде инертных газов (азота и т.д.).

3. Вещества, обрывающие цепь окисления по реакции с алкильными радикалами. К ним относят хиноны, нитросоединения, молекулярный йод. Учитывая, что кислород очень быстро реагирует с алкильными радикалами, эти ингибиторы малоэффективны. Они эффективны только при недостатке кислорода.

Если молекула антиоксиданта содержит несколько функциональных групп, он может оказаться ингибитором смешанного типа, например реагировать с ROOH и RO'₂. В то же время, одна и та же группы может реагировать с разными частицами, например, фенолы способны взаимодействовать с перекисными и алкильными радикалами.

К восстанавливающим агентам также относятся алкоголи и энолы (хлорбутанол, аскорбиновая кислота и т.д.). Эти вещества имеют низкий редокс-потенциал (например, аскорбиновая кислота – 0, 34), т.е. обладают большей интенсивностью окислительно-восстановительных процессов и поэтому окисляются быстрее, чем лекарственные вещества, связывая кислород в растворе и в воздушном пространстве над ним. Однако, для стабилизации раствора аскорбиновой кислоты необходим антиоксидант с еще более низким редокс-потенциалом, например, натрия сульфит (0, 19).

Многие работы последних лет подвергли сомнению этот механизм действия антиоксидантов. Современное представление действия ингибиторов окисления связывают и с их способностью реагировать со свободными радикалами или препятствовать разложению гидропероксидов на свободные радикалы.

Стабилизация масляных растворов. Для стабилизации масляных растворов добавляют жирорастворимые антиоксиданты: бутилокситолуол (БОТ), бутилоксианизол (БОА), α -токоферол, пропилгаллат, аскорбилпальмитат, кислоту нордигидрогваяретовую, кверцетин и их синтетические смеси. Эффективность антиоксидантов этой группы зависит от исходной концентрации гидропероксидов и других продуктов окисления масла. Предложен надежный способ их удаления путем введения в масло вторичных и третичных аминов гидрохлоридов и гидробромидов с последующей термообработкой (предварительной стабилизации), что приводит к почти полному разрушению гидропероксидов. Подобное действие оказывают и некоторые лекарственные вещества – аминазина гидрохлорид, димедрол в концентрациях 10^–3 – 10^–4 моль/л.

Для стабилизации масляных растворов гормональных препаратов в последнее время используют растворы бензил-бензоата.

Характеристика отрицательных катализаторов. Антикатализаторы – вещества, способные образовывать прочные внутрикомплексные водорастворимые соединения с большим числом катионов, которые могут переходить в инъекционный раствор из стекла ампул, аппаратуры или могут присутствовать в лекарственном веществе в качестве примесей.

Как известно, большое влияние на процесс окисления лекарственных веществ оказывает присутствие следов тяжелых металлов, которые являются катализаторами процессов окисления. Ионы тяжелых металлов (Fe³⁺; Cu⁺²; Mn⁺² и др.) участвуя в цепной окислительно-восстановительной реакции, способны отрывать электроны от присутствующих вместе с ними в растворах различных ионов, переводя последующие в радикалы:

Cu²⁺ + RCOO^– → Cu⁺ + RCOO^–

Cu²⁺ + RCOO^– → R'

Образовавшийся радикал может реагировать с кислородом, образуя пероксидный радикал, который далее будет участвовать в цепной реакции по приведенной ранее схеме. Частично восстановленный при этом ион металла может легко окислиться кислородом в первоначальную форму, после чего процесс повторяется:

O₂

Cu⁺ → Cu²⁺

Именно цепным характером реакции объясняется, что каталитическое воздействие ионов тяжелых металлов проявляется при наличии их в очень малых количествах. Для получения стабильных растворов необходимо избавиться от них. В настоящее время предложены методы очистки от тяжелых металлов путем фильтрации через слой активированного угля и натриевой формы окисленной целлюлозы, а также образованием неактивных комплексов при максимальном координационном числе металлов или в высшем его валентном состоянии.

Для стабилизации легкоокисляющихся веществ используют следующие комплексоны: ЭДТА – этилендиаминтетрауксусная кислота, трилон Б – динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тетацин-кальций, кальций-динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, которые хорошо растворимы в воде, термоустойчивы. Механизм стабилизирующего действия связан с переводом катионов тяжелых металлов в комплексные, практически недиссоциируемые соединения, не активные по отношению к гидроперекиси.

Подобным действием обладают гидрохинон, маннит, глицерин, 8-оксихинолин и др. Комплексоны являются косвенными антиоксидантами.

Другие способы химической защиты. Комплексная стабилизация. Скорость реакции окисления в значительной степени зависит от значения рН раствора, поскольку ионы гидроксила могут оказывать каталитическое действие. Это объясняется тем, что ион гидроксила под влиянием следов тяжелых металлов может превращаться в радикал, который участвует в цепной реакции окисления:

Cu²⁺ + OH ^– → Cu⁺ + OH'

OH' + RH → H₂O + R'

R' + O₂ → R–O–O'

H₂O ↔ OH' + H+

Поэтому для замедления процессов окисления во многие растворы легкоокисляющихся веществ для создания оптимального значения рН добавляют буферные смеси или раствор хлористоводородной кислоты.

Возможность окисления (самоокисления) лекарственных веществ понижается с уменьшением концентрации кислорода в растворителе и над раствором. Поэтому растворители, используемые для производства инъекционных растворов должны быть освобождены от кислорода путем кипячения, а также насыщением углерода диоксидом или азотом.

Еще одним возможным методом стабилизации легкоокисляющихся веществ может быть использование высокомолекулярных веществ (полиглюкин, пропиленгликоль, полиэтиленоксид с низкой молекулярной массой и др.). В среде этих веществ замедляется окисление, что возможно объяснить проникновение низкомолекулярного лекарственного вещества во внутрь молекулы ВМС и, следовательно, уменьшением их реакционной способности.

Окисление может быть уменьшено за счет устранения действия света и температуры. Иногда приготовление некоторых лекарственных средств (например, раствора фенотиазина) целесообразно проводить в красном свете или при хранении использовать ампулы из светозащитного стекла.

Скорость протекания деструктивных процессов в лекарственных препаратах увеличивается под влиянием ультрафиолетового излучения. Энергия излучения активирует молекулы или атомы вещества, что в свою очередь вызывает развитие химических реакций, которые могут протекать в газах, твердых веществах и растворах. При поглощении веществом светового излучения определенной волны может происходить ускоренное разложение лекарственных препаратов. Скорость разложения зависит также от агрегатного состояния вещества. Известно, что разложение веществ в сухом виде происходит значительно медленнее по сравнению со скоростью разложения веществ в растворах. Более концентрированные растворы окисляются медленнее, чем разбавленные.

Большое значение имеет синергизм ингибиторов, когда действие нескольких веществ превосходит сумму эффекта каждого. Синергизм может быть при совместном введении ингибитора, обрывающего цепь окисления, и ингибитора, разрушающего гидропероксиды. Возможна полифунциональность стабилизатора, который может тормозить окисление как за счет возникновения пероксидного радикала, так и путем разложения гидропероксида.

Применение консервантов также способствует повышению стабильности многих препаратов в ампулах. Среди консервантов используются этиловый спирт 95%, нипагин, нипазол, хлорбутанолгидрат, смесь этилового спирта с глицерином и др.

Растворы целого ряда легкоокисляющихся веществ не могут приобрести необходимую стойкость при использовании какой-то одной формы стабилизации. В этом случае необходимо использовать сочетание стабилизирующих факторов комбинированной защиты.

К стабилизаторам лекарственных форм гетерогенных дисперсных систем (эмульсий и суспензий) можно отнести производные метилцеллюлозы, пектины, альгинаты, бентонитовые глины, аэросил, твины, спены и ряд других веществ. Нередко с целью снижения количества этих веществ и повышения их активности используют различные сочетания стабилизаторов природного, синтетического и полусинтетического происхождения.

Физические методы стабилизации ампулированных расторов. Физические методы стабилизации также направлены на максимальное устранение факторов, вызывающих или ускоряющих негативные процессы в инъекционный растворах. К технологическим приемам повышения стабильности растворов в ампулах можно отнести:

• дополнительную (специальную) очистку исходных веществ или растворителей;
• покрытие внутренней поверхности ампул химически стойкими пленками;
• использование оптимальных методов и режимов стерилизации;
• изготовление лекарственных препаратов в виде стерильных порошков или таблеток, из которых готовятся инъекционные растворы;
• предварительное связывание (удаление) кислорода в растворителях;
• ампулирование с применением газовой защиты.

Для удаления кислорода из воды можно использовать электролитические, химические и физические методы. Заслуживают внимание некоторые физические методы: удаление кислорода кипячением; барботажем инертнами газами; распылением воды в вакууме; дистилляцией воды в среде углекислого газа или азота. В некоторых случаях возможно использование органических смол для связывания растворенного кислорода.

В условиях промышленного производства инъекционные растворов предварительное связывание кислорода в растворителе нерационально, т.к. на последующих технологических стадиях производства растворов в ампулах снова происходит его насыщение. Поэтому более целесообразно удалять его непосредственно перед заполнением ампул. Одним из способов удаления кислорода является метод, основанный на изменении растворимости газов в жидкостях при различных температурах (от 20°С до 100°С), а также использование водяного пара в качестве инертной среды.

Принцип ампулирования растворов в среде инертных газов. В газовом пространстве и в растворе содержится достаточное количество кислорода, способствующее окислению растворов лекарственного вещества. Для получения стабильных растворов необходимо максимально заменить воздух на инертный газ в ампуле и удалить кислород из раствора, т.к. растворимость газа в жидкости изменяется в широких пределах в зависимости от газа, растворителя, давления и температуры. При этом раствор предварительно насыщается газом, ампулы непосредственно перед заполнением и запайкой продуваются инертным газом. В качестве инертной среды могут использоваться углекислый газ, азот, аргон.

На основании исследований, руководимых проф. Ф.А.Коневым (ГНЦЛС), разработана и внедрена технология ампулирования инъекционных растворов с газовой защитой при использовании вакуумного способа наполнения ампул.

Таким образом, устойчивость растворов легкоокисляющихся веществ зависит от многих факторов, а их стабилизация осуществляется путем использования различных технологических приемов и соблюдения ряда условий.

Ниже приведены особенности стабилизации некоторых инъекционных растворов.

⇐ Предыдущая62636465666768697071Следующая ⇒

Поделиться: