Фармакокинетика. Метаболизм лекарственных веществ. Роль микросомальных ферментов печени в превращениях лекарственных средств. Пути выведения их из организма.

Фармакокинетика – это раздел фармакологии, который изучает различные этапы прохождения лекарства в организме: всасывание (абсорбция), биотранспорт (связывание с сывороточными белками), распределение по органам и тканям, биотрансформация (метаболизм), выведение (экскреция) ЛС из организма. После всасывания в кровь или непосредственного введения в кровоток лекарственные средства распределяются в водной фазе организма, включающей кровь, внеклеточную и внутриклеточную воду (70 % массы тела). Из крови лекарственные средства поступают в органы, преодолевая гистогематические барьеры — капиллярную стенку, гематоэнцефалический, гематоофтальмический и плацентарный барьеры. Капилляры легко проницаемы для лекарственных средств. Через ГЭБ проникают не связанные с белками молекулы размером менее 10 — 15 нм. Типы транспорта — простая диффузия липофильных веществ, облегченная диффузия глюкозы, аминокислот, ионов кальция, магния, йода, активная диффузия. Осмотически активные средства (маннит), повреждая ГЭБ, усиливают отек мозга и способствуют поступлению в него эндогенных токсических веществ (билирубин). При менингите, арахноидите, гипоксии, черепно-мозговых травмах, шоке проницаемость ГЭБ возрастает. Гематоофтальмический барьер находится между кровью капилляров и внутриглазной жидкостью в камерах глаза. В среды глаза хорошо проникают липидорастворимые препараты. Лекарственные средства транспортируются к циторецепторам и органам элиминации в форме депо с белками крови. Слабые кислоты связываются с альбуминами, слабые основания — с кислыми a1-гликопротеинами и липопротеинами. Реакция с белками крови превращает водорастворимые лекарственные средства в липофильные.

Белки плазмы крови и форменные элементы, связывающие лекарственные средства

Альбумины- Бутадион, кислота ацетилсалициловая, фуросемид, пенициллины, цефалоспорины, сульфаниламиды

Липопротеины-Аминазин, имипрамин, хинидин, тетрациклины

Кислыеa1-гликопротеины -Лидокаин, празозин, анаприлин, имипрамин, хинидин, дизопирамид, верапамил, дипиридамол

γ -Глобулин-Тубокурарин, морфин, кодеин

Эритроциты-Местные анестетики, пентазоцин, аминазин, имипрамин, викасол, нитрофураны

При высокой степени связывании с белками действие лекарственных средств замедляется. Лекарственные средства могут конкурировать за связь с белками между собой и с естественными метаболитами организма. Так, лекарства кислого характера, вытесняя билирубин, создают опасность энцефалопатии у новорожденных детей.

Биотрансформация представляет собой метаболические превращения лекарственных средств. В большинстве реакций образуются метаболиты, более полярные, чем исходные лекарственные средства. Полярные метаболиты хуже растворяются в липидах, но обладают высокой растворимостью в воде, меньше подвергаются энтерогепатической циркуляции (выведение с желчью в кишечник и повторное всасывание в кровь) и реабсорбции в почечных канальцах. Наиболее изучены процессы биотрансформации на мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума (ЭПР) печени. Опыты показали, что при гомогенизации и ультрацентрифугировании клеток канальцы ЭПР разрываются и превращаются в функционально активные фрагменты — микросомы. Реакции биотрансформации протекают также в ядре, цитозоле, митохондриях, на плазматической мембране. Процессы биотрансформации разделяют на две фазы. В реакциях первой фазы — метаболической трансформации — молекулы лекарственных средств подвергаются окислению, восстановлению или гидролизу. Большинство лекарственных средств преобразуется в неактивные метаболиты. Во второй фазе — реакциях конъюгации — лекарственные средства присоединяют ковалентной связью полярные фрагменты с образованием неактивных продуктов. Для реакций конъюгации необходима энергия.

Реакции метаболической трансформации.Окисление.

В ЭПР функционируют НАДФ•Н- и НАД•Н-зависимые дыхательные цепи. В НАДФ•Н-зависимой системе терминальным переносчиком электронов является цитохром Р-450 — мембраносвязанный липофильный фермент группы многоцелевых монооксигеназ2, гемопротеин, состоящий из белка и системы порфирина с трехвалентным железом.

Цикл окисления лекарственных средств при участии цитохромаР-450 состоит из следующих реакций:

· окисленный цитохромР-450 присоединяет лекарственное средство;

· бинарный комплекс цитохром — лекарство восстанавливается цитохром Р-450-редуктазой, используя электрон НАДФ•Н;

· восстановленный комплекс цитохром Р-450 — лекарство связывается с молекулярным (триплетным) кислородом;

· происходит активация кислорода электроном НАДФ•Н (триплетный кислород становится синглетным);

· на финальном этапе один атом кислорода включается в молекулу окисляемого лекарственного средства, второй — включается в молекулу воды;

· цитохромР-450 регенерирует в исходную окисленную форму.

Токсические продукты биотрансформации обезвреживаются конъюгацией с восстановленным глутатионом и ковалентным связыванием с альбуминами.

Гидролиз необходим для биотрансформации лекарственных средств, имеющих строение сложных эфиров и замещенных амидов. Происходит в цитозоле и ЭПР эпителия кишечника и гепатоцитов, а также в крови при участии эстераз и амидаз. При гидролизе молекулы лекарственных средств распадаются на фрагменты, один из которых — кислотный или спиртовый — может проявлять фармакологическую активность. В медицине используют пролекарства, активируемые гидролазами организма, например, левомицетина стеарат, не обладающий горьким вкусом левомицетина, в кишечнике освобождает активный антибиотик. Растворимый препарат для инъекций левомицетина сукцинат образует левомицетин под влиянием гидролаз тканей.

⇐ Предыдущая12345678910Следующая ⇒

Поделиться: