Препараты инсулина. Механизм действия инсулина. Влияние на обменные процессы. Принципы дозирования инсулина при лечении сахарного диабета. Сравнительная характеристика препаратов инсулина. ⇐ ПредыдущаяСтр 58 из 61Следующая ⇒ Инсулин ( Insuline ). Инсулин человека – небольшой белок с Mr=5.808 Да, состоящий из 51 аминокислоты. Инсулин образуется в b-клетках поджелудочной железы в виде препроинсулина, который содержит 110 аминокислот. После выхода из эндоплазматической сети от молекулы отщепляется N-концевой сигнальный пептид из 24 аминокислот и образуется проинсулин. В комплексе Гольджи путем протеолиза из середины молекулы проинсулина удаляются 4 основные аминокислоты и С-пептид из 31 аминокислоты. В итоге, образуется 2 цепи инсулина – А-цепь из 21 аминокислоты (содержит дисульфидную связь) и В-цепь из 30 аминокислот. Между собой А и В цепи соединяются 2 дисульфидными связями. В дальнейшем в секреторных гранулах b-клеток инсулин депонируется в виде кристаллов, состоящих из 2 атомов цинка и 6 молекул инсулина. В целом поджелудочная железа человека содержит до 8 мг инсулина, что примерно соответствует 200 ЕД инсулина. Механизм действия инсулина. Инсулин действует на трансмембранные инсулиновые рецепторы, расположенные на поверхности тканей мишеней (скелетные мышцы, печень, жировая ткань) и активирует эти рецепторы. Инсулиновый рецептор содержит 2 субъединицы: a-субъединицу, которая расположена с внешней стороны мембраны и b-субъединицу, которая прошивает мембрану насквозь. При связывании инсулина с рецепторами происходит их активация, при этом молекулы рецепторов объединяются попарно и приобретают тирозинкиназную активность (т.е. способность фосфорилировать остатки тирозина в молекулах ряда белков). Активированный рецептор подвергается аутофосфорилированию и в результате его тирозинкиназная активность усиливается в десятки раз. В дальнейшем сигнал с рецептора передается двумя путями: · Немедленный ответ (развивается через несколько минут). Связан с фосфорилированием остатков тирозина в белке IRS-2, который активирует фосфатидилинозитол-3-киназу (PI-3 киназа). Под влиянием этой киназы молекулы фосфатидилинозитол бифосфата (PIP2) фосфорилируются до фосфатидилинозитол трифосфата (PIP3). PIP3 активирует ряд протеинкиназ, которые влияют на: Þ активность трансмембранных транспортеров питательных веществ; Þ активность внутриклеточных ферментов метаболизма углеводов и жиров; Þ транскрипцию в ядре клетки ряда генов. · Замедленный ответ (развивается через несколько часов). Обусловлен фосфорилированием остатков тирозина в молекуле IRS-1, которая стимулирует митоген-активируемые протеинкиназы (МАРК) и запускает процесс роста клеток и синтеза ДНК. Физиологические эффекты инсулина. Основным эффектом инсулина является его влияние на транспорт глюкозы в клетки. Через мембрану клеток глюкоза проникает путем облегченного транспорта за счет специальных переносчиков – транспортеров глюкозы GLUT. Различают 5 видов этих транспортеров, которые могут быть объединены в 3 семейства: · GLUT-1,3,5 – транспортеры глюкозы в инсулиннезависимые ткани. Для работы этих транспортеров не требуется инсулин. Они имеют крайне высокое сродство к глюкозе (Km»1-2 мМ) и обеспечивают транспорт глюкозы в эритроциты, нейроны мозга, эпителий кишечника и почек, плаценту. · GLUT-2 – транспортер глюкозы в инсулинрегулирующие ткани. Он также не требует для своей работы инсулина и активируется только при высоких концентрациях глюкозы, так как имеет к ней крайне низкое сродство (Km»15-20 мМ). Обеспечивает транспорт глюкозы в клетки поджелудочной железы и печени (т.е. в те ткани, где идет синтез и деградация инсулина). Он принимает участие в регуляции секреции инсулина при повышении уровня глюкозы. · GLUT-4 – транспортер глюкозы в инсулинзависимые ткани. Этот транспортер имеет промежуточное сродство к глюкозе (Km»5 мМ), но в присутствии инсулина его сродство к глюкозе резко повышается и он обеспечивает захват глюкозы клетками мышц, адипоцитами, печенью. Под влиянием инсулина происходит перемещение молекул GLUT-4 из цитоплазмы клетки в ее мембрану (увеличивается количество молекул переносчика в мембране), повышается сродство переносчика к глюкозе и она поступает внутрь клетки. В итоге, концентрация глюкозы в крови понижается, а в клетке возрастает. В таблице 3 представлено влияние инсулина на обмен веществ в инсулинзависимых тканях (печени, скелетных мышцах, жировой ткани). Таблица 3. Влияние инсулина на обмен веществ в органах мишенях. Орган Мембранный эффект Внутриклеточный эффект Печень	“ транспорта глюкозы в клетку	· ” гликогенолиза (угнетает гликогенфосфорилазу); · “ синтеза гликогена (активирует глюкокиназу и гликогенсинтетазу); · ” глюконеогенез из аминокилот и глицерина (угнетает фосфоенолпируват карбоксикиназу) · “ гликолиз (активирует гексокиназу, которая фосфорилирует глюкозу и способствует ее удержанию в клетке, повышает активность фосфофруктокиназы и пируваткиназы).
	· ” превращение жирных кислот в кетокислоты и синтез кетоновых тел (ацетоуксусной и b-оксимасляной кислот, ацетона). · “ синтез триглицеридов и ЛПОНП (транспортная форма липидов).
“ захват K+ и PO43-
Мышцы	“ транспорта глюкозы в клетку	· ” гликогенолиза (угнетает гликогенфосфорилазу); · “ синтеза гликогена (активирует глюкокиназу и гликогенсинтетазу).
	“ транспорта аминокислот в клетку	· “ рибосомальный синтез белков; · “ синтез ДНК и РНК.
Жировая ткань	“ транспорта глюкозы в клетку	· “ гликолиз с образованием диоксиацетонфосфата, необходимого для синтеза глицерина
	“ транспорта жирных кислот в клетку	· “ липогенез и синтез триглицеридов из глицеролфосфата и жирных кислот (активирует ацетил-КоА- карбоксилазу); · “ активность липопротеидлипазы (высвобождение триглицеридов из липопротеинов).

В целом для инсулина характерно анаболическое действие на процессы обмена белков, жиров и углеводов (т.е. усиление синтетических реакций) и антикатаболические эффекты (торможение распада гликогена и липидов).

Терапевтические эффекты инсулина при сахарном диабете связаны с тем, что инсулин нормализует транспорт глюкозы в клетку и устраняет все проявления диабета (таблица 4).

Таблица 4. Терапевтические эффекты инсулина.

Проявления диабета	Действие инсулина
Гипергликемия – обусловлена нарушением транспорта глюкозы в клетку и ее накоплением в крови.	Нормализует транспорт глюкозы в клетку и ее внутриклеточное фосфорилирование, что способствует удержанию глюкозы в клетке. Уровень гликемии понижается.
Полиурия. Во время фильтрации в почках глюкоза выделяется в мочу и если ее уровень превышает возможность переносчиков в канальцах нефрона реабсорбировать глюкозу, ее излишек начинает выделяться с мочой. Повышается осмотическое давление мочи и это замедляет реабсорбцию воды – количество мочи резко увеличивается.	Инсулин нормализует уровень глюкозы в крови, выделение глюкозы в мочу снижается и переносчики полностью удаляют глюкозу из мочи. Осмотичность мочи падает и реабсорбция воды возвращается к норме. Диурез снижается.
Полидипсия. Потеря воды с мочой и увеличение уровня глюкозы в крови повышают осмотичность крови и активируют осморецепторы гипоталамуса, что проявляется возникновением жажды.	Нормализация диуреза обеспечивает сохранение жидкости в организме и осмотическое давление крови падает. Осморецепторы центра жажды в гипоталамусе не активны и потребление жидкости понижается.
Полифагия. Недостаток глюкозы в клетке приводит к дефициту субстратов для синтеза АТФ и возникновению чувства голода, несмотря на избыток глюкозы в крови («голод среди изобилия»).	Инсулин восстанавливает поступление глюкозы в клетку, синтез АТФ и нормализует аппетит.
Похудание. Недостаток субстратов для синтеза АТФ компенсаторно усиливает липолиз и b-окисление жирных кислот, как альтернативный источник энергии.	Инсулин восстанавливает поступление глюкозы в клетку и синтез АТФ гликолитическим путем, уменьшает липолиз и активирует липогенез.
Кетонемия. Для обеспечения клеток организма субстратами для синтеза АТФ печень начинает синтезировать кетоновые тела из ацетилКоА, который высвободился в ходе b-окисления жирных кислот.	Инсулин восстанавливает транспорт глюкозы в клетку и синтез АТФ гликолитическим путем, потребность в кетоновых телах устраняется и их синтез прекращается.
Полинейропатии и полиангиопатии. Избыток глюкозы в крови приводит к активации инсулиннезависимых путей ее метаболизма – глюкоза конвертируется в сорбитол (сорбитоловый шунт) и затем во фруктозу. Избыток сорбитола откладывается в тканях сосудов, нервов и хрусталика глаза.	Инсулином восстанавливается инсулинзависимый метаболизм глюкозы и активность сорбитолового шунта падает.
Пиодермия. Избыток глюкозы в крови приводит к гликозилированию белков клеток иммунной системы (иммуноглобулинов, интерферона и лизоцима). Это нарушает нормальное протекание иммунных реакций	Инсулин нормализует уровень глюкозы и прекращает гликозилирование белков, которые участвуют в иммунном ответе.

Характеристика препаратов инсулина. В медицинской практике применяют 3 вида инсулинов – говяжий, свиной, человеческий. Инсулин быка отличается от инсулина человека всего 3 аминокислотами, тогда как инсулин свиньи – только одной аминокислотой. В связи с этим инсулин свиньи более гомологичен инсулину человека и менее антигенен, чем инсулин быка. В настоящее время во всех развитых странах не рекомендовано применять для лечения лиц больных диабетом говяжьи инсулины.

Ксеногенные инсулины (говяжий, свиной) получают путем экстракции кислотно-спиртовым методом практически тем же принципом, что был предложен более 80 лет назад Бантингом и Бестом в Торонто. Однако, процесс экстракции усовершенствован и выход инсулина составляет 0,1 г на 1000,0 г ткани поджелудочной железы. Полученный экстракт содержит первоначально 89-90% инсулина, остальное составляют примеси – проинсулин, глюкагон, соматостатин, панкреатический полипептид, ВИП. Эти примеси делают инсулин иммуногенным (вызывают образование антител к нему), снижают его эффективность. Основной вклад в иммуногенность вносит проинсулин, т.к. его молекула содержит С-пептид, видоспецифичный у каждого из животных.

Коммерческие препараты инсулина подвергаются дополнительной очистке. Различают 3 вида инсулинов по степени очистки:

· Кристаллизованные инсулины – очищают путем многократной рекристаллизации и растворения.

· Монопиковые инсулины – получают путем очистки кристаллизованных инсулинов методом гель-хроматографии. При этом инсулин выходит в виде трех пиков: А – содержит эндокринные и экзокринные пептиды; В – содержит проинсулин; С – содержит инсулин.

· Монокомпонентные инсулины – многократно хроматографированные инсулины, часто с применением ионообменной хроматографии и метода молекулярных сит.

Инсулин человека в принципе можно производить 4 способами:

· Полным химическим синтезом;

· Экстракцией из поджелудочных желез человека;

· Полусинтетическим путем;

· Генноинженерным синтезом.

Первые 2 из перечисленных способов в настоящее время не применяются ввиду неэкономичности полного синтеза и недостатка сырья (поджелудочных желез человека) для массового получения инсулина вторым способом.

Полусинтетический инсулин получают из свиного путем ферментативной замены аминокислоты аланина в положении 30 В-цепи на треонин. В последующем полученный инсулин подвергается хроматографической очистке. Недостатком этого метода является зависимость производства инсулина от исходного сырья – свиного инсулина.

Активность препаратов инсулина выражают биологическими методами в ЕД. За 1 ЕД принимают такое количество инсулина, которое снижает концентрацию глюкозы в крови у кролика натощак на 45 мг/дл или вызывает гипогликемические судороги у мышей. 1 ЕД инсулина утилизирует около 5,0 г глюкозы крови. 1 мг международного стандарта инсулина содержит 24 ЕД. Первые препараты содержали 1 ЕД в мл, современные коммерческие препараты инсулина выпускаются в виде 2 концентраций:

· U-40 – содержат 40 ЕД/мл. Такая концентрация используется при введении инсулина при помощи обычного шприца, а также у детей.

· U-100 – содержит 100 ЕД/мл. Такая концентрация используется при введении инсулина с помощью шприца-ручки.

Номенклатура препаратов инсулина. В зависимости от длительности действия препараты инсулина разделяют на несколько групп:

1. Инсулины короткого действия (простые инсулины);

2. Продленные инсулины (инсулины средней длительности действия);

3. Инсулины длительного действия;

4. Смешанные инсулины (готовые смеси инсулинов короткого и продленного действия).

Инсулины короткого действия. Представляют собой раствор чистого инсулина или инсулина с небольшим количеством ионизированного цинка. После подкожного введения эти инсулины начинают действовать через 0,5-1,0 ч, максимум их действия приходится на 2-3 ч и продолжительность гипогликемизирующего действия составляет 6-8 часов. Препараты этой группы являются истинными растворами, их можно вводить подкожно, внутримышечно и внутривенно. Как правило, в названиях препаратов этой группы фигурируют слова «рапид» или «регуляр».

Инсулины продленного действия. Удлинения действия инсулина добиваются путем замедления его всасывания. При этом используют следующие препараты инсулина:

· Суспензию аморфного цинк-инсулина – содержит инсулин с избытком ионизированного цинка, который способствует образованию мелких плохорастворимых кристаллов инсулина.

· Суспензию изофанного инсулина или инсулина-NPH (neutral protamine Hagedorn) – содержит смесь эквимолярных количеств инсулина и оснóвного белка протамина, который образует с инсулином плохорастворимый комплекс.

· Суспензию протамин-цинк инсулина – смесь содержащая инсулин и избыток ионизированного цинка с протамином.

Время развития сахаропонижающего эффекта после приема продленных инсулинов представлено в таблице 7. Как правило, в названиях препаратов этой группы фигурируют слова «тард», «миди», «ленте».

Ранее в виде продленных инсулинов (например, Инсулин-С) использовали также комплекс инсулина и синтетического вещества сурфена (аминохурида). Однако, такие препараты не нашли широкого применения в виду того, что сурфен часто вызывал аллергию и имел кислый рН (его инъекции были достаточно болезненны).

Инсулины длительного действия. Представляют кристаллическую суспензию цинк-инсулина. Длительное время для получения этих препаратов использовали говяжий инсулин, т.к. в его А-цепи содержатся более гидрофобные аминокислоты, чем у инсулина свиньи или человека (аланин и валин) и он несколько хуже растворим. В 1986 г. фирма Novo Nordisk создала продленный инсулин на основе инсулина человека. Следует помнить, что создание препарата длительного действия на основе свиного инсулина в настоящее время невозможно и любую попытку объявить препарат на основе свиного инсулина как препарат длительного действия следует расценивать как фальсификацию. Как правило, в названиях препаратов длительного действия присутствует фрагмент «ультра».

Комбинированные инсулины. Для удобства пациентов, которые пользуются коротким и продленным инсулином выпускают готовые смеси инсулина короткого действия с NPH-инсулином в различных сочетаниях 10/90, 20/80, 30/70, 40/60 и 50/50. Наиболее популярными являются смеси 20/80 (используют лица с ИНСД в фазе инсулинопотребности) и 30/70 (используют пациенты с ИЗСД при режиме 2-кратных инъекций).

Показания к терапии инсулином. Основные показания связаны с назначением инсулина для лечения сахарного диабета:

· Инсулинзависимый сахарный диабет (диабет I типа).

· Лечение гипергликемических ком при диабете (кетоацидотической, гиперосмолярной, гиперлактацидемической) – по этому показанию используют только препараты короткого действия, которые вводят внутривенно или внутримышечно.

· Лечение инсулиннезависимого сахарного диабета в фазу инсулинопотребности (длительно болеющие пациенты с невозможностью контролировать уровень гликемии при помощи диеты и пероральных средств).

· Лечение инсулиннезависимого сахарного диабета у беременных.

· Лечение инсулиннезависимого сахарного диабета во время инфекционных заболеваний, при выполнении хирургических вмешательств.

Иногда инсулин применяют для лечения состояний не связанных с сахарным диабетом: 1) в составе калий-поляризующих смесей (смесь 200 мл 5-10% раствора глюкозы, 40 мл 4% раствора хлорида кальция и 4-6 ЕД инсулина) при лечении аритмий и гипокалиемии; 2) при инсулин-коматозной терапии у больных шизофренией с ярко выраженной негативной симптоматикой.

Принципы дозирования и применения инсулина:

1. Подбор доз инсулина выполняют в стационаре, под контролем уровня гликемии и наблюдением квалифицированного врача.

2. Флаконы инсулина следует хранить в холодильнике, не допуская замерзания раствора. Перед применением инсулин должен быть подогрет до температуры тела. При комнатной температуре флакон с инсулином может храниться только в пенале шприц-ручки.

3. Препараты инсулина следует вводить подкожно, периодически меняя места инъекций. Пациент должен знать, что наиболее медленно инсулин всасывается из подкожной клетчатки бедра, в клетчатке плеча его скорость абсорбции выше в 2 раза, а из клетчатки живота – в 4 раза. Внутривенное введение возможно только для инсулинов короткого действия, т.к. они представляют собой истинные растворы.

4. В одном шприце инсулины короткого действия можно смешивать только с NPH-инсулинами, т.к. эти инсулины не содержат избытка протамина или цинка. Во всех других продленных инсулинах имеется свободный цинк или протамин, который будет связывать инсулин короткого действия и непредсказуемо замедлять его действие. При наборе инсулина в шприц вначале следует набрать инсулин короткого действия и только затем набирать в шприц инсулин длительного действия.

5. Инъекцию инсулина выполняют за 30 мин до приема пищи, чтобы синхронизировать действие инсулина с периодом постпрандиальной гликемии.

6. Первичный выбор дозы инсулина осуществляют исходя из идеальной массы тела и длительности заболевания.

Идеальная масса тела, кг = (рост, см – 100) – 10% - у мужчин;

Идеальная масса тела, кг = (рост, см – 100) – 15% - у женщин;

Таблица 8. Выбор дозы инсулина в зависимости от длительности заболевания.

Особенность заболевания	Суточная доза ЕД/кг идеальной массы
Впервые выявленный диабет Компенсированный диабет в первый год Диабет в течение 2-5 лет Диабет более 5 лет Кетоацидоз или кетоацидотическая кома Диабет у детей до пубертатного возраста	0,5 0,4 0,5-0,7 0,7-0,9 0,9-1,0 0,2-0,4

Если пациент получает в сутки более 0,9 ЕД/кг инсулина это указывает на его передозировку и необходимо понизить дозу инсулина.

7. Введение инсулина проводят таким образом, чтобы имитировать естественный ритм секреции инсулина и гликемический профиль у здорового человека. Используют 2 основные схемы терапии:

· Интенсифицированная схема или базис-болюсное введение. Пациент имитирует базальный уровень секреции инсулина 1-2 инъекциями продленного инсулина (⅓ суточной дозы) и пиковую секрецию инсулина введением короткого инсулина перед каждым приемом пищи (⅔ суточной дозы). Распределение дозы короткого инсулина между завтраком, обедом и ужином проводят в зависимости от количества съеденной пищи из расчета:

1,5-2,0 ЕД инсулина на 1 хлебную единицу (1 ХЕ = 50 ккал) перед завтраком;

0,8-1,2 ЕД инсулина на 1 ХЕ перед обедом;

1,0-1,5 ЕД инсулина на 1 ХЕ перед ужином.

· Режим 2-кратных введений смеси инсулинов короткого и длительного действия. При этом режиме перед завтраком вводят ⅔ суточной дозы инсулина, а перед ужином – оставшуюся ⅓. В каждой дозе ⅔ составляет инсулин продленного действия и ⅓ инсулин короткого действия. Эта схема требует строгого соблюдения времени приема пищи (особенно обеда и промежуточных приемов – 2-го завтрака и полдника), что обусловлено высокой инсулинемией в течение дня из-за высокой дозы продленного инсулина.

8. Коррекцию дозы инсулина осуществляют на основании результатов измерения гликемии натощак (перед очередным приемом пищи) и через 2 часа после еды. При этом следует помнить, что изменение дозы инсулина за 1 прием не должно превышать 10%.

· Утренняя гликемия позволяет оценить адекватность вечерней дозы инсулина;

· Гликемия через 2 часа после завтрака – утреннюю дозу короткого инсулина.

· Гликемия перед обедом – утреннюю дозу продленного инсулина.

· Гликемия перед сном – обеденную дозу короткого инсулина.

9. При переводе пациента с ксеногенного инсулина на инсулин человека дозу следует уменьшить на 10%.

НЭ (Осложнения инсулиновой терапии):

1. Аллергические реакции на инсулин. Связаны с присутствием в препаратах инсулина посторонних примесей, обладающих антигенными свойствами. Человеческий инсулин крайне редко вызывает это осложнение. Аллергические реакции проявляются в виде зуда, жжения, сыпи в местах инъекций. В тяжелых случаях возможно развитие отека Квинке, лимфаденопатии (увеличения лимфатических узлов) и анафилактического шока.

2. Липодистрофии – нарушение липогенеза и липолиза в подкожной клетчатке в области инъекций инсулина. Проявляется либо полным исчезновением клетчатки (липоатрофия) в виде углублений на коже или ее разрастанием в виде узлов (липогипертрофии). Для их профилактики рекомендуется периодически менять места инъекций, не пользоваться затупленными иглами и холодным инсулином.

3. Инсулиновые отеки – возникают в начале лечения, связаны с прекращением полиурии и увеличением объема внутриклеточной жидкости (т.к. увеличивается поступление глюкозы в клетку и, следовательно, внутриклеточное осмотическое давление, которое обеспечивает ток воды в клетку). Обычно проходят самостоятельно.

4. Феномен «утренней зари». Гипергликемия в ранние утренние часы (между 5-8 часами утра). Обусловлена циркадианными ритмами секреции контринсулярных гормонов - кортизола и СТГ, которые вызывают повышение уровня глюкозы, а также недостаточной продолжительностью действия продленного инсулина, который пациент вводит перед ужином. Для уменьшения этого эффекта следует перенести на более позднее время вечернюю инъекцию продленного инсулина.

5. Гипогликемические состояния и гипогликемическая кома. Связаны либо с превышением дозы вводимого инсулина, либо с нарушением режима инсулинотерапии (введение инсулина без последующего приема пищи, интенсивные физические нагрузки). Характеризуется появлением чувства голода, потливостью, головокружением, двоением в глазах, онемением губ и языка. Зрачки у пациента резко расширены. В тяжелых случаях возникают судороги мышц с последующим развитием комы. Помощь заключается в приеме внутрь 50,0-100,0 г сахара, растворенного в теплой воде или чае, возможно применение конфет, меда, варенья. Если пациент потерял сознание необходимо ввести внутривенно 20-40 мл 40% раствора глюкозы или втереть в его десны мед (он содержит фруктозу, которая хорошо всасывается через слизистую рта). Желательно ввести один из контринсулярных гормонов – 0,5 мл 0,1% раствора адреналина подкожно или 1-2 мл глюкагона внутримышечно.

6. Инсулинорезистентность (снижение чувствительности тканей к действию инсулина и необходимость увеличения его суточной дозы до 100-200 ЕД). Основной причиной инсулинорезистентности является выработка антител к инсулину и его рецепторам. Чаще всего образование антител вызывают ксеногенные инсулины, поэтому таких пациентов необходимо перевести на человеческие инсулины. Однако, даже инсулин человека может вызвать образование антител. Это связано с тем, что он разрушается инсулиназой подкожной клетчатки с образованием антигенных пепетидов.

7. Синдром Соммоджи (хроническая передозировка инсулина). Применение высоких доз инсулина вызывает вначале гипогликемию, но затем рефлекторно развивается гипергликемия (происходит компенсаторный выброс контринсулярных гормонов – кортизола, адреналина, глюкагона). Одновременно, стимулируется липолиз и кетогенез, развивается кетоацидоз. Синдром проявляется резкими колебаниями уровня глюкозы в крови в течение дня, эпизодами гипогликемии, кетоацидозом и кетонурией без глюкозурии, повышением аппетита и увеличением массы тела несмотря на тяжелое течение диабета. Для устранения этого синдрома необходимо уменьшить дозу инсулина.

ФВ: флаконы и картриджи по 5 и 10 мл с активностью 40 ЕД/мл и 100 ЕД/мл.

⇐ Предыдущая52535455565758596061Следующая ⇒

Поделиться: