Архитектура Аудит Военная наука Иностранные языки Медицина Металлургия Метрология Образование Политология Производство Психология Стандартизация Технологии |
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВАСтр 1 из 3Следующая ⇒
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА
Это химиотерапевтические средства, избирательно подавляющие микобактерии туберкулеза. Противотуберкулезные химиотерапевтические средства открыты относительно недавно. До 40 гг. прошлого столетия не существовало эффективных противотуберкулезных средств. Классификация I . Наиболее эффективные препараты: 1)Антибиотики группы рифампицина
2)Синтетические средства
(ГИНК, изониазид)
II . Препараты средней эффективности: 1)Антибиотики-аминогликозиды
· стрептомицин - хлоркальциевый комплекс · канамицина сульфат · амикацин 2) Антибиотики других групп
3) Синтетические средства · этамбутол • этионамид · протионамид • пиразинамид III .Препараты умеренной эффективности - синтетические средства · ПАСК · бепаск · тиоацетазон Антибиотики – рифампицины Спектр действия - широкий. Бактерицидно действует на микобактерии туберкулеза и лепры в т.ч. расположенные внутриклеточно, гемофильную палочку, бактериостатически - на гр + кокки, менингококки, клостридии, хламидии, бруцеллы, бациллы сибирской язвы, моракселлы. МД: ингибируют синтез ДНК. ФК: рифампицин хорошо всасывается из ЖКТ и проникает через гистогематические барьеры. Назначают 2-3 раза в сутки внутрь, в/в. Быстро развивается устойчивость. Низкотоксичен, побочные эффекты возникают у больных с патологией печени. 1. Диспепсические явления, 2. Дисфункция печени, 3. Тератогенный эффект. ГИНК и ее производные Основной представитель - изониазид. Спектр действия – узкий. Высокая бактериостатическая активность в отношении микобактерий туберкулеза. Действуют и на микобактерии, расположенные внутриклеточно. МД: угнетают синтез миконевой к-ты в бактериальной стенке. На другие м/о (кроме возбудителя проказы) не влияют, т.к. они не содержат миконевую к-ту. ФК: хорошо всасываются из ЖКТ и проходят через тканевые барьеры. Назначают 1-3 раза в сутки per os, в/м, в/в, ингаляционно. Скорость инактивации варьирует. Слабые инактиваторы выделяют за сутки с мочой > 10% активного изониазида, сильные инактиваторы - < 10%. Устойчивость развивается медленнее, чем к рифампицину и стрептомицину.
Побочные эффекты 1.Нейротоксичность (периферические полиневриты, которые обусловлены ↓образования витамина В6). 2.Возбуждение, бессонница (препараты угнетают МАО в ЦНС, что способствует накоплению нейромедиаторов; для ↓ - глютаминовую кислоту). 3.Диспепсические явления. 4.Аллергические реакции, чаще в виде дерматитов.
Антибиотики - аминогликозиды Стрептомицин обладает широким спектром антибактериального действия. Действует бактерицидно на большинство гр– м/о (кишечную палочку, палочку Фридлендера, туляремии, бруцеллеза и др.) и некоторые гр + м/о (золотистый и эпидермальный стафилококки). МД: угнетают синтез белка на уровне рибосом. ФК: из ЖКТ не всасываются. Через ГЭБ не проходят. Назначают 1-2 раза/сут в/м, в аэрозолях, вводят в полости тела. Устойчивость развивается быстро. Побочные эффекты: 1.Ототоксичность 2. ↓ нервно-мышечной передачи может привести к угнетению дыхания (¯ чувствительность Н-ХР к ацетилхолину) 3.Нефротоксичность. Канамицин по фармакодинамике и фармакокинетике похож на стрептомицин, является высокотоксичным.
Антибиотики других групп Циклосерин Спектр действия –широкий, наиболее активен в отношении вне- и внутриклеточных микобактерий туберкулеза. Действует бактериостатически. МД: нарушает синтез клеточной стенки. ФК: всасывается из ЖКТ, проникает через ГЭБ хорошо. Назначают внутрь 3 раза в сутки. Устойчивость развивается медленно. Побочные эффекты: 1. Нейротоксичность (бессонница,головокружение, нарушение памяти). Синтетические средства Этамбутол. Спектр действия – узкий. Действует бактериостатически на микобактерии туберкулеза. МД: угнетение синтеза РНК. ФК: Хорошо всасывается из ЖКТ. Назначают внутрь 2-3 раза в сутки. Устойчивость развивается медленно. Эффективен даже при устойчивости микобактерий к другим противотуберкулезным препаратам (стрептомицину, канамицину, изониазиду, ПАСК, этионамиду). Из побочных эффектов наиболее серьезным является неврит зрительного нерва. Пиразинамид похож на этамбутол, отличается быстрым развитием устойчивости и побочными эффектами: 1. Гепатотоксичность; 2. Приступы подагры. Назначают внутрь 3-4 раза в сутки.
Этионамид, протионамид. Активны в отношении микобактерий туберкулеза и лепры. Действуют бактериостатически. Назначают внутрь 3-4 раза в сутки. Устойчивость развивается быстро. Побочные эффекты: 1. Диспепсические расстройства; 2. Гепатотоксичность 3. Нейротоксичность (этионамид). ПАСК. Оказывает бактериостатическое действие на микобактерии туберкулеза. МД: конкурирует с парааминобензойной кислотой → нарушает синтез фолиевой к-ты, которая необходима для роста микобактерий туберкулеза. ФК: хорошо всасывается из ЖКТ, не проникает через ГЭБ. Устойчивость развивается очень медленно. Назначают внутрь 1-3раза в сутки. Основная роль – предупреждение устойчивости микобактерий к другим, более эффективным противотуберкулезным средствам за счет ослабления микобактерий. Побочные эффекты: 1. Диспепсические явления; 2. Лейкопения, анемия; 3. Редко – нефро-, гепатотоксичность. Бепаск. В организме превращается в ПАСК, через которую и реализуется его эффект. Тиацетазон применяют при внелегочных формах туберкулеза (не назначают при туберкулезном менингите), а также при проказе внутрь 2-3 раза в сутки. Устойчивость к препарату развивается относительно медленно. Высокотоксичен. Побочные эффекты: 1.Гематотоксичность (анемии, лейкопения, агранулоцитоз); 2.Нефротоксичность; 3.Гепатотоксичность; 4.Диспепсические явления Классификация I .Жизненно-важные средства: · изониазид, · рифампицин, · пиразинамид, · этамбутол, · стрептомицин II.Резервные средства · остальные и фторхинолоны. I ряд: более активны, менее токсичны,. Применяются для лечения впервые выявленных больных. II ряд: активность ниже, токсичность выше, применяются при устойчивости микобактерий к основным средствам или их непереносимости.
Принципы применения Применяемым препаратам. 4. Химиотерапию туберкулеза проводят длительно.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА Микозы – заболевания, вызываемые патогенными и условно - патогенными грибами. Микозы могут быть системными и поверхностными. Системные микозы обычно развиваются при различных приобретенных иммунодефицитах. Классификация 1.Полиеновые антибиотики – нистатин, леворин, амфотерицин В, микогептин). 2.Производные имидазола – кетоконазол (низорал), миконазол, клотримазол. 3.Производные триазола – флюконазол (дифлюкан), интроконазол (споранокс). 4.Препараты различного химического строения – гризефульвин, флуцитозин, тербинафин (ламизил), циклопироксоламин (батрафен) Полиеновые антибиотики МД: взаимодействуют с эргостеролом → ↑ проницаемость цитоплазматической мембраны. В зависимости от дозы оказывают фунгистатическое или фунгицидное действие. Устойчивость развивается медленно. Нистатин, леворин назначают при кандидомикозах внутрь и местно 4-6 раз в сутки. При системных микозах не применяют. Препараты плохо всасываются из ЖКТ. Нистатин переносится лучше, чем леворин. Из побочных эффектов – диспепсические расстройства. Амфотерицин В, микогептин назначают, в основном, при системных микозах. Амфотерицин В вводят в/в, эндолюмбально, в полости. Микогептин – внутрь и местно. Препараты высокотоксичны. Побочные эффекты: 1. Нефротоксичность; 2. Гепатотоксичность. Амфотерицин В также ¯АД, ¯К, ¯Mg гематотоксичен, вызывает лихорадку, флебиты. Производные имидазола МД: ¯ синтез эргостерола, необходимого для построения клеточной стенки. Оказывают фунгицидное действие. Устойчивость развивается медленно. Клотримазол применяют только местно. т при кандидо- и дерматомикозах стоп и урогенитальном кандидозе. Кетоконазол применяют внутрь (хорошо всасывается), а миконазол внутрь, местно, в/в. Оба препарата показаны при кандидо-, дерматомикозах и системных микозах. Побочные эффекты: Кетоконазол гепатотоксичен (может вызвать некроз печени), вызывает гинекомастию (¯ уровень тестостерона), подавляет функцию надпочечников и гонад. Миконазол гематотоксичен, вызывает почечную недостаточность, флебиты. Производные триазола МД: : ингибирует синтез эргостерола Действуют фунгицидно. Устойчивость развивается медленно. Флуконазол назначают внутрь и в/в, интроконазол – только внутрь при урогенитальном кандидозе и системных микозах. Являются выбором при системных микозах при иммунодефиците ( СПИД, злокачественные новообразования), т.к. не угнетают иммунитет. Менее токсичны, чем производные имидазола. Побочные эффекты: 1.Диспепсические явления; 2.Обратимое угнетение функции печени. Периферические невриты.
Тербинафин (ламизил) МД: ингибирует синтез эргостерола. Действует фунгицидно. Устойчивость к нему не развивается. Хорошо всасывается из ЖКТ, накапливается в коже, ПЖК, ногтевых пластинках.Назначают внутрь и местно при дерматомикозах (в т.ч. онихомикозах), а также кандидомикозах. Побочные эффекты: 1.Диспепсические явления; Применяют только местно при ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА Вирусы – это внутриклеточные паразиты, не имеющие независимого метаболизма и размножающиеся только в клетках хозяина. Оказать на них влияние с помощью лекарств, не повредив при этом клетки макроорганизма, практически невозможно. Поэтому основной борьбой с вирусными инфекциями является вакцинация (например, при полиомиелите, кори, краснухе, паротите и др.). Вместе с тем в настоящее время создано несколько достаточно эффективных противовирусных средств. Однако эти средства весьма ограниченно используются в клинике в связи с узкой широтой их терапевтического действия. Наибольший эффект достигается при назначении противовирусных средств профилактически или местно. Классификация I .Интерфероны: 1) a -интерфероны: интерферон лейкоцитарный, реаферон, интрон А и др. 2) b -интерфероны: бетаферон и др. 3) g -интерфероны: гаммаферон, иммуноферон и др. II .Интерфероногены: полудан, циклоферон III .Производные амантадина и др. групп синтетических соединений: ремантадин, мидантан, арбидол, оксолин IV .Аналоги нуклеозидов: зидовудин, ацикловир, видарабин, ганцикловир, V .Производные пептидов: саквинавир Интерфероны – низкомолекулярные белки эндогенного происхождения, вырабатываются клетками организма при вирусных инфекциях. МД: связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток → ↓синтеза вирусных белков. ФЭ: противовирусная, иммуномодулирующая и противоопухолевая активность. Применяют местно и парентерально. Побочные эффекты возникают, в основном, при парентеральном введении: лихорадка, угнетение ЦНС и кроветворения, болезненность в месте введения. Показаны для профилактики и лечения гриппа, цитомегаловирусной, герпетической инфекции, гепатита, ВИЧ-инфекции, саркомы Капоши и др. заболеваниях. Интерфероногены - в-ва, ↑образование интерферонов в тканях организма. Полудан применяют местно при вирусных заболеваниях глаз. Циклоферон - в/м для профилактики и лечения гриппа, ОРВИ, вирусного гепатита Побочные эффекты аналогичны таковым интерферонов. Производные амантадина и др. групп синтетических соединений являются противогриппозными препаратами. Ремантадин и дейтифорин влияют на вирус гриппа А, адапромин и арбидол – А и В, оксолин – А и аденовирусы. Применение: · для профилактики гриппа в период эпидемий, · контактировавшим с больными, · заболевшим в первые 2 дня для ограничения распространения вируса. Препараты (кроме оксолина) назначают внутрь 3 раза в сутки. Оксолин - местно на слизистую носа 2 раза в сутки или в конъюнктивальный мешок на ночь. Побочные эффекты: 1.Чихание, чувство жжения (оксолин) 2. ↑ возбудимости, тремор (↑эффектов эндогенного дофамина в ЦНС); 3.¯ АД (ремантадин, дейтифорин, адапромин). Аналоги нуклеозидов являются противомегаловирусными противогерпетическими и средствами. МД: нарушают синтез нуклеиновых кислот вирусов. Применяют местно, внутрь, парентерально. Побочные эффекты: 1. Диспепсические явления 2. Головная боль, тремор 3. Противоцимтомегаловирусные (ганцикловир)Являются цитостатиками, поэтому сочетают с иммуностимуляторами и стимуляторами кроветворения. Некоторые аналоги нуклеотидов (зидовудин, диданозин – ингибиторы обратной транскриптазы) и производные пептидов (саквинавир – ингибитор ВИЧ-протеазы), применяют для лечения СПИДа. Эффективны у носителей вируса до появления признаков заболевания. Назначают внутрь, в/в. Наиболее безопасен - саквинавир. Побочные эффекты: 1.Диспепсические явления 2.Угнетение кроветворения (кроме саквиновира). ПРОТИВОГЕЛЬМИНТНЫЕ СРЕДСТВА Клеточные яды четыреххлористый этилен. Нервно -мышечной системы У круглых червей пиперазина адипинат, левамизол, пирантела памоат, дитразин и др. Средства, парализующие нервно-мышечную систему плоских червей и разрушающие их покровные ткани фенасал, празиквантель Средства, действующие на Выбор препарата При аскаридозе наиболее эффективны мебендазол, левамизол, пирантела памоат, пиперазина адипинат. При энтеробиозе – мебендазол и пирантела памоат, при трихоцефалезе – мебендазол, стронгилоидозе – альбендазол, анкилостомидозе – пирантела памоат, некаторозе – пирантела памоат. Среди внекишечных нематодозов наиболее распространены филяриатозы (филярии), которые попадают в организм при укусах кровососущих насекомых. Осложнением лимфатических филяриозов является развитие слоновости, онхоцеркоза – поражение глаз вплоть до слепоты. Препараты выбора – дитразин и ивернектин. Они хорошо всасываются из ЖКТ. Побочные эффекты: головная боль, слабость, рвота, связаны, в основном, с массивной гибелью филярий.
Кишечные цестодозы Тениоз (возбудитель – свиной цепень) и тениаринхоз (бычий цепень) развиваются при употреблении в пищу плохо обработанной свинины или говядины, соответственно. Дифилоботриоз – при употреблении рыбы, гименолепидоз (карликовый цепень). Длина ленточных червей может достигать 5-10 метров. Клиника: дисфункция ЖКТ, аллергические реакции, пернициозная анемия. Для борьбы с цестодозами применяют празиквантель, фенасал, реже – аминоакрихин. ФК: Хотя и плохо, но всасываются из ЖКТ (празиквантель хорошо). Чтобы понизить всасывание – исключить на время приема жирную и мясную пищу. После приема фенасала при тениозе и аминоакрихина при всех цестодозах необходимо назначить солевое слабительное. Побочные эффекты: 1.Диспепсические явления 2.Аллергические реакции 3.Гиперкинезы, психоз (аминоакрихин) 4.Тератогенный эффект. Выбор препарата Празиквантель и фенасал эффективны при всех видах кишечных цестодозов, аминоакрихин более эффективен при гименолепидозе. Фенасал и аминоакрихин не рекомендуется применять при тениозе ввиду опасности развития цистицеркоза, т.к. они не обладают овоцидным действием (не действуют на яйца гельминтов). Устойчивость ленточных гельминтов к действию протеолитических ферментов – при переваривании члеников свиного цепня из них выходят зародыши, которые проникают через стенку кишечника в кровь и разносятся по разным тканям и органам, где из них развиваются цистицерки, которые являются одной из личиночных стадий свиного цепня.
Внекишечные цестодозы Цистицеркоз (возбудитель – свиной цепень) и эхинококкоз (возбудитель – эхинококк). Это опаснейшие для жизни заболевания с поражением при цистицеркозе мышц, мозга, тканей глаза и др., при эхинококкозе – печени, легких, мозга и др. Препаратами выбора при цистицеркозе являются альбендазол, празиквантель, менее эффективен мебендазол, при эхинококкозе – альбендазол и мебендазол.
Для терапии кишечного трематодоза (метагонимоза) применяют четыреххлористый этилен. Препарат эффективен также при анкилостомидозе. Из кишечника всасывается в небольшой степени. В период подготовки, проведения дегельминтизации и 1-2 дня спустя дают пищу, богатую углеводами (без жиров, противопоказаны алкогольные напитки). После приема препарата через 15-30 минут принимают солевое слабительное.
Внекишечные трематодозы Описторхоз (возбудитель – описторхис (кошачья двуустка)), клонорхоз (клонорхис), фасциолез (фасциола (двуустка печеночная)), шистосоматоз (шистосома), парагонимоз. В клинической картине описторхоза клонорхоза и фасциолеза преобладают симптомы поражения печени и поджелудочной железы, аллергические реакции. При шистосоматозе поражаются кровеносные сосуды, при парагонимозе – легкие, мозг, лимфатические узлы др. Эффективен при всех перечисленных трематодозах празинквантель, при печеночных трематодозах – хлоксил. Препараты вызывают необратимый паралич мускулатуры присосок гельминтов. Не влияют на незрелые формы, поэтому возможна реинвазия. Хорошо всасываются из ЖКТ. Празиквантель более эффективен, хорошо переносится. Хлоксил может вызвать увеличение печени, боли в области печени, аритмии, боли в области сердца. За 2 дня до его приема и в период лечения необходимо ограничить прием жирной пищи и исключить алкогольные напитки. ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА
Это химиотерапевтические средства, избирательно подавляющие микобактерии туберкулеза. Противотуберкулезные химиотерапевтические средства открыты относительно недавно. До 40 гг. прошлого столетия не существовало эффективных противотуберкулезных средств. Классификация I . Наиболее эффективные препараты: 1)Антибиотики группы рифампицина
2)Синтетические средства
(ГИНК, изониазид)
II . Препараты средней эффективности: 1)Антибиотики-аминогликозиды
· стрептомицин - хлоркальциевый комплекс · канамицина сульфат · амикацин 2) Антибиотики других групп
3) Синтетические средства · этамбутол • этионамид · протионамид • пиразинамид III .Препараты умеренной эффективности - синтетические средства · ПАСК · бепаск · тиоацетазон Антибиотики – рифампицины Спектр действия - широкий. Бактерицидно действует на микобактерии туберкулеза и лепры в т.ч. расположенные внутриклеточно, гемофильную палочку, бактериостатически - на гр + кокки, менингококки, клостридии, хламидии, бруцеллы, бациллы сибирской язвы, моракселлы. МД: ингибируют синтез ДНК. ФК: рифампицин хорошо всасывается из ЖКТ и проникает через гистогематические барьеры. Назначают 2-3 раза в сутки внутрь, в/в. Быстро развивается устойчивость. Низкотоксичен, побочные эффекты возникают у больных с патологией печени. 1. Диспепсические явления, 2. Дисфункция печени, 3. Тератогенный эффект. ГИНК и ее производные Основной представитель - изониазид. Спектр действия – узкий. Высокая бактериостатическая активность в отношении микобактерий туберкулеза. Действуют и на микобактерии, расположенные внутриклеточно. МД: угнетают синтез миконевой к-ты в бактериальной стенке. На другие м/о (кроме возбудителя проказы) не влияют, т.к. они не содержат миконевую к-ту. ФК: хорошо всасываются из ЖКТ и проходят через тканевые барьеры. Назначают 1-3 раза в сутки per os, в/м, в/в, ингаляционно. Скорость инактивации варьирует. Слабые инактиваторы выделяют за сутки с мочой > 10% активного изониазида, сильные инактиваторы - < 10%. Устойчивость развивается медленнее, чем к рифампицину и стрептомицину.
Побочные эффекты 1.Нейротоксичность (периферические полиневриты, которые обусловлены ↓образования витамина В6). 2.Возбуждение, бессонница (препараты угнетают МАО в ЦНС, что способствует накоплению нейромедиаторов; для ↓ - глютаминовую кислоту). 3.Диспепсические явления. 4.Аллергические реакции, чаще в виде дерматитов.
Антибиотики - аминогликозиды Стрептомицин обладает широким спектром антибактериального действия. Действует бактерицидно на большинство гр– м/о (кишечную палочку, палочку Фридлендера, туляремии, бруцеллеза и др.) и некоторые гр + м/о (золотистый и эпидермальный стафилококки). МД: угнетают синтез белка на уровне рибосом. ФК: из ЖКТ не всасываются. Через ГЭБ не проходят. Назначают 1-2 раза/сут в/м, в аэрозолях, вводят в полости тела. Устойчивость развивается быстро. Побочные эффекты: 1.Ототоксичность 2. ↓ нервно-мышечной передачи может привести к угнетению дыхания (¯ чувствительность Н-ХР к ацетилхолину) 3.Нефротоксичность. Канамицин по фармакодинамике и фармакокинетике похож на стрептомицин, является высокотоксичным.
Антибиотики других групп Циклосерин Спектр действия –широкий, наиболее активен в отношении вне- и внутриклеточных микобактерий туберкулеза. Действует бактериостатически. МД: нарушает синтез клеточной стенки. ФК: всасывается из ЖКТ, проникает через ГЭБ хорошо. Назначают внутрь 3 раза в сутки. Устойчивость развивается медленно. Побочные эффекты: 1. Нейротоксичность (бессонница,головокружение, нарушение памяти). Синтетические средства Этамбутол. Спектр действия – узкий. Действует бактериостатически на микобактерии туберкулеза. МД: угнетение синтеза РНК. ФК: Хорошо всасывается из ЖКТ. Назначают внутрь 2-3 раза в сутки. Устойчивость развивается медленно. Эффективен даже при устойчивости микобактерий к другим противотуберкулезным препаратам (стрептомицину, канамицину, изониазиду, ПАСК, этионамиду). Из побочных эффектов наиболее серьезным является неврит зрительного нерва. Пиразинамид похож на этамбутол, отличается быстрым развитием устойчивости и побочными эффектами: 1. Гепатотоксичность; 2. Приступы подагры. Назначают внутрь 3-4 раза в сутки.
Этионамид, протионамид. Активны в отношении микобактерий туберкулеза и лепры. Действуют бактериостатически. Назначают внутрь 3-4 раза в сутки. Устойчивость развивается быстро. Побочные эффекты: 1. Диспепсические расстройства; 2. Гепатотоксичность 3. Нейротоксичность (этионамид). ПАСК. Оказывает бактериостатическое действие на микобактерии туберкулеза. МД: конкурирует с парааминобензойной кислотой → нарушает синтез фолиевой к-ты, которая необходима для роста микобактерий туберкулеза. ФК: хорошо всасывается из ЖКТ, не проникает через ГЭБ. Устойчивость развивается очень медленно. Назначают внутрь 1-3раза в сутки. Основная роль – предупреждение устойчивости микобактерий к другим, более эффективным противотуберкулезным средствам за счет ослабления микобактерий. Побочные эффекты: 1. Диспепсические явления; 2. Лейкопения, анемия; 3. Редко – нефро-, гепатотоксичность. Бепаск. В организме превращается в ПАСК, через которую и реализуется его эффект. Тиацетазон применяют при внелегочных формах туберкулеза (не назначают при туберкулезном менингите), а также при проказе внутрь 2-3 раза в сутки. Устойчивость к препарату развивается относительно медленно. Высокотоксичен. Побочные эффекты: 1.Гематотоксичность (анемии, лейкопения, агранулоцитоз); 2.Нефротоксичность; 3.Гепатотоксичность; 4.Диспепсические явления Классификация I .Жизненно-важные средства: · изониазид, · рифампицин, · пиразинамид, · этамбутол, · стрептомицин II.Резервные средства · остальные и фторхинолоны. I ряд: более активны, менее токсичны,. Применяются для лечения впервые выявленных больных. II ряд: активность ниже, токсичность выше, применяются при устойчивости микобактерий к основным средствам или их непереносимости.
Принципы применения |
Последнее изменение этой страницы: 2019-04-10; Просмотров: 234; Нарушение авторского права страницы