Архитектура Аудит Военная наука Иностранные языки Медицина Металлургия Метрология Образование Политология Производство Психология Стандартизация Технологии |
Несовместимость при всасывании
Большинство лекарственных средств всасывается простой диффузией по концентрационному градиенту в виде липофильных нейтральных неполярных молекул. Биодоступность лекарственных средств группы слабых кислот возрастает в кислой среде, слабых оснований - в щелочной. Лекарственные средства всасываются преимущественно в тонком кишечнике, поверхность слизистой оболочки которого достигает 200 м2 благодаря наличию крист, крипт и микроворсинок. Лекарственные средства взаимодействуют в процессе всасывания при одновременном приеме или когда интервал между приемами составляет менее 2 ч. Интервал, превышающий 4 ч, взаимодействие исключает. Фармакологический эффект взаимодействующих при всасывании лекарственных средств изменяется в тех случаях, когда они имеют короткий период полуэлиминации (менее 12 ч) и для достижения терапевтического действия необходимо создавать максимальную концентрацию в плазме (снотворные средства, опиоидные анальгетики). Примеры фармакокинетической несовместимости при всасывании. • Изменение рН среды, из которой происходит всасывание. - Лекарственные средства, вызывающие сдвиг реакции в щелочную сторону (препараты антацидов, м-холиноблокаторы, блокаторы Н2-рецепторов и протонного насоса): ✧ снижают всасывание лекарственных средств группы слабых кислот (вальпроевая кислота, ацетилсалициловая кислота, диклофенак, ибупрофен, гидрохлоротиазид, индапамид, фуросемид, антикоагулянты непрямого действия, глибенкламид, сульфаниламиды, кетоконазол, антибиотики группы пенициллина, цефалоспорина, тетрациклина); ✧ повышают всасывание лекарственных средств группы слабых оснований (алкалоиды, β -адреноблокаторы, анксиолитики, антигистаминные средства). - Лекарственные средства, вызывающие сдвиг реакции в кислую сторону (аскорбиновая, ацетилсалициловая кислоты, желудочный сок), создают обратные закономерности. • Изменение интенсивности перистальтики кишечника. - Лекарственные средства, ускоряющие перистальтику кишечника (м-холиномиметики, ингибиторы холинэстеразы, метоклопрамид, домперидон, солевые слабительные средства, эритромицин), уменьшают поступление в кровь полярных, медленно всасывающихся лекарственных средств - парацетамола, дигоксина, хинидина, прокаинамида, тетрациклина, сокращая контакт их молекул со слизистой оболочкой (интенсивность перистальтики не отражается на всасывании липофильных неполярных лекарственных средств, например, дигитоксина, доксициклина). - Лекарственные средства, ослабляющие перистальтику кишечника (м-холиноблокаторы, ганглиоблокаторы, хлорпромазин, тиоридазин, амитриптилин, морфин и аналогичные опиоидные анальгетики, хинидин, лоперамид), повышают биодоступность полярных лекарственных средств, способствуют длительному контакту НПВС со слизистой оболочкой желудка, что повышает риск ульцерогенного эффекта. • Образование нерастворимых, не всасывающихся комплексов лекарственных средств. - Активированный уголь адсорбирует в желудке и кишечнике многие лекарственные средства. - Кальций, магний, алюминий и железо, входящие в состав лекарственных средств, образуют хелатные комплексы с антибиотиками групп тетрациклина, пенициллина, цефалоспорина, хлорамфениколом, сульфаниламидами, фторхинолонами, НПВС. • Изменение функций гликопротеина Р. - Индукторы гликопротеина Р (морфин, глюкокортикоиды, ретиноиды, рифампицин, биологически активные вещества зверобоя продырявленного травы и клевера лугового♠ ) стимулируют выброс дигоксина, дигитоксина, дексаметазона, ловастатина, лоперамида, фексофенадина, рифампицина, эритромицина из энтероцитов в просвет кишечника со снижением всасывания. - Ингибиторы гликопротеина Р (мидазолам, хинидин, верапамил, спиронолактон, тамоксифен, циклоспорин, макролиды, кетоконазол, флуконазол, блокаторы протеазы ВИЧ, биологически активные вещества шелковицы белой, лимонника китайского♠ , барбариса обыкновенного♠ ) препятствуют выведению указанных лекарственных средств из энтероцитов и повышают всасывание. • Нарушение энтерогепатической циркуляции лекарственных средств. - Антибиотики широкого противомикробного спектра, ингибируя бактериальную β -глюкуронидазу кишечника, укорачивают действие противозачаточных средств, содержащих эстрогены и гестагены (эти стероиды конъюгируют с глюкуроновой кислотой в печени, затем глюкурониды выделяются с желчью в кишечник, где гидролизуются под влиянием β -глюкуронидазы с выделением гормонов, которые повторно всасываются в кровь). • Повреждение слизистой оболочки кишечника. - Цитостатики (циклофосфамид, винкристин, прокарбазин), нарушающие регенерацию кишечного эпителия, тормозят всасывание дигоксина. - Полимиксины, тетрациклины и неомицин снижают поступление в кровь фолиевой кислоты, цианокобаламина, препаратов железа. • Уменьшение всасывания лекарственных средств вследствие сужения сосудов. - α -Адреномиметики (норэпинефрин, фенилэфрин, нафазолин, ксилометазолин), α, β -адреномиметики (эпинефрин), адреномиметики непрямого действия (эфедрин) препятствуют развитию нежелательных резорбтивных эффектов местных анестетиков. Несовместимость при распределении и депонировании Конкуренция лекарственных средств за связь с белками плазмы крови Как известно, в крови лекарственные средства транспортируются в форме депо с белками. Слабые кислоты взаимодействуют с альбуминами, слабые основания - с кислым α 1-гликопротеином и липопротеинами. Связанная с белками фракция, не оказывая фармакологического действия, возмещает удаленные из циркуляции молекулы активной свободной фракции. Вытеснение лекарственного средства из связи с белками плазмы имеет клинически значимые последствия при следующих условиях: • связанная фракция более 90%; • объем распределения незначительный, не превышает 35 л; • время максимального вытеснения менее 30 мин; • лекарственное средство в низкой концентрации оказывает сильное фармакологическое действие с малой терапевтической широтой. Более чем на 90% с белками плазмы связываются пропранолол, фенитоин, хлорпромазин, трициклические антидепрессанты, дигитоксин, фуросемид, НПВС, глибенкламид, сульфадиметоксин. Если лекарственное средство имеет большой объем распределения, то повышение концентрации свободной фракции нивелируется ее перемещением в ткани. При медленном вытеснении одного лекарственного средства другим из связи с белками плазмы концентрация свободной фракции вытесненного препарата не возрастает вследствие биотрансформации и экскреции. Лекарственные средства, вызывающие фармакокинетическую несовместимость вследствие конкуренции за связь с белками плазмы, перечислены в табл. 48-2. Таблица 48-2. Лекарственные средства, вызывающие фармакокинетическую несовместимость вследствие конкуренции за связь с белками плазмы
Описаны случаи: • фатальной гипогликемии при вытеснении из комплекса с альбуминами плазмы противодиабетического средства - производного сульфонилмочевины глибенкламида под влиянием противомикробных сульфаниламидов; • кровотечений при одновременном назначении антикоагулянтов непрямого действия и ацетилсалициловой кислоты; • интоксикации сердечными гликозидами, наступающей вследствие вытеснения их из связи с белками плазмы хинидином. |
Последнее изменение этой страницы: 2017-04-12; Просмотров: 490; Нарушение авторского права страницы