Виды действия лекарственных веществ

Тема 1.2. Фармакодинамика.

Фармакодинамика включает понятия о фармакологических эффектах, локализации действия и механизмах действия ЛВ (т. е. представления о том, как, где и каким образом ЛВ действуют в организме). К фармакодинамике относится также понятие о видах действия ЛВ.

Фармакологические эффекты - изменения функции органов и систем организма, вызываемые ЛВ. К фармакологическим эффектам ЛВ относятся, например, повышение частоты сердечных сокращений, снижение артериального давления, повышение порога болевой чувствительности, снижение температуры тела, увеличение продолжительности сна, устранение бреда и галлюцинаций и т.п. Каждое вещество, как правило, вызывает ряд определенных, характерных для него фармакологических эффектов. При этом одни фармакологические эффекты ЛВ являются полезными - благодаря им ЛВ применяют в медицинской практике (основные эффекты), а другие не используются и, более того, являются нежелательными (побочные эффекты).

Для многих веществ известны места их преимущественного действия в организме - т. е. локализация действия. Одни вещества преимущественно действуют на определенные структуры головного мозга (противопаркинсонические, антипсихотические средства), другие в основном действуют на сердце (сердечные гликозиды).

Благодаря современным методическим приемам, можно определить локализацию действия веществ не только на системном и органном, но на клеточном и молекулярном уровнях. Например, сердечные гликозиды действуют на сердце (органный уровень), на кардиомиоциты (клеточный уровень), на Na+-, К+-АТФазу мембран кардиомиоцитов (молекулярный уровень).

Одни и те же фармакологические эффекты могут быть вызваны различными способами. Так, есть вещества, которые вызывают снижение артериального давления, уменьшая синтез ангиотензина II (ингибиторы АПФ), или блокируя поступление Са2+ в гладкомышечные клетки (блокаторы потенциалзависимых кальциевых каналов) или уменьшая выделение норадреналина из окончаний симпатических нервов (симпатолитики). Способы, с помощью которых ЛВ вызывают фармакологические эффекты, определяются как механизмы действия.

Фармакологические эффекты большинства ЛВ вызываются их действием на определенные молекулярные субстраты, так называемые «мишени».

К основным молекулярным «мишеням» для ЛВ относятся рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы.

 

Факторы, влияющие на реализацию фармакотерапевтического воздействия лекарств на организм.

К факторам, влияющим на действие ЛС, относят свойства вещества (химическая структура, физико-химические свойства, дозы и концентрации), лекарственную форму и особенности ее технологии, состояние организма и его индивидуальные особенности (пол, возраст, генетические факторы и др.), а также режим назначения и условия применения (повторное введение, комбинированное применение, время суток, время года, температура воздуха, атмосферное давление, экологическая обстановка и т.д.).

Свойства организма

К факторам, влияющим на действие ЛВ, относят пол, возраст, массу тела, состояние организма, генетические особенности пациента.

Пол. Проблема зависимости фармакологического действия ЛВ от пола исследована недостаточно. Эксперименты на животных и клинические наблюдения свидетельствуют об определенных половых различиях в метаболизме ЛВ и чувствительности к определенным фармакологическим воздействиям. Так, вследствие того, что мужские половые гормоны стимулируют синтез микросомальных ферментов печени, элиминация некоторых ЛВ (парацетамола, верапамила, бензодиазепинов, пропранолола) происходит быстрее у мужчин. Существующие половые различия в метаболизме этанола связаны с большей активностью алкогольдегидрогеназы у мужчин. Имеются клинические данные о большей чувствительности женщин к действию некоторых ЛВ. Аритмогенный эффект противоаритмических средств (желудочковые аритмии типа «пируэт») чаще возникает у женщин, болеутоляющее действие морфина возникает у женщин в меньших дозах, чем у мужчин. Средства, угнетающие ЦНС (морфин и барбитураты), могут вызывать состояние возбуждения у женщин и не оказывать подобного действия у мужчин.

Возраст. Изменения действия ЛВ, связанные с возрастом, особенно проявляются у новорожденных и пациентов старше 60 лет.

Особенности действия ЛВ на детский организм изучает педиатрическая фармакология. Отдельно рассматривают действие ЛВ на новорожденных (до 4 нед жизни) и плод в последний триместр беременности (перинатальная фармакология). Новорожденные имеют более высокую чувствительность к ЛВ. По скорости всасывания, распределения, метаболизма и выведения веществ они существенно отличаются от взрослых. Связано это, в основном, с несовершенством метаболизма ЛВ (вследствие недостаточности ферментов), сниженной функцией почек, повышенной проницаемостью ГЭБ, недоразвитием эндокринной, нервной и других систем организма. Так, у новорожденных снижена активность ферментов, участвующих в конъюгации хлорамфеникола, что усиливает его токсическое действие. Более чувствительны новорожденные к морфину, неостигмину. Поэтому детям ЛВ назначают в меньших дозах, чем взрослым (а некоторые ЛВ противопоказаны). Уменьшение дозы препаратов у детей связано также с меньшей массой их тела. При назначении детям ядовитых и сильнодействующих ЛВ руководствуются специальными таблицами, приведенными в Государственной фармакопее. В них приведены дозы ЛВ для детей разного возраста. Каждый лекарственный препарат следует использовать в дозах, рекомендуемых для определенного возраста.

В пожилом и старческом возрасте фармакокинетические процессы протекают медленно. Изменение скорости всасывания связано в основном со снижением кислотности желудочного сока, уменьшением кровотока в кишечнике, угнетением систем активного всасывания и др. Распределение ЛВ у пожилых людей может изменяться вследствие изменения связывания с белками плазмы крови, снижения кровотока в органах и тканях. Уменьшение с возрастом метаболизма ЛВ связано со снижением активности ферментов печени и уменьшением печеночного кровотока. Снижение функции почек приводит к замедленному выведению ЛВ. Поэтому больным старше 60 лет дозы веществ, угнетающих ЦНС (снотворные, препараты группы морфина), сердечных гликозидов, мочегонных средств следует уменьшать на 1/2, а дозы других сильнодействующих и ядовитых ЛВ - до 2/3 от доз, рекомендуемых для лиц среднего возраста. Изучением особенностей действия и применения ЛС у лиц пожилого и старческого возраста занимается гериатрическая фармакология.

Масса тела. Концентрация ЛВ в плазме крови, в органах и тканях, а следовательно, их действие в зависят от массы тела. Как правило, с увеличением массы тела назначаемую дозу ЛВ также следует увеличить. Поэтому при необходимости более точного дозирования дозы некоторых веществ приводят в расчете на 1 кг массы тела.

Состояние организма. Различные патологические состояния могут вызвать изменение фармакокинетики и фармакодинамики ЛВ. При заболеваниях ЖКТ может происходить снижение скорости и степени всасывания ЛВ. Некоторые заболевания легких и сердечно-сосудистой системы приводят к существенным изменениям гемодинамики, что отражается на характере распределения ЛВ.

При нарушении функции почек удлиняется действие веществ, выводимых почками в неизмененном виде (например, при нормальной функции почек t1/2 ампициллина составляет 1, 3 ч, а при почечной недостаточности - 13-20 ч). Аналогичные изменения с действием ЛВ, метаболизируемых в печени, происходят при нарушениях ее функций. При повторных введениях ЛВ может происходить его накопление (кумуляция) в организме, что повышает опасность развития токсического действия при обычных схемах дозирования.

В очаге воспаления резко ослабляется действие местноанестезирующих средств, а действие сульфаниламидов снижается в гнойных ранах.

Некоторые ЛВ действуют только при патологических состояниях. Например, кардиотоническое действие сердечных гликозидов проявляется при сердечной недостаточности, ацетилсалициловая кислота снижает повышенную температуру тела.

Патологические процессы, как правило, изменяют чувствительность и реактивность организма на ЛВ. Фармакологические эффекты зависят от функционального состояния организма. Существенное значение имеют также физическое развитие и питание больного. Физически крепкие лица слабее реагируют на ЛС, чем ослабленные, истощенные и обезвоженные больные, для которых дозы большинства препаратов приходится уменьшать в 1, 5-2 раза.

С особой осторожностью следует назначать лекарства беременным и кормящим женщинам. Необходимо учитывать не только измененную чувствительность организма, но и возможность проникновения ЛВ через плацентарный барьер, выделения его с молоком и вредного влияния на плод и ребенка.

Генетические факторы. Существуют значительные различия в индивидуальной чувствительности людей к ЛВ, определяемые генетическими факторами. Раздел фармакологии фармакогенетика изучает роль генетических факторов в изменении действия ЛВ. Очень часто индивидуальные различия в действии ЛВ обусловлены различиями в их метаболизме. Происходит это вследствие изменения активности ферментов, метаболизирующих ЛВ, что часто бывает связано с мутацией генов, контролирующих синтез данных ферментов. Нарушение структуры и функции фермента называют энзимопатией (ферментопатией). При энзимопатиях активность фермента может быть повышена (метаболизм ЛВ ускоряется и их действие ослабляется) или снижена (метаболизм замедляется, что может привести к усилению действия ЛВ и появлению токсических эффектов). При генетической недостаточности некоторых ферментов могут возникать атипичные реакции на вещества (идиосинкразия). Типичным примером идиосинкразии служит гемолитическое действие некоторых противомалярийных средств (хинина, примахина, хлорохина) при врожденной недостаточности в эритроцитах глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. В результате недостаточности этого фермента образуется хинон, вызывающий гемолиз эритроцитов.

Влияние пищи Именно при пероральном пути приема лекарственных средств наиболее выражено влияние пищи на их фармакокинетику и фармакодинамику. Пища может замедлить или ускорить всасывание лекарственного препарата, уменьшить или увеличить количество всосавшегося активного вещества. Например, продукты, повышающие секрецию соляной кислоты в желудке (фруктовые соки, напитки, содержащие кофеин), препятствуют всасыванию ряда антибиотиков (эритромицина, пенициллина).

Некоторые продукты способны повышать рН желудочного сока (молоко и молочные продукты), результатом чего является инактивация витамина В1, уменьшение превращения Fe3+ в Fe2+ и соответственно снижение всасывания железа.

Продукты, содержащие большое количество кальция (молоко, сыры, мороженое, йогурты и др.), способствуют образованию невсасывающихся хелатных соединений и комплексов с тетрациклинами и ципрофлоксацином.

Прием пищи, содержащей большое количество витамина К (шпината, капусты, редьки, репы, брюссельской капусты, спаржи), приводит к существенному снижению фармакодинамического эффекта непрямых антикоагулянтов. Употребление в пищу сырой рыбы, содержащей большое количество фермента тиаминазы, может привести к уменьшению в организме уровня тиамина.

Эти факты позволяют рекомендовать оптимальное время приема лекарственных средств (натощак, во время еды или после еды).

Режим назначения ЛВ

На действие ЛВ оказывает влияние как повторность введения, так и комбинированное (совместное, одновременное) применение ЛВ.

Повторное применение лекарственных веществ

Повторные введения одного и того же ЛВ могут приводить к количественному (увеличение или уменьшение) и качественному изменению фармакологических эффектов.

Среди явлений, наблюдаемых при повторных введениях ЛС, различают кумуляцию, сенсибилизацию, привыкание (толерантность) и лекарственную зависимость.

Кумуляция (от лат. cumulatio - увеличение, скопление) - накопление в организме ЛВ или вызываемых им эффектов.

Материальная кумуляция - увеличение в крови и/или тканях концентрации ЛВ после каждого нового введения по сравнению с предыдущей концентрацией. Накапливаться при повторных введениях могут ЛВ, медленно инактивируемые и медленно выводимые из организма, а также ЛВ, прочно связывающиеся с белками плазмы крови или депонирующиеся в тканях, например некоторые снотворные средства из группы барбитуратов, препараты наперстянки. Материальная кумуляция может быть причиной токсических эффектов, что нужно учитывать при дозировании подобных препаратов.

Функциональная кумуляция - усиление эффекта ЛВ при повторных введениях в отсутствии повышения его концентрации в крови и/или тканях. Этот вид кумуляции возникает при повторных приемах алкоголя. При развитии алкогольного психоза («белая горячка») у восприимчивых лиц бред и галлюцинации развиваются в то время, когда этиловый спирт уже метаболизировался и не определяется в организме. Функциональная кумуляция также характерна для ингибиторов МАО.

Сенсибилизация. Многие ЛВ образуют комплексы с белками плазмы крови, приобретающие при определенных условиях антигенные свойства. Это сопровождается образованием антител и сенсибилизацией организма. Повторное введение тех же ЛВ вызывает аллергические реакции. Часто такие реакции возникают при повторных введениях пенициллинов, прокаина, водорастворимых витаминов, сульфаниламидов и др.

Привыкание (толерантность, от лат. tolerantia - терпение) - уменьшение фармакологического эффекта ЛВ при его повторных введениях в той же дозе. При развитии привыкания для достижения прежнего эффекта необходимо увеличивать дозу ЛВ. Толерантность развивается как к терапевтическим, так и токсическим эффектам ЛВ. Например, при длительном применении морфина возникает толерантность не только к его анальгетическому действию, но и к угнетающему влиянию на дыхательный центр.

Привыкание к ЛВ, стимулирующим рецепторы (агонистам рецепторов), может быть обусловлено снижением чувствительности (десенситизацией) рецепторов и/или уменьшением их плотности. Привыкание к некоторым ЛВ связано с изменением их фармакокинетики (уменьшением всасывания, увеличением скорости метаболизма и/или выведения). Так, основной причиной привыкания к фенобарбиталу считают активацию его метаболизма вследствие индукции ферментов печени, вызываемой самим фенобарбиталом. Привыкание к лекарственным препаратам может развиться в течение нескольких дней или месяцев.

В случае развития привыкания делают перерыв в применении данного вещества, а при необходимости продолжения лечения назначают препараты с аналогичным действием, но из другой химической группы. При замене одного вещества на другое независимо от его химической структуры может возникнуть перекрестное привыкание (если эти вещества взаимодействуют с одними и теми же рецепторами или ферментами).

Частным случаем привыкания является тахифилаксия (от греч. tachys - быстрый, phylaxis - защита) - быстрое развитие привыкания при повторных введениях препарата через короткие промежутки времени (10-15 мин). Хорошо известна тахифилаксия к эфедрину, обусловленная истощением запасов норадреналина в окончаниях симпатических нервных волокон. С каждым последующим введением эфедрина количество выделяющегося в синаптическую щель норадреналина уменьшается, и гипертензивный эффект препарата (повышение АД) ослабляется.

Другой частный случае привыкания - митридатизм - постепенное развитие нечувствительности к действию ЛС и ядов, возникающее при длительном их применении вначале в очень малых, а затем в возрастающих дозах. Согласно древнегреческой легенде, царь Митридат приобрел таким образом нечувствительность к многим ядам.

При повторном приеме некоторых веществ, вызывающих чрезвычайно приятные ощущения (эйфорию), у предрасположенных лиц развивается лекарственная зависимость.

Лекарственная зависимость - настоятельная потребность (непреодолимое стремление) в постоянном или периодически возобновляемом приеме определенного ЛВ или группы веществ. Вначале вещество принимают для достижения состояния эйфории, благополучия и комфорта, устранения тягостных переживаний, испытания новых ощущений. Однако через определенное время потребность в повторном приеме становится непреодолимой, что усугубляется синдромом отмены: возникновением при прекращении приема данного вещества тяжелого состояния, связанного с психическими и соматическими нарушениями (нарушениями функции органов и систем организма). Такое состояние обозначают термином «абстиненция» (от лат. abstinentia - воздержание).

Различают психическую и физическую лекарственную зависимость.

Психическая лекарственная зависимость характеризуется резким ухудшением настроения и эмоциональным дискомфортом, ощущением усталости при лишении препарата. Она возникает при применении кокаина и других психостимуляторов (амфетамина), галлюциногенов (диэтиламид лизергиновой кислоты, LSD-25), никотина, индийской конопли (анаша, гашиш, план, марихуана).

Физическая лекарственная зависимость характеризуется не только эмоциональным дискомфортом, но и возникновением синдрома абстиненции.

Физическая лекарственная зависимость развивается к опиоидам (героину, морфину), барбитуратам, бензодиазепинам, алкоголю (этиловому спирту).

Лекарственная зависимость часто сочетается с привыканием, при этом для получения эйфории требуются все более высокие дозы вещества. Наиболее тяжело лекарственная зависимость протекает в случае сочетания психической зависимости, физической зависимости и привыкания.

Токсикомания - использование веществ с целью получения одурманивающего действия.

Наркомания - частный случай токсикомании, когда в качестве одурманивающего средства используют вещество, отнесенное к перечню веществ, вызывающих лекарственную зависимость (наркотических веществ) и подлежащих контролю.

Тема 1.2. Фармакодинамика.

Фармакодинамика включает понятия о фармакологических эффектах, локализации действия и механизмах действия ЛВ (т. е. представления о том, как, где и каким образом ЛВ действуют в организме). К фармакодинамике относится также понятие о видах действия ЛВ.

Фармакологические эффекты - изменения функции органов и систем организма, вызываемые ЛВ. К фармакологическим эффектам ЛВ относятся, например, повышение частоты сердечных сокращений, снижение артериального давления, повышение порога болевой чувствительности, снижение температуры тела, увеличение продолжительности сна, устранение бреда и галлюцинаций и т.п. Каждое вещество, как правило, вызывает ряд определенных, характерных для него фармакологических эффектов. При этом одни фармакологические эффекты ЛВ являются полезными - благодаря им ЛВ применяют в медицинской практике (основные эффекты), а другие не используются и, более того, являются нежелательными (побочные эффекты).

Для многих веществ известны места их преимущественного действия в организме - т. е. локализация действия. Одни вещества преимущественно действуют на определенные структуры головного мозга (противопаркинсонические, антипсихотические средства), другие в основном действуют на сердце (сердечные гликозиды).

Благодаря современным методическим приемам, можно определить локализацию действия веществ не только на системном и органном, но на клеточном и молекулярном уровнях. Например, сердечные гликозиды действуют на сердце (органный уровень), на кардиомиоциты (клеточный уровень), на Na+-, К+-АТФазу мембран кардиомиоцитов (молекулярный уровень).

Одни и те же фармакологические эффекты могут быть вызваны различными способами. Так, есть вещества, которые вызывают снижение артериального давления, уменьшая синтез ангиотензина II (ингибиторы АПФ), или блокируя поступление Са2+ в гладкомышечные клетки (блокаторы потенциалзависимых кальциевых каналов) или уменьшая выделение норадреналина из окончаний симпатических нервов (симпатолитики). Способы, с помощью которых ЛВ вызывают фармакологические эффекты, определяются как механизмы действия.

Фармакологические эффекты большинства ЛВ вызываются их действием на определенные молекулярные субстраты, так называемые «мишени».

К основным молекулярным «мишеням» для ЛВ относятся рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы.

 

Виды действия лекарственных веществ

Согласно ФЗ-61:

нежелательная реакция - непреднамеренная неблагоприятная реакция организма, которая может быть связана с применением лекарственного препарата;

серьёзная нежелательная реакция - нежелательная реакция организма, связанная с применением лекарственного препарата, приведшая к смерти, врождённым аномалиям или порокам развития либо представляющая собой угрозу жизни, требующая госпитализации или приведшая к стойкой утрате трудоспособности и (или) инвалидности;

непредвиденная нежелательная реакция - нежелательная реакция организма, которая связана с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых в протоколе его клинического исследования, брошюре исследователя, или с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых в инструкции по его применению для профилактики, диагностики, лечения заболевания или медицинской реабилитации пациента, и сущность, тяжесть или исход которой не соответствует информации о лекарственном препарате, содержащейся в протоколе его клинического исследования, брошюре исследователя или в инструкции по применению лекарственного препарата.

Различают следующие виды действия: местное и резорбтивное, рефлекторное, прямое и косвенное, основное и побочное и некоторые другие.

Местное действие ЛВ оказывает при контакте с тканями в месте его нанесения (обычно это кожа или слизистые оболочки). Например, при поверхностной анестезии местный анестетик действует на окончания чувствительных нервов только в месте нанесения на слизистую оболочку. Для оказания местного действия ЛВ назначают в форме мазей, примочек, полосканий, пластырей. При назначении некоторых ЛВ в виде глазных или ушных капель также рассчитывают на их местное действие. Однако какое-то количество ЛВ обычно всасывается с места нанесения в кровь и оказывает общее (резорбтивное) действие. При местном применении ЛВ возможно также рефлекторное действие.

Резорбтивное действие (от лат. resorbeo - поглощаю) - эффекты, вызываемые ЛВ после всасывания в кровь или непосредственного введения в кровеносный сосуд и распределения в организме. При резорбтивном действии, как и при местном, вещество может возбуждать чувствительные рецепторы и вызывать рефлекторные реакции.

Рефлекторное действие. Некоторые ЛВ способны возбуждать окончания чувствительных нервов кожи, слизистых оболочек (экстерорецепторы), хеморецепторы сосудов (интерорецепторы) и вызывать рефлекторные реакции со стороны органов, расположенных в удалении от места непосредственного контакта вещества с чувствительными рецепторами. Примером возбуждения экстерорецепторов кожи эфирным горчичным маслом является действие горчичников. Лобелин при внутривенном введении возбуждает хеморецепторы сосудов, что приводит к рефлекторной стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров.

Прямое (первичное) действие ЛВ на сердце, сосуды, кишечник и другие органы развивается при непосредственном воздействии на эти органы. Например, сердечные гликозиды вызывают кардиотонический эффект (усиление сокращений миокарда) вследствие их непосредственного влияния на кардиомиоциты. Вызываемое же сердечными гликозидами повышение диуреза у больных с сердечной недостаточностью обусловлено увеличением сердечного выброса и улучшением гемодинамики. Такое действие, при котором ЛВ изменяет функцию одних органов, воздействуя на другие органы, обозначают как косвенное (вторичное) действие.

Основное действие. Действие, ради которого применяют ЛВ при лечении данного заболевания. Например, фенитоин обладает противосудорожными и антиаритмическими свойствами. У больного эпилепсией основное действие фенитоина - противосудорожное, а у больного с сердечной аритмией, вызванной передозировкой сердечных гликозидов, - антиаритмическое.

Все остальные (кроме основного) эффекты ЛВ, возникающие при его приеме в терапевтических дозах, расценивают как побочное действие. Эти эффекты часто бывают неблагоприятными. Например, ацетилсалициловая кислота может вызвать изъязвление слизистой оболочки желудка, антибиотики из группы аминогликозидов (канамицин, гентамицин и др.) - нарушение слуха. Отрицательное побочное действие часто служит причиной ограничения применения того или иного ЛВ и даже исключения его из списка лекарственных препаратов.

Избирательное действие ЛВ направлено преимущественно на один орган или систему организма. Так, сердечные гликозиды обладают избирательным действием на миокард, окситоцин - на матку, снотворные средства - на ЦНС.

Центральное действие развивается вследствие прямого влияния ЛВ на ЦНС. Центральное действие характерно для веществ, проникающих через ГЭБ. Для снотворных средств, антидепрессантов, анксиолитиков, средств для наркоза это основное действие. В то же время центральное действие может быть побочным (нежелательным).

Так, многие антигистаминные средства вследствие центрального действия вызывают сонливость.

Периферическое действие обусловлено влиянием ЛВ на периферический отдел нервной системы или на органы и ткани. Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия) расслабляют скелетные мышцы, блокируя передачу возбуждения в нервно-мышечных синапсах, некоторые периферические вазодилататоры расширяют кровеносные сосуды, действуя непосредственно на гладкомышечные клетки. Для веществ с основным центральным действием периферические эффекты обычно побочные. Например, антипсихотическое средство хлорпромазин вызывает расширение сосудов и снижение АД (нежелательное действие), блокируя периферические α -адренорецепторы.

Обратимое действие является следствием обратимого связывания ЛВ с «мишенями» (рецепторами, ферментами). Действие такого вещества можно прекратить путем его вытеснения из связи c «мишенью» другим ЛВ.

Необратимое действие возникает, как правило, в результате прочного (ковалентного) связывания ЛВ с «мишенями». Например, ацетилсалициловая кислота необратимо блокирует циклооксигеназу, поэтому действие препарата прекращается лишь после синтеза нового фермента.

12345Следующая ⇒

Поделиться: