Не все гены кодируют белки

 

Прежде всего, следует отметить, что кроме генов, кодирующих белки, в геноме имеются еще гены, на которых синтезируется РНК, которые не являются мРНК (то есть, не кодируют белок), но выполняют ряд самостоятельных важных функций в клетках. В результате получается ситуация, что традиционное привычное определение гена надо расширять, включив в него гены, кодирующие белки, и гены, не кодирующие белки, но кодирующие функционально значимые РНК.

Давно уже известно, что кроме мРНК на ДНК синтезируются разнообразные вспомогательные РНК, которые сами не транслируются (т. е. они не кодируют белки), но участвуют в разных клеточных процессах. В первую очередь это РНК «домашнего хозяйства» – ри–босомные РНК (рРНК), транспортные РНК (тРНК) и др., которые участвуют непосредственно в синтезе белка на мРНК. Эти РНК кодируются участками, которые также называются генами, и составляют основную массу РНК в клетках. рРНК входят в состав рибосом, являясь важным компонентом их структурной организации. У человека присутствует два основных типа рРНК размером около 1900 нуклеотидов и более 5000 нуклеотидов в малой и большой субчастицах соответственно. Еще одни некодирующие белок РНК – тРНК, которые обеспечивают аппарат трансляции, подтаскивая к рибосомам различные аминокислоты, вступающие в реакцию друг с другом. В геноме человека гены, кодирующие рРНК и тРНК, представлены многочисленными копиями. Так, в секвенированной ДНК человека обнаружено около 500 генов, кодирующих тРНК. Генов для рРНК в геноме человека выявлено около 200 копий, которые расположены на 5–ти разных хромосомах (13, 14, 15, 21 и 22).

Изучение свойств РНК привело к тому, что представление об исключительности белков в катализе биохимических реакций пришел конец. Выяснилось, что в природе имеются виды РНК, которые, подобно белкам, обладают высокоспецифической каталитической активностью.

Очень важным стало обнаружение в геноме человека множества других генов, также производящих РНК, но не способных кодировать белок. Постепенно выяснилось, что некоторые из таких не кодирующих белки РНК принимают участие в важнейших процессах, происходящих в клетке: регуляции транскрипции ДНК, сплайсинга и трансляции мРНК, модулировании функций белков и их пространственного распределения в клетке. По этой причине их назвали риборегуляторами. И примеров таких риборегуляторов уже сейчас можно привести немало. Так, установлено, что не кодирующий белок участок гена H19 имеет отношение к ряду процессов, протекающих в клетках, и, в частности, к их злокачественному перерождению. Другой РНК–кодирующий ген контролирует работу белок–ко–дирующего гена HFE, вовлеченного в метаболизм железа и связанного с наследственным заболеванием хемохроматозом. В последнем случае РНК–продукт кодируется тем же самым геном, который он регулирует, но его образование осуществляется на другой нити ДНК. В результате так называемый антисмысловой (комплементарный) РНК–продукт способен взаимодействовать с мРНК, образуя гибриды, неспособные транслироваться в рибосомах с образованием белка. Еще один интересный ген – ген РНК–активатора стероидного рецептора. Он обеспечивает активность стероидных рецепторов за счет образования комплекса с этим белком.

В клетках человека, как и у других организмов, выявлены короткие двунитевые РНК (микроРНК), отдельные из которых, по–видимому, могут участвовать в процессе регуляции экспрессии генов через механизм, названный РНК–интерференцией. Этот механизм впервые был обнаружен в 1998 году у низших организмов. Различные микроРНК в клетках червя C. elegans оказались в состоянии «приглушать» работу строго определенных генов путем воздействия на процесс синтеза кодируемых ими белков. Вполне вероятно, и у человека микроРНК играют подобную роль.

Таким образом, мы видим, что продукты генов, кодирующих только РНК, вмешиваются в различные клеточные процессы, используя при этом совершенно разные механизмы. Гены риборегу–ляторов составляют, по–видимому, заметную часть генома человека. Примерные оценки говорят о величине на порядок больше, чем доля белок–кодирующих нуклеотидных последовательностей. Сам факт существования таких генов, неспособных кодировать белок, но реально проявляющих себя в производстве функционирующих в клетках РНК, ставит большой вопрос перед исследователями генома. И, в первую очередь, что следует после этого считать собственно геном?

 

Ген в гене (генная матрешка)

 

Изредка обнаруживаются варианты, когда внутри одного гена целиком содержится другой, меньший по размерам ген. Этакая своеобразная «матрешка», построенная из генов. Такая организация генов весьма редка. Так, в хромосоме 22 имеется лишь 2 таких случая. Чаще всего белок–кодирующий ген располагается в интроне другого белок–кодирующего гена. Но встречаются и другие варианты. В качестве примера можно привести ситуацию, имеющую место для ми–тохондриального гена одной из рибосомных РНК. Ген, кодирующий эту рРНК, обеспечивает ею рибосомы митохондрий в качестве структурного компонента (т. е. не кодирует белок). Однако вместе с тем небольшой участок, расположенный внутри этого гена, кодирует короткий белок (полипептид), получивший название гуманин (от англ. human – человек), который принимает участие в процессе программированной клеточной гибели. То есть в РНК–кодирующем гене может содержатся белок–кодирующий ген. Другой вариант–уже упоминавшийся выше ген H19. Здесь, наоборот, ген, кодирующий белок, содержит внутри своей кодирующей части другой более короткий ген, кодирующий только РНК, которая принимает участие в регуляции работы этого гена.

 

Генные семейства

 

Как у людей имеются семьи, так и у генов нередко существуют семейства. Семейством генов называют набор из двух или более генов, чьи экзоны родственны между собой, т. е. похожи (хотя и не идентичны) по нуклеотидной последовательности. В геноме человека присутствует около полутора тысяч таких семейств генов. Причем только около сотни из них специфичны для человека и других позвоночных животных, тогда как основная масса генных семейств имеется и у человека, и у червя.

Разные члены одного семейства генов возникали в эволюции из одного гена–предшественника (условно – от одного прапрапрадеда, как и в человеческой популяции). Процесс, в результате которого появлялись «копии», получил название дупликации, т. е. удвоения. Такие дупликации в некоторых случаях происходят не одноразово, а многократно. Сейчас стало ясно, что дупликации играют очень важную роль в эволюции. Подсчитано, что в геноме человека в сумме дуплицировано около 3,6% нуклеотидных последовательностей размером в 1000 и более п. н.

Разные копии одного семейства генов могут располагаться в геноме рядом и следовать друг за другом (это называют тандемной дупликацией). Рассмотрим несколько примеров. Так, гены, кодирующие рибосомную РНК (рРНК) и белки гистоны, расположены в геноме человека в виде кластеров, построенных из одних и тех же последовательностей, следующих друг за другом (рис. 22).

 

 

Рис. 22. Строение участка генома человека, состоящего из множества генов, кодирующих рибосомные РНК. Утолщенные линии – транскрибируемые участки

 

Такие «гроздья» одинаковых генов обычно требуются организму для того, чтобы нарабатывать большие количества определенного продукта. Действительно, рРНК составляет по массе основную часть всей клеточной РНК, входя в состав таких важных «машин» клетки, как рибосомы. Огромная масса гистонов нужна клетке для упаковки гигантских молекул ДНК и плотной укладки их в хромосомы. Во всех таких случаях говорят о большой «дозе» гена в геноме, которая в конечном итоге и обеспечивает клетку большим количеством продукта.

Однако в большинстве других случаев возникающие в результате дупликации «копии» генов постепенно претерпевают изменения (мутации), что приводит к возникновению определенных различий между ними, хотя формальное родство при этом сохраняется. Такой процесс был назван дивергенцией, т. е. расхождением. Дивергенцию обычно выражает в процентах различий между двумя родственными последовательностями нуклеотидов в ДНК или последовательностями аминокислот в белках.

Однако даже после того, как разные «копии» генов одного семейства становятся не совсем похожими друг на друга, они чаще всего выполняют сходную функцию. Они остаются очень дружной семейкой! Но экспрессируются разные члены одного такого семейства обычно в разное время или в разных типах клеток. Так, в геноме человека обнаружено тридцать генов, кодирующих родственные факторы роста клеток кожи (фибробластов). А вот у низших организмов число таких генов существенно меньше (у дрозофилы и червя их всего 2). Другой пример – гены, кодирующие кератины – белки наружного слоя кожи и ее производных (волосы, ногти). Их у человека 111 штук! Но и это не предел. Геном человека, как ни удивительно, имеет около 1 000 копий генов–рецепторов обоняния.

Дивергировавшие в ходе эволюции человека гены семейства иногда оказываются разбросанными в разных местах на одной или даже разных хромосомах. При этом ген может быть удвоен целиком, а может происходить удвоение небольшого набора его экзонов или даже всего лишь одного из его экзонов.

Как и в семье не без урода, так и в семействах генов встречаются иногда такие члены, которые не утруждают себя никакой работой. Нарушение их способности функционировать в клетке обычно связано с накоплением опечаток в их ДНКовом тексте. Такие гены–тунеядцы получили название «псевдогенов». Перед их названием ставят греческую букву ψ. Не совсем ясно, зачем геному нужны такие гены, почему он сохранил их в эволюции, не избавился от них. Но факт остается фактом. По имеющимся оценкам, в геноме человека имеется около 20000 таких, подобных вымершим реликтам, псевдогенов. В частности, в огромной семействе генов–рецепторов обоняния, состоящем из примерно 1000 генов, около 60% являются псевдогенами. Считается, что массивная потеря функциональных генов произошла за последние 10 млрд. лет, и связано это со снижением роли обоняния у человека по сравнению с другими позвоночными организмами. Здесь, по–видимому, действует принцип отмирания из–за неупотребления. Установлено, что существует, по крайней мере, два механизма, приводящих к образованию псевдогенов. Один из них заключается в удвоении уже существующего гена (дупликация), а потом дополнительная копия накапливает мутации, которые препятствуют его работе. Другой механизм связан с процессом сплайсинга и обратной транскрипции. На сформировавшейся мРНК синтезируется ее ДНК–копия, которая в дальнейшем встраивается в геном. Такие псевдогены не содержат ни интроны, ни промоторные участки. Кроме того, в них со временем накапливаются многочисленные мутации, не позволяющие этим генам обеспечивать синтез нормального белка.

Все вышесказанное можно проиллюстрировать на примере семейства генов, кодирующих белки крови человека (рис. 23). У человека имеется два семейства глобиновых генов (альфа и бета). Эти семейства расположены на разных хромосомах. Каждое семейство состоит из нескольких членов, имеются здесь и псевдогены. Нормальные гены глобиновых семейств экспрессируются в клетках крови на разных стадиях развития человека. Одни у эмбрионов (ξ, ε), другие у плода ( Gγ, Аγ, a1), а третьи – у взрослого организма (α2, δ, β). Функция у всех глобиновых генов одинакова – синтез глобинов, участвующих в переносе кислорода клетками крови. И место их работы одно – клетки крови эритроциты. Отличаются они лишь тем, что включаются в разное время, в результате чего выполняют одну и ту же роль, но на разных стадиях развития организма.

 

 

Рис. 23. Строение двух локусов генома, состоящих из кластеров родственных глобиновых генов человека. Экспрессирую–щиеся гены указаны стрелками (направление транскрипции), молчащие гены (псевдогены) – квадратиками

Организация кластеров глобиновых генов у человека совершенно одинакова с организацией этих генов у гориллы и павиана. Это указывает на то, что такая организация полностью сформировалась еще от 20 до 40 млн. лет назад и с тех пор не изменялась. Анализ мутаций в межгенных областях позволил сделать вывод об эволюции не отдельных генов, собранных в такой кластер, а кластера как единого целого супергена.

По–иному ведут себя многочисленные гены семейства актинов, которые кодируют сократительные белки клетки. Эти гены экспрес–сируются почти все время, и их экспрессия происходит как в мышечных клетках, так и во многих других немышечных. При этом функция актинов везде одинакова.

 

⇐ Предыдущая10111213141516171819Следующая ⇒

Поделиться: