Болезнь Альцгеймера – разрушитель памяти

 

Существует мнение, что основным заболеванием XXI в. будут считать болезнь Альцгеймера. В настоящее время ею болеют 5,3 млн американцев, и ожидается, что к 2050 г. их станет вчетверо больше. Болезнью Альцгеймера страдает 5 % людей в возрасте от 65 до 74 лет, но если человеку за 85, вероятность того, что у него возникнет болезнь Альцгеймера, увеличивается до 50 %, даже если у него нет и не было очевидных факторов риска. (В начале XX в. ожидаемая продолжительность жизни в США составляла 49 лет, так что болезнь Альцгеймера не представляла серьезной проблемы. Но сегодня люди старше восьмидесяти составляют одну из наиболее быстро растущих демографических групп в стране.)

На начальных стадиях этой болезни гиппокамп – часть мозга, занятая обработкой воспоминаний, – начинает деградировать. Действительно, на снимках мозга ясно видно, что у пациентов с Альцгеймером гиппокамп съеживается, а нервные волокна, связывающие его с префронтальной корой, истончаются; в результате мозг уже не может надлежащим образом обрабатывать кратковременные воспоминания. Долговременные воспоминания, уже уложенные на хранение в разные отделы коры, остаются практически неповрежденными, по крайней мере сначала. Возникает ситуация, когда человек не может вспомнить, чем занимался несколько минут назад, но ясно помнит события, происходившие за несколько десятилетий до этого.

Постепенно болезнь прогрессирует, и в конце концов наступает момент, когда разрушаются даже базовые долговременные воспоминания. Человек перестает узнавать детей, супруга, забывает, кто он такой, и может даже впасть в похожее на кому растительное состояние.

Как ни печально, основные механизмы болезни Альцгеймера ученые начали понимать лишь недавно. Серьезный шаг к этому был сделан в 2012 г., когда выяснилось, что болезнь начинается с производства тау‑белков, что, в свою очередь, ускоряет формирование бета‑амилоида – вязкой клейкой субстанции, постепенно забивающей мозг. (Прежде было неясно, действительно ли болезнь Альцгеймера вызывается этими бляшками или, может быть, бляшки представляют собой побочный продукт более фундаментального расстройства.)

На эти амилоидные бляшки очень трудно воздействовать лекарствами, потому что они, скорее всего, состоят из прионов – деформированных молекул белка. Это не бактерии и не вирусы, однако они способны воспроизводить себя. Если рассмотреть молекулу белка детально на уровне атомов, то окажется, что она напоминает плотную путаницу лент. Чтобы белок обладал необходимыми свойствами и выполнял нужные функции, этот клубок атомов должен быть, помимо всего прочего, правильно свернут. Но прионы – это деформированные молекулы белка, сложившиеся неправильно. Сталкиваясь со здоровыми белками, они заставляют их менять форму, т. е. тоже превращаться в прионы. Один прион может вызвать целую лавину деформированных белков и запустить цепную реакцию, которая заразит миллиарды молекул.

В настоящее время не существует известного способа остановить развитие болезни Альцгеймера. Однако теперь, когда базовые механизмы ее проясняются, вырисовывается по крайней мере один перспективный метод: создать антитела или вакцину, которые могли бы прицельно воздействовать на деформированные белковые молекулы. Еще один способ – создать для больных искусственный гиппокамп, который восстанавливал бы им кратковременную память.

Еще один подход – определить, нельзя ли непосредственно (генетически) повысить способность мозга к формированию воспоминаний. Возможно, существуют гены, способные улучшать память. Не исключено, что будущее исследований памяти олицетворяет «умная мышь».

 

«Умная мышь»

 

В 1999 г. доктор Джозеф Цянь и его коллеги из Принстона, МТИ и Университета Вашингтона обнаружили, что добавление одного‑единственного гена резко улучшает память и способности мыши. Такие «умные мыши» быстрее выбираются из лабиринтов, лучше запоминают события и обгоняют других мышей во многих испытаниях. Ученые окрестили их «мыши Дуги» в честь Дуги Хаузера – мальчика‑врача из известного телешоу Doogie Howser, M. D.

Доктор Цянь начал с анализа гена NR2B, действующего как переключатель и контролирующего способность мозга связывать одно событие с другим. (Ученые знают о нем, потому что, если этот ген дезактивировать, мыши теряют все свои способности.) Все обучение держится на NR2B, потому что этот ген контролирует связь между клетками гиппокампа. Первым делом доктор Цянь создал линию мышей, у которых копий гена NR2B больше, чем у обычных особей, и выяснил, что такие мыши обладают повышенными ментальными способностями. Обычная мышь, брошенная в неглубокий чан с водой, начинает плавать случайным образом. «Умная мышь» с первой попытки направляется к скрытой под водой платформе.

С тех пор исследователи не раз подтвердили эти результаты и вывели еще более умные линии мышей. В 2009 г. доктор Цянь опубликовал статью, в которой объявил о создании еще одной линии умных мышей, получивших прозвище Хобби‑Джей в честь героя китайских мультиков. Эти мыши способны помнить новые факты (такие как расположение игрушек) втрое дольше, чем предыдущая линия генетически модифицированных мышей, которая раньше считалась самой умной. «Это дополнительное свидетельство того, что NR2B – универсальный выключатель формирования воспоминаний», – заметил доктор Цянь. «Это как взять Майкла Джордана и сделать из него супер‑Майкла», – говорит выпускник университета Дэхэн Ван.

Однако даже для этой новой линии мышей существуют пределы. Когда мышам предлагается выбор – повернуть направо или налево, чтобы добраться до шоколадки, – Хобби‑Джей помнит правильное решение намного дольше, чем обычная мышь. Но через пять минут забывает и он. «Мы не смогли бы сделать из этой мыши математика. В конце концов, это просто грызуны», – говорит доктор Цянь.

Следует также указать, что некоторые линии «умных мышей» получились очень робкими по сравнению с обычными мышами. Исследователи подозревают, что слишком мощная память позволяет помнить также все неудачи и потери, и это заставляет ее обладателей колебаться. Так что помнить слишком много иногда вредно.

Ученые надеются распространить в дальнейшем свои исследования на собак, с которыми у нас много общих генов, а возможно, и на людей.

 

Умные мухи и глупые мыши

 

Ген NR2B – не единственный, которым в настоящее время интересуются ученые в связи с работой памяти. В еще одной прорывной серии экспериментов исследователям удалось вывести линию плодовых мушек с «фотографической памятью», а также линию мышей, страдающих амнезией. Возможно, со временем эти эксперименты помогут объяснить множество загадок нашей долговременной памяти (к примеру, почему зубрежка в последние дни перед экзаменом – не лучший способ учебы, а также почему мы лучше всего помним богатые эмоциями события). Ученые обнаружили, что существует два важных гена – CREB‑активатор, стимулирующий формирование новых связей между нейронами, и CREB‑репрессор, подавляющий формирование новых воспоминаний.

Доктора Джерри Инь и Тимоти Тулли из лаборатории в Колд‑Спринг‑Харбор проводили серию интересных экспериментов с плодовыми мушками – дрозофилами. Обычно им, чтобы чему‑то научиться (к примеру, распознавать какой‑нибудь запах или избегать удара), нужно десять попыток. Мушки с дополнительными CREB‑репрессорами вообще не могли формировать сколько‑нибудь продолжительных воспоминаний, но настоящее удивление исследователи испытали, когда взяли мушек с дополнительным геном CREB‑активатора. Они запоминали то, что нужно, с первой попытки. «Это говорит о том, что у этих мушек фотографическая память», – говорит доктор Тулли. Он сравнил этих дрозофил со студентами, «которые способны один раз прочитать главу в учебнике, увидеть ее мысленно и сказать вам, что ответ можно найти в третьем параграфе на семьдесят четвертой странице».

Этот эффект демонстрируют не только плодовые мушки. Доктор Алцино Силва из Колд‑Спринг‑Харбор экспериментирует с мышами. Он выяснил, что мыши с дефектом в CREB‑активаторе гена практически не способны формировать долговременные воспоминания. Они страдают амнезией. Но даже эти забывчивые мыши могли бы что‑нибудь освоить, если бы их занятия были организованы как короткие уроки с возможностью отдохнуть между ними. Ученые предполагают, что в мозгу присутствует ограниченное количество CREB‑активатора; именно этим, возможно, ограничен объем информации, который мы можем усвоить за заданное время. Занимаясь зубрежкой перед экзаменом, мы очень быстро истощаем доступный объем CREB‑активатора и перестаем усваивать информацию, по крайней мере до тех пор, пока не сделаем перерыв и не восстановим объем CREB‑активатора.

«Мы теперь можем точно сказать, по какой биологической причине не работает судорожная зубрежка перед экзаменом», – говорит доктор Тулли. Лучший способ подготовиться к экзамену – мысленно повторять материал периодически в течение дня, пока он не станет частью долговременной памяти.

Этим можно объяснить также, почему эмоционально заряженные воспоминания часто бывают такими живыми и сохраняются десятилетиями. CREB‑репрессор действует как фильтр, устраняя бесполезную информацию. Но воспоминание, связанное с сильными эмоциями, может либо устранить CREB‑репрессор, либо повысить уровень CREB‑активатора.

В будущем мы можем ожидать новых прорывов в изучении генетических основ памяти. Вероятно, громадные возможности мозга определяются не одним геном, а сложной комбинацией множества генов. У каждого из них, в свою очередь, в человеческом геноме есть «ответная часть», так что возможно, мы тоже когда‑нибудь сможем генетически улучшать память и развивать ментальные способности.

Однако не думайте, что «подхлестнуть» мозг можно будет уже завтра. На пути ученых еще множество препятствий. Во‑первых, неясно до сих пор, приложимы ли все полученные результаты к человеку. Нередко методы лечения, выглядевшие многообещающе при испытаниях на мышах, плохо переносятся на представителей нашего биологического вида. Во‑вторых, даже если результаты можно применить к человеку, мы не знаем, что, в конце концов, из этого выйдет. Возможно, эти гены действительно помогают улучшить память, но не повышают общий интеллект. В‑третьих, оказалось, что генная терапия (или исправление поврежденных генов) – вещь более сложная, чем считалось ранее. Этим методом можно излечить лишь горстку генетических заболеваний. И хотя вирусы, при помощи которых ученые внедряют «хорошие» гены в клетку, совершенно безобидны, организм все равно посылает антитела на борьбу с чужаками, что часто делает терапию бессмысленной. Не исключено, что внедрение гена для улучшения памяти тоже приведет к фиаско. (Кроме того, вся область генной терапии несколько лет назад потерпела серьезную неудачу, когда в Пенсильванском университете во время процедуры генной терапии умер пациент. Вообще работа по модификации человеческих генов сталкивается с множеством этических и даже юридических проблем.)

Таким образом, испытания на людях будут продвигаться намного медленнее, чем на животных. Однако можно предположить, что наступит день, когда процедура будет отработана и станет реальностью. Чтобы изменить гены нужным образом, достаточно будет сделать укол в руку. При этом в кровь попадет безобидный вирус, который затем, заразив нормальные клетки, внедрит в них свои гены. А стоит «умному гену» успешно внедриться в клетку, как он активируется и начнет вырабатывать белки, которые, действуя на гиппокамп и процесс формирования воспоминаний, улучшат память и когнитивные способности.

Если с внедрением генов ничего не получится, останется другая возможность – ввести нужные белки в тело, вообще не обращаясь к генам. Тогда, вместо того чтобы делать укол, нам придется глотать таблетки.

 

«Умная таблетка»

 

Целью этих исследований в конечном итоге является создание «умной таблетки», которая могла бы повысить концентрацию внимания, улучшить память и, возможно, даже совершенствовать интеллект. Фармацевтические компании экспериментируют с несколькими перспективными препаратами, такими как MEM 1003 и MEM 1414, которые, по идее, должны развивать умственные способности человека.

Ученые обнаружили, что долговременные воспоминания существуют благодаря ферментам и генам. Усвоение информации происходит, когда определенные нервные пути закрепляются при активации конкретных генов, таких как CREB (он запускает выработку соответствующего белка). По существу, чем больше CREB‑белков циркулирует в мозгу, тем быстрее формируются долговременные воспоминания. Это проверено на морских моллюсках, дрозофилах и мышах. Главное свойство MEM 1414 заключается в том, что этот препарат ускоряет выработку CREB‑белков. В лаборатории у старых животных, которым давали MEM 1414, долговременные воспоминания формировались значительно быстрее, чем у животных контрольной группы.

Кроме того, ученые пытаются выделить конкретные биохимические процессы, задействованные в формировании долговременных воспоминаний как на генетическом, так и на молекулярном уровне, и уже есть первые успехи. Когда этот ключевой процесс станет полностью понятным, можно будет разработать терапевтические методы, способные его ускорить и усилить. Со временем воспользоваться таким «ускорителем мозга» смогут не только пожилые люди и жертвы болезни Альцгеймера; эти методы будут доступны каждому.

 

⇐ Предыдущая16171819202122232425Следующая ⇒

Поделиться: