Глюкокортикоиды. Препараты. Фармакологические эффекты. Механизмы действия.

Кора надпочечников продуцирует более 40 стероидов. Многие из них играют важную биологическую роль. Ряд кортикостероидов жизненно необходим (гидрокортизон, кортикостерон, альдостерон). Обычно кортикостероиды подразделяют на 3 группы.

1. Глюкокортикоиды Гидрокортизон 11-Дегидрокортикостерон Кортикостерон- гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон, триамцинилон, беклометазон

2. Минералокортикоиды Альдостерон

11-Дезоксикортикостерон 11-Дезокси-17-оксикортикостерон

3. Половые гормоны Андростерон Андростендион Эстрон Прогестерон

Кортикостероиды синтезируются из холестерина. Биосинтез и выделение глюкокортикоидов контролируются в основном АКТГ передней доли гипофиза (по принципу отрицательной обратной связи). Продукция минералокортикоидов зависит от общего объема экстрацеллюлярной жидкости и содержания в плазме ионов натрия и калия. Важную роль играет также система ренин-ангиотензин. АКТГ имеет меньшее значение.

Действуют глюкокортикоиды внутриклеточно. Они взаимодействуют со специфическими рецепторами в цитоплазме клеток. При этом рецептор «активируется», что приводит к его конформационным изменениям. Образовавшийся комплекс «стероид+рецептор» проникает в ядро клетки и, связываясь с ДНК, регулирует транскрипцию определенных генов. Это стимулирует образование специфических иРНК, которые влияют на синтез белков и ферментов. Глюкокортикоиды (гидрокортизон и др.) оказывают выраженное и многообразное влияние на обмен веществ. Со стороны углеводного обмена это проявляется повышением содержания глюкозы в крови, что связано с более интенсивным гликонеогенезом в печени. Возможна глюкозурия. Влияние на жировой обмен проявляется перераспределением жира. При систематическом применении глюкокортикоидов значительные количества жира накапливаются на лице (лунообразное лицо), дорсальной части шеи, плечах. Типичны изменения водно-солевого обмена. Глюкокортикоиды обладают минералокортикоидной активностью: задерживают в организме ионы натрия (увеличивается их реабсорбция в почечных канальцах) и повышают выделение (секрецию) ионов калия. В связи с задержкой ионов натрия возрастают объем плазмы, гидрофильность тканей, повышается артериальное давление. Больше выводится ионов кальция (особенно при повышенном содержании его в организме). Возможен остеопороз. Глюкокортикоиды оказывают противовоспалительное и иммунодепрессивное действие. Противовоспалительный эффект глюкокортикоидов связан с их влиянием на образование медиаторов воспаления, на сосудистый компонент, а также на клетки, участвующие в воспалении. Под влиянием глюкокортикоидов суживаются мелкие сосуды и уменьшается экссудация жидкости. Сокращается накопление в зоне воспаления лейкоцитов, снижается активность макрофагов и фибробластов. Уменьшается продукция простаноидов, лейкотриенов и фактора, активирующего тромбоциты (ФАТ). Последнее обусловлено ингибированием фосфолипазы А₂. В данном случае стероиды действуют опосредованно. Они индуцируют биосинтез в лейкоцитах специальных белков липокортинов (синоним: аннексины), которые и ингибируют указанный фермент. Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают экспрессию индуцированной циклооксигеназы (ЦОГ-2). Иммунодепрессивный эффект глюкокортикоидов связан с подавлением активности Т- и В-лимфоцитов, уменьшением продукции ряда интерлейкинов и других цитокинов, а также содержания комплемента в плазме крови, снижением уровня циркулирующих лимфоцитов и макрофагов, а также с угнетающим влиянием на фактор, ингибирующий миграцию (МИФ). При применении препаратов глюкокортикоидов изменяется кроветворение. Характерно уменьшение в крови количества эозинофилов и лимфоцитов. Одновременно возрастает содержание эритроцитов, ретикулоцитов и нейтрофилов. Глюкокортикоиды оказывают угнетающее влияние на гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковую систему (по принципу отрицательной обратной связи) и вследствие этого уменьшают продукцию АКТГ. Развивающаяся при этом недостаточность коры надпочечников особенно ярко проявляется при резкой отмене приема глюкокортикоидов. Могут возникать нарушения высшей нервной деятельности. Проявляется это эйфорией, психомоторным возбуждением, психическими реакциями.

В качестве лекарственного средства используют естественный гидрокортизон или его эфиры (ацетат, сукцинат). Применяют препараты гидрокортизона парентерально и местно в мазях; внутрь и внутримышечно назначают редко. При недостаточности надпочечников и при других экстренных показаниях следует внутривенно вводить водорастворимый препарат гидрокортизона гемисукцинат (сополкорт).

Преднизолон (дегидрированный аналог гидрокортизона) по противовоспалительной активности превосходит гидрокортизон в 3-4 раза; в несколько меньшей степени, чем гидрокортизон, задерживает в организме ионы натрия. Для внутривенного введения используют водорастворимый преднизолона гемисукцинат. Выпускается также производное преднизолона метилпреднизолон (метипред). Минералокортикоидная активность выражена у него в небольшой степени. Имеются препараты метилпреднизолона пролонгированного действия. Метилпреднизолона ацепонат (адвантан) используется местно в виде мазей, крема, эмульсии. Он легко проникает через роговой слой кожи. Обладает выраженной противовоспалительной и противоаллергической активностью, значительно превосходящей таковую преднизолона. Применяется 1 раз в сутки. Системные эффекты препарата незначительны, так как с кожной поверхности всасывается менее 1%. Кроме того, он быстро инактивируется в печени. Атрофии кожи практически не вызывает или она минимальна, чем существенно отличается от фторсодержащих глюкокортикоидов. Более благоприятны соотношения между противовоспалительной и минералокортикоидной активностью у фторсодержащих производных преднизолона - дексаметазона и триамцинолона. Дексаметазон (дексазон) как противовоспалительное средство примерно в 30 раз активнее гидрокортизона, при этом влияние на водно-солевой обмен минимальное. Имеется водорастворимый препарат дексаметазона для внутривенного и внутримышечного введения (дексамета- зон-21-фосфата натриевая соль). Сходным с дексаметазоном препаратом является бетаметазон. Триамцинолон (полкортолон) как противовоспалительное средство активнее гидрокортизона примерно в 5 раз. На выведение ионов натрия, хлора, калия и воды практически не влияет. Однако триамцинолон может вызывать другие побочные эффекты: атрофию мышц, потерю аппетита, депрессивные состояния.

Прямым показанием к применению препаратов глюкокортикоидов является острая и хроническая недостаточность надпочечников. Однако наиболее широко их используют в качестве противовоспалительных и противоаллергических средств. Применяют при коллагенозах, ревматизме, воспалительных заболеваниях кожи (экзема и др.), аллергических состояниях (например, при бронхиальной астме, сенной лихорадке), некоторых заболеваниях глаз (ириты, кератиты). Их назначают также при лечении острых лейкозов. Нередко в медицинской практике глюкокортикоиды используют при шоке. Иммунодепрессивное действие может быть полезным для подавления иммунных реакций при пересадке органов и тканей.

Побочные эффекты, как правило, являются проявлением основных свойств глюкокортикоидов, но степень их превышает физиологические нормы. Так, наличие минералокортикоидной активности, приводящее к нарушению электролитного баланса, может быть причиной задержки в тканях избыточных количеств воды, развития отеков, повышения артериального давления. Возможны значительное увеличение содержания сахара в крови, нарушение распределения жира. Замедляется процесс регенерации, возможны изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, остеопороз. Снижается сопротивляемость к инфекциям. Отмечены психические расстройства, нарушения менструального цикла и другие нежелательные эффекты.

Известны и антагонисты глюкокортикоидов. Одни препараты ингибируют их синтез (метирапон, митотан), другие - блокируют рецепторы глюкокортикоидов (мифепристон, ранее известный как антагонист гестагенов). Их используют иногда при синдроме Кушинга², а также для исследования продукции кортикотропина (метирапон). Митотан, являющийся токсичным препаратом, назначают только при неоперабельной опухоли коры надпочечников.

⇐ Предыдущая39404142434445464748Следующая ⇒

Поделиться: