Создание генных «протезов». Генная терапия

Наследственные болезни, патологические состояния организма, обусловленные изменениями генетического материала — мутациями. В широком смысле термин «наследственные болезни» включает не только хромосомные и генные болезни, вызываемые соответствующими мутациями, но и мультифакториальные болезни, развитие которых связано с взаимодействием нормальных полиморфных генов, формирующих предрасположенность к заболеванию, с факторами внешней среды. Условно к наследственным болезням можно отнести болезни, связанные с присутствием в организме некоторых редких вариантов белков (обычно ферментов) и развивающиеся в ответ на более или менее специфические внешнесредовые воздействия, например, на прием некоторых лекарственных средств. В узком смысле под термином «наследственные болезни» понимают моногенные заболевания, т. е. обусловленные мутациями отдельных генов. Многие наследственные болезни проявляются как врожденные состояния. Для наследственных болезней характерно также семейное накопление (заболевание встречается у нескольких членов семьи). Термины «наследственные болезни», «семейные болезни» и «врожденные болезни» (с которыми индивид рождается на свет) не являются синонимами. Например, некоторые врожденные пороки развития могут вызываться различным ненаследственными факторами (виpyc краснухи, алкоголь, талидомид, ряд антидиабетических препаратов и т. д.), нарушающими эмбриогенез; семейное накопление встречается при инфекционных заболеваниях, а ряд наследственных болезней, например, хорея Гентингтона, мышечные дистрофии, пигментная дистрофия сетчатки и другие, не являются врожденными, так как проявляются в зрелом возрасте.

Наследственные болезни многочисленны (известно свыше 6000) и разнообразны по проявлениям. Тип наследования лежит в основе классификации моногенных наследственных болезней. Для значительной части наследственных болезней тип наследования установлен — патологические признаки, также как и нормальные, могут наследоваться аутосомно-доминантно, аутосомно-рецессивно.

К наиболее часто встречающимся (частота 0, 5-0, 1 на 1000 человек) наследственным болезням с аутосомно-доминантным типом наследования относятся нейрофиброматоз, поликистоз почек (взрослый тип), несовершенный дентиногенез, хорея Гентингтона, сфероцитоз, одна из форм детской тугоухости и некоторые другие. При анализе родословных, в которых прослеживается этот тип наследования, выявляется, что один из родителей, как правило, болен; вероятность развития болезни у детей 50%; оба пола поражаются одинаково часто; наблюдается «вертикальная» передача наследственной болезни в ряду поколений. Примером довольно распространенных (по крайней мере в европейских популяциях) наследственных болезней с аутосомно-рецессивным типом наследования являются муковисцидоз, фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, врожденная нейросенсорная тугоухость. При этом типе наследования родители в абсолютном большинстве случаев здоровы, но являются гетерозиготными носителями мутантного гена; вероятность рождения больного ребенка составляет 25%; оба пола поражаются с одинаковой частотой; родители больных детей часто оказываются кровными родственниками. Рецессивные наследственные болезни (например, миопатия Дюшенна, гемофилия А и В, ихтиоз), как правило, проявляются у мальчиков. Если мать является гетерозиготной носительницей мутантного гена, то вероятность рождения больного мальчика у нее составляет 50%. Девочки практически здоровы, но половина из них являются носителями мутантного гена. Больной отец не передает болезнь сыновьям, но все его дочери — гетерозиготные носительницы мутантного гeнa. Наследственные болезни с доминантным типом наследования (например, витамин D-резистентный рахит). Проявление заболевания не зависит от пола, однако более тяжело протекает у мальчиков. Среди детей больного мужчины все сыновья здоровы, все дочери — больны. Больные женщины передают мутантный ген половине сыновей и дочерей.

Так как для многих наследственных болезней первичный биохимический дефект еще не известен, их классифицируют по клиническому принципу. Выделяют наследственные болезни нервной, эндокринной, сердечно-сосудистой, пищеварительной систем, наследственные болезни кожи и ее придатков, глаз, скелета, системы крови и т. п. Такая классификация в значительной степени условна, так как при большинстве наследственных болезней в патологический процесс вовлекаются органы, входящие в разные системы организма.

Большинство наследственных болезней проявляется уже в детском возрасте или даже при рождении и проявление как правило, варьирует.

Диагностика

Диагноз ряда наследственных болезней, прежде всего тех, для которых неизвестен первичный биохимический или молекулярно-генетический дефект, основывается на результатах клинического обследования, спецификой которого является синдромологическая направленность. В диагностике наследственных болезней используется также клинико-генеалогический анализ с составлением родословной больного. По характеру родословной в ряде случаев можно сделать заключение о типе наследования заболевания. В диагностике наследственных болезней, в том числе дородовой, для которых известен первичный дефект, используются все современные биохимические, иммунологические, биофизические и другие методы анализа. Разработаны различные методы получения плодного материала для дородовой диагностики, в том числе амниотической жидкости с плодными клетками, ворсинок хориона и кусочков плаценты. Наследственные болезни, сопровождающиеся грубыми пороками развития, все чаще диагностируются при проведении ультразвукового обследования беременных женщин и плодов.

Все шире в диагностике наследственных болезней применяются молекулярно-генетические методы. В ряде случаев (например, при недостаточности антитромбина III, гемофилии А и В, фенилкетонурии, - и -талассемии, муковисцидозе и др.) проводят прямой анализ мутантных генов с помощью так называемых молекулярных зондов или других методов. Для молекулярной диагностики наследственных болезней используют также непрямой подход с анализом сцепления разнообразных молекулярных (ДНК) маркеров с мутантной хромосомой. Некоторые наследственные болезни распознаются при сочетании нескольких методов ДНК-диагностики. В целом развитие методов молекулярно-генетического анализа идет быстрыми темпами.

Генетический скрининг

Особым видом помощи при наследственной патологии является скрининг новорожденных с помощью специальных биохимических тестов для своевременного досимптоматического выявления новорожденных с некоторыми наследственными болезнями обмена веществ, такими как фенилкетонурия, гипотиреоз и галактоземия с целью их последующего эффективного лечения. Во многих странах скрининг всех новорожденных для выявления фенилкетонурии был введен более 40 лет назад, а для гипотиреоза — несколько позже. С его помощью были выявлены многие тысячи потенциально больных новорожденных, которые получили соответствующее лечение (специальная диета без фенилаланина при фенилкетонурии, без галактозы при галактоземии и гормонотерапия при гипотиреозе), обеспечивающее их практическое выздоровление. Задачей скрининга новорожденных и других методов генетического скрининга является выявление носителей мутантных генов и последующее предупреждение рождения детей, больных наследственными болезнями.

 

Лечение и профилактика

Лечение моногенных наследственных болезней является либо патогенетическим (когда известен первичный биохимический дефект), либо симптоматическим (достаточно эффективно при ряде наследственных болезней, сопровождающихся врожденными пороками развития). Патогенетическое лечение в одних случаях связано с введением в организм недостающих продуктов мутантного гена (фактора VIII свертывания крови при гемофилии А, нормальных клеток, являющихся продуцентами нормальных ферментов при некоторых болезнях и т. д.). В других случаях оно сводится к исключению из продуктов питания патологически накапливающихся метаболитов — субстрата мутантного фермента (диета без фенилаланина при фенилкетонурии, без галактозы при галактоземии), или к введению больших доз кофакторов (например, витамина B₆ при гомоцистинурии), восстанавливающих функции мутантного фермента, и т. д. В настоящее время эффективные методы лечения разработаны для примерно 30 наследственных болезней обмена веществ, а также для ряда других наследственных болезней.

Генная терапия, т. е. исправление дефекта на генном уровне с помощью введения чужеродной ДНК, содержащей нормальный ген, уже начала применяться для лечения наследственных болезней, но она еще далека от широкого практического применения.

Основным способом профилактики наследственных болезней является медико-генетическое консультирование. Оно направлено, как правило, на предупреждение появления новых случаев наследственных болезней в семьях и поэтому существенно не влияет на частоту наследственных болезней в популяции. Более эффективным методом профилактики наследственных болезней среди населения является выявление в популяции всех супружеских пар — носителей некоторых рецессивных генов с последующим осуществлением пренатальной диагностики заболевания у плода (проводится при серповидноклеточной гемоглобинопатии, -талассемии в ряде стран, болезни Тея-Сакса среди евреев-ашкенази в США) либо массовое обследование беременных женщин с целью пренатальной диагностики различных врожденных пороков развития.

Кроме этого расшифрованы геномы возбудителей самых опасных болезней: туберкулеза, менингита, сыпного тифа, пневмонии и других. Зная их гены и гены человека, можно будет создавать лекарства, действующие точечными ударами. А не " ковровыми бомбардировками" на весь организм, как сейчас.
Наследственные болезни можно будет лечить, заменяя " неправильный" ген " правильным". Достаточно будет взять в организме, страдающем от такого заболевания, всего одну клетку, ввести в нее корректирующие эту патологию гены, после чего клетку имплантировать обратно. Ткани, органы при такой пересадке не будут отторгаться - это же собственные клетки. И станут ненужными дорогие лекарства. Это будут своеобразные генные процессы. И, наконец, проанализировав наследственную информацию родителей, можно выяснить, какие заболевания они несут, и проводить соответствующую терапию. (А когда в СМИ пишут, что в результате античеловеческих опытов у нас вырастут рыбьи хвосты, я готов терпеливо объяснять, что вообще не существует человеческих или нечеловеческих генов. У круглого червя и у человека одинаковые гены! Ген - это химическое вещество, состоящее из нуклеотидов. Есть прибор, которому задают последовательность, - и он выдает нужный ген)

⇐ Предыдущая12345

Поделиться: