Механизм и виды действия лекарственных средств. «Мишени» для лекарственных средств

 

Механизм действия  это способ, которым лекарства вызываютте или иные изменения в деятельности органов и систем. Эти изменения, вызываемые лекарством, называются фармакологическимиэффектами.

 

Все лекарственные средства по механизму действия можно разделить на три группы:

1. Лекарства, в основе действия которых лежат физические взаимодействия вне клеток.

2. Лекарства, механизм действия которых обусловлен химическими взаимодействиями вне клеток.

 

3. Лекарства, действующие на клеточные структуры.

 

К препаратам первой группы относятся многие лекарственные средства для местного применения, оказывающие обволакивающее, вяжущее, адсорбирующее действие, некоторые слабительные (сульфат магния).

Лекарственные средства второй группы вступают в химическое взаимодействие вне клеток с различными медиаторами, ферментами, гормонами, вызывая их инактивацию или повышение активности (например, цитрат натрия, связывающий кальций, протаминсульфат, инактивирующий действие гепарина). Препаратов такого типа действия сравнительно немного, большая же часть лекарств по механизму действия относится к третьей группе.

 

Некоторые лекарственные средства третьей группы проявляют свое действие на уровне клеточной мембраны. Они, взаимодействуя с соответствующими рецепторами, приводят к изменению функционального состояния клеток. Другая часть лекарств третьей группы взаимодействует с мишенями, локализованными во внутриклеточном пространстве.

 

Мишени для действия лекарств это биологические субстраты, с которыми они взаимодействуют, вызывая при этом фармакологический эффект. В качестве мишеней для лекарственных средств выступают рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы, гены.

 

Рецепторы  это активные группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимодействуют различные эндогенные вещества (медиаторы, гормоны) и экзогенные вещества (например, лекарства). Специфические рецепторы –это активные группировки макромолекул с идентифицированным эндогенным лигандом, которые обеспечивают проявление действия лекарственных веществ.

 

Существуют четыре типа рецепторов:

 

1. Рецепторы, ассоциированные с Gбелками.

 

2. Рецепторы, связанные с ионными каналами.

 

3. Рецепторы, связанные с ферментами.

 

4. Рецепторы, связанные с ДНК (регуляторы транскрипции).

 Кроме указанных выше, существуют и так называемые неспецифические рецепторы (белки плазмы крови, мукополисахаридысоединительной ткани, жировая ткань), связывание с которыми лекарственных веществ не вызывает какихлибо эффектов. Эти биологические субстраты правильнее называть местами неспецифического связывания.Способность вещества связываться со специфическим рецептором называется аффинитетом ( сродством ). Способность вещества, связываясь с рецептором, стимулировать его и вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью.

 

Взаимодействие лекарств и специфических рецепторов называется первичной фармакологической реакцией. Это взаимодействие зависит от степени их пространственного взаимоотношения (комплементарности ). Обычно лекарства устанавливают с рецепторами обратимые связи (ионные, вандервальсовы, водородные, дипольные), значительно реже  необратимые (ковалентные). Вещества, образующиесрецепторами необратимые связи (цитостатики, необратимые ингибиторы холинэстеразы и др.), обладают высокой токсичностью.

Первичная фармакологическая реакция необходима для развития вторичной фармакологической реакции в виде изменений метаболизма и функции клеток и органов.

 

В целом фармакологическая реакция – это трансформация молекулярного сигнала в биохимическую, а затем в физиологическую реакцию. Этапами фармакологической реакции являются: выход сигнала → передача, усиление, изменение сигнала → получение сигнала → развитие физиологического ответа.

Механизм фармакологической реакции, опосредованной через рецепторы, связанные с G-белками: связывание внеклеточного специфического лиганда с рецептором ведет к активации рецептором G-белка, расположенного на внутренней поверхности цитоплазматической мембраны; происходит передача G-белком информации с регуляторного домена для связывания лигандов на эффекторную систему с использованием энергии ГТФ (G-белки связывают и гидролизуют ГТФ до ГДФ, что позволяет усилить передаваемый сигнал). Эффекторная система представлена аденилатциклазой, фосфолипазами, белками ионных каналов и транспортными белками. Эффекторный элемент, в свою очередь, изменяет концентрацию внутриклеточного вторичного мессенджера (посредника). В частности, аденилатциклаза превращает АТФ во вторичный посредник цАМФ (причем рецепторы могут как активировать, так и угнетать аденилатциклазу и синтез внутриклеточного цАМФ). Циклическая АМФ реализует большинство своих эффектов путем активации протеинкиназ, которые осуществляют фосфорилирование белковых субстратов. Изменение активности белковых субстратов сопровождается физиологическим ответом. Прекращение сигнала, обусловленное гидролизом ГТФ доГДФ в составе активного комплекса с G -белком, ведет к завершению внутриклеточных эффектов цАМФ путем выработки серии ферментов.

 

Другая система вторичных переносчиков связана со стимуляцией гидролиза фосфоинозитидов мембранным ферментом фофолипазой С. После стимуляции рецептора, связанного с G-белком, изменяется конформация G-белка, с использованием энергии ГТФ информация передается на фосфолипазу С, что сопровождается ее активацией. Стимулированная фосфолипаза С катализирует гидролиз фосфоинозитидов с образованием инозитол-1, 4, 5-трифосфата и диацилглицерола. Инозитол-1, 4, 5-трифосфат стимулирует выход кальция из эндоплазматического ретикулума, который образует активный комплексскальмодулином, изменяющий активность белковых субстратов. Диацилглицерол активирует мембранную протеинкиназу С, усиливающую фосфорилирование белковых субстратов. Итогом изменения активности белковых субстратов является физиологический эффект.

Рецепторы, связанные с ионными каналами, передают сигналчерез цитоплазматическую мембрану путем увеличения трансмембранной проводимости токов ионов натрия, кальция, калия и хлора, что ведет к изменению электрического потенциала мембраны. В фармакологической реакции, опосредованной через указанные рецепторы, отсутствует этап трансдукции сигнала, а эффектором являются ионные каналы. Естественными лигандами рецепторов этого типа являются ацетилхолин, γ -аминомасляная кислота, возбуждающие аминокислоты и др.

Рецепторы, связанные с ферментами, опосредуют передачусигналов инсулина, предсердного натрийуретического фактора, эпидермального и тромбоцитарного факторов роста и др. Они состоят из внеклеточного домена, связывающего лиганды, и внутриклеточного домена с ферментативной активностью – протеинкиназы или гуанилатциклазы. Оба домена соединены гидрофобным сегментом, пересекающим липидный бислой плазматической мембраны. После связывания лиганда с внеклеточным доменом рецептора происходит переход рецептора из неактивного мономерного состояния в активное димерное состояние. Внутриклеточные домены фосфорилируются, что повышает их ферментативную активность, в дальнейшем происходит фосфорилирование субстратных белков, изменение их активности и развитие физиологического ответа. В данной фармакологической реакции отсутствует трансдуктор, роль эффектора выполняют протеинкиназы и гуанилатциклаза.

Рецепторы, связанные с ДНК, взаимодействуют со стероидными, тиреоидными гормонами, витамином D, ретиноидами. Указанные лиганды, являясь жирорастворимыми, проникают через цитоплазматическую мембрану, затем поступают в ядро, где взаимодействуют с рецепторами, регулирующими транскрипцию генов. Трансдуктором сигнала является ДНК, эффектором – рибосомальноматричный комплекс.

 

Вещества, связывающиеся с рецепторами и вызывающие биологический эффект, называются агонистами ( миметиками ). Полныйагонист, взаимодействуя с рецептором, приводит к развитию максимального эффекта; частичный(неполный, парциальный)агонист  квозникновению менее значительной клеточной реакции. Неспособность неполных агонистов вызывать максимальныйэффект не связана со снижением их аффинитета к рецепторам. Напротив, парциальные агонисты способны занять весь пул соответствующих рецепторов и по конкурентному механизму угнетать реакции, вызванные полными агонистами (рис. 1). Точный молекулярный механизм, объясняющий неполный максимальный ответ на неполные агонисты, в настоящее время неизвестен. Можно сказать, что неполные агонисты – это вещества с низкой эффективностью, которые даже при полной оккупации всех соответствующих рецепторов не вызывают максимального эффекта, который характерен для полных агонистов.

 

 

Эффект агониста

 

 

А

 

 

B

 

С

 

 

Концентрация агониста

 

 

Рис. 1. Кривые зависимости эффекта агониста от концентрации:

 

А – эффект полного агониста; В – эффект парциального агониста;

С – эффект комбинации полного и парциального агонистов

Вещества, связывающиеся с рецепторами, но не стимулирующие их, называются антагонистами ( блокаторами ). Антагонисты предупреждают связывание агонистов (других лекарственных средств или эндогенных регуляторных молекул) с рецепторами и их активацию. Наиболее изучены антагонисты, взаимодействующие с рецепторами вегетативной нервной системы.

 

Агонисты-антагонисты возбуждают одни рецепторы и угнетают другие.

Конкурентные антагонисты занимают те же участки рецепторов, с которыми взаимодействуют агонисты. Конкурентные антагонисты блокируют рецепторы обратимо. Блокада рецептора конкурентным антагонистом может быть устранена большими дозами агониста.

 

Неконкурентные антагонисты и агонисты занимают различные участки одних и тех же рецепторов, которые, однако, взаимосвязаны друг с другом. Неконкурентные антагонисты блокируют рецепторы необратимо или почти необратимо. При оккупации ими значительного числа рецепторов даже высокие дозы агониста не смогут вызвать максимальный фармакологический эффект (рис. 2).

 

Эффект агониста

 

 

А

 

 

B

 

С

 

 

 

Концентрация агониста

 

Рис. 2. Кривые зависимости эффекта агониста от концентрации

 

в присутствии антагонистов:

 

А – эффект агониста;

В – эффект агониста в присутствии конкурентного антагониста;

С – эффект агониста в присутствии неконкурентного антагониста

 

Выраженность и длительность фармакологического эффекта обратимых антагонистов зависит от их концентрации, а необратимых антагонистов – от концентрации и времени жизни модифицированных рецепторов.

 

В зависимости от прочности связи между веществом и рецептором различают обратимое действие (характерно для большинства лекарственных средств) и необратимое (характерно для немногих (как правило, высокотоксичных) препаратов, например противоопухолевых).

Вещества, взаимодействующие только с определенными рецепторами, оказывают избирательное действие. Вещества с низкой избирательностью действия оказывают влияние на многие ткани, органы и системы, они вызывают много побочных эффектов (например, противоопухолевые средства действуют на все быстро делящиеся клетки, поэтому повреждают не только ткань опухоли, но и костный мозг, кишечный эпителий и др.)

 

Действие, возникающее на месте применения лекарственного средства, называется местным (например, утрата болевой и температурной чувствительности на фоне местных анестетиков).

Действие, развивающееся после всасывания лекарственного средства, его поступления в кровоток, а затем в ткани, называется резорбтивным (например, анальгетический эффект при приеме наркотических и ненаркотических анальгетиков).

 

Местное и резорбтивное действие может быть прямым и косвенным.

 

Прямое действие –изменение функции органов и тканей, накоторые направлено действие препарата (например, подавление аритмий антиаритмическими средствами путем блокады ионных каналов кардиомиоцитов). Косвенное действие – изменение функции тех органов и тканей, на которые лекарство не оказывает прямого действия (например, увеличение диуреза, связанное с улучшением кровоснабжения почек на фоне действия сердечных гликозидов). Косвенно действие может быть рефлекторным, когда изменение функции органов и тканей является следствием воздействия лекарственного вещества на чувствительные нервные окончания. Так действуют раздражающие средства. Например, эфирное горчичное масло, раздражая энтерорецепторы кожи, приводит к улучшению трофики органов дыхания.

 

Совокупность изменений в организме, для достижения которых применяется лекарственное средство в каждом конкретном случае, называется основным ( главным ) действием (в других случаях оно может быть побочным).

Дополнительные эффекты лекарственных средств, не имеющие лечебного эффекта в каждом конкретном случае, называются побочным действием. Как правило, побочное действие нежелательно длябольного.

Вся совокупность изменений в организме, вызываемая лекарственным средством в терапевтической концентрации, называется спектром терапевтического действия.

 

Нежелательные эффекты

 

Лекарственных средств

 

По данным статистики, у каждого 20-го амбулаторного и 5-го стационарного больного возникают побочные (нежелательные) эффекты лекарственных средств. Классификация побочных эффектов:

 

1. Побочные эффекты, возникающие при терапевтической концентрации препарата в крови.

2. Побочные эффекты, возникающие при токсической концентрации препарата в крови.

3. Дозонезависимые побочные эффекты.

 

1. Нежелательные эффекты, возникающие при терапевтической концентрации препарата в плазме крови:

А. Фармакодинамические побочные эффекты. Заложены в механизме действия препарата. Как правило, они являются первичными, так как связаны с непосредственным действием лекарственных средств на тот или другой орган. Обычно они возникают при приеме лекарственных средств с широким спектром действия. Например, при применении ганглиоблокаторов для снижения АД гипотензивный эффект является основным. Однако ганглиоблокаторы оказываютвлияние и на кишечник  угнетают секреторную и моторную деятельность. Последние эффекты в данном случае являются побочными. При назначении ганглиоблокаторов для лечения язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки их основным эффектом является угнетение моторной и секреторной функции желудочнокишечного тракта, а побочным  снижение АД.

Как правило, первичные побочные эффекты являются обратимыми и исчезают после элиминации препарата из организма. Снизить риск их развития можно путем использования лекарственных средствсузким спектром действия, оказывающих избирательное влияние только на функции больного органа. Например, для устранения бронхиальной обструкции лучше использовать не изадрин, возбуждающий одновременно и  ₂-адренорецепторы гладкой мускулатуры бронхов, и  ₁-адренорецепторы сердца, а селективные  ₂-адреностимуляторы (фенотерол и др.).

Другой путь повышения безопасности лечения  это фармакологическая коррекция побочных эффектов путем добавления лекарственных препаратов, ограничивающих спектр действия других. Например, для предупреждения рефлекторной брадикардии, вызываемой средствами для наркоза, можно применить М-холинолитики (атропин, платифиллин и др.).

 

Б. Фармакокинетические нежелательные эффекты. Являются вторичными, так как представляют собой результат опосредованного действия лекарственных средств. Например, дисбактериоз  бурное размножение одних штаммов микроорганизмов на фоне подавления других. Указанное побочное действие является вторичным, так как рост грибка стимулируется не применяемым антибиотиком, а происходит в результате угнетения развития антагониста Candidaalbicans.Другим примером вторичного побочного эффекта может послужить интоксикация продуктами массовой гибели патогенных микроорганизмов (реакция Яриша-Герксгеймера) вследствие воздействия на них антибактериальных средств.

 

2. Нежелательные эффекты, возникающие при токсической концентрации препарата в плазме крови. Генез токсических эффектов, как правило, связан с повышением дозы лекарственного средства в организме вследствие либо передозировки, либо кумуляции препарата.

 

Очень часто токсичесий эффект проявляется усилением прямых фармакологических эффектов. Каждая группа препаратов, как правило, вызывает свои специфические симптомы интоксикации: отравление снотворными средствами проявляется комой, нарушением сознания, угнетением дыхательного центра; гипотензивными препаратами  снижением АД и комой.

 

Лекарственные средства и в токсических, и в терапевтических концентрациях, применяемые в период эмбриогенеза (I триместр беременности), способны вызвать эмбриотоксическое действие. Если эмбрион подвергся токсическому действию лекарства и не погиб, то возможно тератогенное действие (рождение ребенка с пороками развития). Некоторые лекарства, применяемые в период фетогенеза(II III триместры беременности), оказывают фетотоксическое действие, т.е. ведут к гипоплазии органов, незрелости органов и тканей.В результате лечения беременных нежелательные эффекты наблюдаются в каждом третьем случае. Поэтому применение лекарств в период беременности, особенно в I триместре, очень ограничено. Если же женщина всетаки получала какоето лечение, то возможны такиенежелательные реакции, как смерть плода и аборт, уродства, нарушение роста, функциональные изменения и повреждения органов (например, цитостатики тормозят рост плода, антагонисты витамина K вызывают аномалии черепа и скелета, индометацин способствует раннему, еще до наступления родов, закрытию артериального протока, аминогликозиды действуют ототоксически и др.). Назначение лекарственных средств беременным должно быть строго обосновано.

 

Серьезными побочными эффектами являются мутагенность (способность лекарственных веществ вызывать стойкое повреждение генетического аппарата зародышевой клетки) и канцерогенность (способность лекарств провоцировать развитие злокачественных опухолей).

 

3. Дозонезависимые побочные эффекты. Важной особенностью лекарственной аллергии является отсутствие специфичности. Например, аллергическое высыпание может вызвать и антибиотик, и гипотензивное средство, причем выраженность аллергической реакции не зависит от введенной дозы. И если токсические эффекты можно уменьшить комбинированным применением конкурентных антагонистов, то при лекарственной аллергии применение конкурентных антагонистов бессмысленно. Лекарственная аллергия может протекать по немедленному и замедленному типу.

Реакции немедленного типа развиваются спустя несколько минут после приема лекарственного препарата. Реакции этого типа протекают с участием IgЕ (реагины) и циркулирующих антител IgG и IgМ. Реагины соединяются с тучными клетками и базофилами и при повторном попадании лекарства в организм индуцируют их дегрануляцию с высвобождением медиаторов. Проявляются эти реакции крапивницей, ангионевротическим отеком, лекарственной лихорадкой, ринитом и др. Самым опасным проявлением лекарственной аллергии является анафилактический шок. Реакции немедленного типа могут развиваться при применении сульфаниламидов, пенициллинов, химотрипсина, пенициллиназы и др.

 

Реакции замедленного типа развиваются спустя 1 2 суток после применения лекарственных препаратов. В этих реакциях участвуют лимфоциты. При этом типе реакции лекарственный препарат, соединяясь с белком, способен изменять его свойства, этот комплекс «лекарственный препарат – белок» приобретает свойства антигена.

 

Для профилактики развития побочных эффектов необходимо:

  не применять лекарства без соответствующих показаний;

  тщательно собирать анамнез;

  не назначать лекарства беременным женщинам (только по жизненным показаниям);

  учитывать возраст пациента, а также состояние печени и почек (корректировать дозу).

 

⇐ Предыдущая3456789101112Следующая ⇒

Поделиться: