Токсикокинетика чужеродных соединений. Всасывание чужеродных соединений, транспорт через биологические мембраны. Типы мембран. Транспорт веществ, способных к ионизации.

С момента поступления и до взаимодействия с рецептором ксенобиотик подвергается воздействию разнообразных биологических факторов: попав в кровоток, он разносится по всему организму, на том или ином этапе проходя через печень; через эпителий капилляров проникает в ткани и органы, иногда задерживаясь и даже откладываясь в некоторых из них; в той или иной степени подвергается превращениям и, наконец, выделяется из организма в неизмененном виде или в виде метаболитов.

Всасывание лекарственных средств и ядов из пищевого канала, легких и других мест их поступления в организм происходит через систему клеточных мембран. Однако не всякое поступившее в кровь вещество может легко проникать в любую клетку. С позиций токсикокинетики организм представляет собой сложную гетерогенную систему, состоящую из большого числа компартментов (отделов): кровь, ткани, внеклеточная жидкость, внутриклеточное содержимое, с различными свойствами, отделенных друг от друга биологическими барьерами. К числу барьеров относятся клеточные и внутриклеточные мембраны, гистогематические барьеры (например, гематоэнцефалический), покровные ткани (кожа, слизистые оболочки).

Свободному проникновению ядов в клетки препятствуют покрывающие их мембраны, пропускающие внутрь клеток питательные и некоторые другие вещества. Продукты обмена этих веществ мембраны пропускают из клеток наружу.

Мембрана состоит из двойного слоя смешанных полярных липидов. В двойном слое липидов углеводородные цепи обращены внутрь и образуют непрерывную углеводородную фазу, а гидрофильные группы липидов направлены наружу. Каждая поверхность двойного слоя липидов покрыта мономолекулярным слоем белка. На поверхности мембраны находятся олигосахариды, полимеры, различные моносахариды и др.

Белки и липиды, содержащиеся в клеточных мембранах, по своему составу могут быть различными. Для каждого типа мембран характерно определенное молярное соотношение специфических полярных липидов. В клеточных мембранах имеются ультрамикроскопические щели (поры, каналы). Мембраны и образовавшиеся в них поры могут иметь определенные электрические заряды. В клеточных мембранах имеются ультрамикроскопические щели (поры, каналы). В связи с этим биологические мембраны делят на четыре типа:

 

Типы мембран	Особенности строения и функционирования
Первый тип	Мембраны первого типа препятствуют прохождению ионов и пропускают нейтральные молекулы в зависимости от их липофильных свойств. Коэффициент распределения большинства малоионизированных соединений в системе масло - вода или хлороформ - вода хорошо соответствует скорости проникновения их через мембраны. Через мембраны первого типа в клетки проникают вещества по законам диффузии. Переход вещества в клетку через мембрану происходит тогда, когда концентрация его в клетке меньше, чем концентрация этого вещества в окружающей клетку жидкости. Этот переход происходит до тех пор, пока концентрация вещества по обе стороны мембраны не достигнет равновесия. Через мембраны первого типа переносятся в клетки липофильные вещества и малые молекулы неполярных соединений. Такими веществами являются: этиловый спирт, ацетон, фенол и его производные, бензол, толуол, нитробензол, ароматические амины, хлороформ, дихлорэтан, четыреххлористый углерод, синильная кислота, сероуглерод, газообразные соединения, содержащие хлор, серу, азот, фосфор, мышьяк и др. Путем диффузии в клетки переносятся и вещества, имеющие более крупные молекулы (белки и другие соединения). Они проникают в клетки через крупные поры в мембранах или путем пиноцитоза. При пиноцитозе мембрана образует впячивание и как бы полностью обволакивает крупную молекулу, которая в виде пузырька переносится через мембрану внутрь клетки.
второго типа	Для большинства полярных молекул и некоторых ионов клеточные мембраны непроницаемы. Однако некоторые из них проникают в клетки через клеточные мембраны в виде комплексов. Эти комплексы образуются при взаимодействии молекул соответствующих веществ с молекулами переносчика (транспортной системы), входящего в состав мембраны. Переносчиками могут быть ферменты, некоторые специфические белковые компоненты мембран и другие вещества. Образующиеся комплексы растворяются в мембранах и легко диффундируют через них в клетки. Проникнув в клетку, эти комплексы расщепляются и при этом освобождается полярное вещество. В част ности, таким путем проникает глюкоза в эритроциты крови человека.
третьего типа	Через эти мембраны осуществляется активный перенос, состоящий в том, что молекулы или ионы транспортируемого вещества переходят из среды с меньшей концентрацией в среду с большей концентрацией. При активном переносе молекула или ион вещества, которое должно проникнуть в клетку, лабильно соединяется с переносчиком подобно тому, как это происходит в мембранах второго типа. Однако здесь переносчик претерпевает химическое превращение, для осуществления которого требуется определенная энергия. В результате химической реакции по одну сторону мембраны переносчик видоизменяется и приобретает определенное сродство к веществу или иону, подлежащему переносу. Затем видоизмененный переносчик присоединяет к себе молекулы или ионы веществ, подлежащих переносу. Образовавшиеся при этом комплексы проходят через мембрану. Затем внутри клетки комплексы распадаются и освобождаются переносимые ими вещества или ионы, а переносчик переходит наружу через мембрану в свободном состоянии или в виде комплекса с другим веществом. Системы активного переноса характеризуются строгой специфичностью. Они переносят растворенное вещество только в одном направлении (в клетку или из клетки). Рассмотрим процесс активного переноса на примере проникновения ионов калия в эритроциты. Известно, что концентрация ионов калия внутри эритроцитов примерно в 35 раз выше, чем в плазме крови. Чтобы поддерживалась надлежащая концентрация ионов калия в эритроцитах, эти ионы должны переходить из плазмы в эритроциты (т.е. из среды с меньшей концентрацией в среду с большей концентрацией). Этот переход осуществляется только при определенной затрате энергии, источником которой может быть реакция гидролиза АТФ (аденозинтрифосфата). Под влиянием выделившейся энергии носитель претерпевает химические изменения и взаимодействует с ионами калия. Переход ионов калия в эритроциты приостанавливается тогда, когда поток ионов внутрь клетки будет уравновешен " утечкой" части ионов наружу через мембрану по механизму обычной диффузии.
четвертого типа	Мембраны этого типа отличаются от мембран предыдущих типов мозаическим строением. Они состоят из липидных цилиндров и белковых ячеек. Мембраны четвертого типа имеют поры, через которые свободно проникают молекулы воды и анионы небольшого размера. Эти мембраны не пропускают катионы, поскольку в их порах имеются положительно заряженные частицы, которые отталкивают катионы. В этих мембранах также имеются поры, через которые проникают молекулы некоторых неэлектролитов. С увеличением размеров молекул неэлектролитов уменьшается способность пропускания их через поры мембран четвертого типа. Как указано выше, крупные молекулы неэлектролитов способны проникать в клетки через мембраны первого типа.

 

В гистогематических барьерах имеются мембраны всех перечисленных выше типов, в том числе и мембраны типа мозаики, для каждого участка которых характерен определенный механизм проницаемости.

Так как внутренняя часть липидного слоя гидрофобна, он представляет собой практически непроницаемый барьер для большинства полярных молекул. Вследствие наличия этого барьера, предотвращается утечка содержимого клеток, однако из-за этого клетка была вынуждена создать специальные механизмы для транспорта растворимых в воде веществ через мембрану. Легче и лучше всего через мембрану пассивно проникают жирорастворимые неполярные мелкие молекулы.

Для всех заряженных молекул, независимо от размера, липидная мембрана практически непроницаема.

Для транспорта в клетку веществ, слабо способных к диффузии через липидный слой мембраны, необходимы специальные транспортные структуры.

Виды транспортных структур мембраны:

. Ионные каналы - это специальные поры (дырочки) в мембране, образованные канальными белками, позволяющие ионам проходить через мембрану в обоих направлениях: как внутрь, так и наружу.

. Транслоказы, - специальные мембранные белки, облегчающие переход вещества через мембрану за счёт своего временного связывания с диффундирующим веществом. Не требуют энергии, работают в обоих направлениях в зависимости от концентрации переносимого вещества.

. Транспортёры - белковые структуры, насильно протаскивающие определённые вещества сквозь клеточную мембрану в определённом направлении с затратами энергии. Ионные насосы - это транспортёры ионов. По способу использования энергии для своей работы транспортёры можно разделить на " симпортные" и " антипортные". Симпортные транспортёры используют совместный транспорт в одном направлении двух веществ: одно из них должно иметь большую потенциальную энергию для движения через мембрану. Например, симпорт в клетку с помощью ионов натрия глюкозы, или симпорт ионов кальция с помощью ионов натрия. Антипортные транспортёры (обменники) используют встречный транспорт двух веществ с разной потенциальной энергией диффузии. Так работает, например, натрий-калиевый ионный насос.

Проникновение через биологические барьеры веществ, растворимых преимущественно в воде, осуществляется путем диффузии через водные каналы (поры), а потому определяется размерами молекулы и практически не зависит от коэффициента распределения в системе масло/вода. Молекулы малого размера свободно проходят через поры. Если диаметр молекулы больше диаметра пор, она не проникает через мембрану.

Проницаемость биологических барьеров для электролитов еще более затруднена. Поры биологических мембран плохо проницаемы (а порой и непроницаемы вовсе) для заряженных молекул, причем величина заряда имеет большее значение, чем их размеры.

Размеры гидратированного иона значительны, что затрудняет его диффузию. В этой связи проницаемость мембран для двухвалентных ионов всегда ниже, чем для одновалентных, а трехвалентные практически на способны преодолевать биологические барьеры.

Слабые органические кислоты и основания способны к реакции диссоциации, т.е. образованию ионов, в водной среде. Причем недиссоциированные и, следовательно, незаряженные молекулы таких веществ проникают через липидные мембраны и поры в соответствии с величиной коэффициента распределения в системе масло/вода, диссоциировавшие же молекулы через липидный бислой и поры не диффундируют. Для проницаемости подобных веществ большое значение имеет величина их рК_а, определяющая, какая часть растворенного вещества будет находиться в ионизированной и неионизированной форме при данных значениях рН среды. рК_а представляет собой отрицательный логарифм константы диссоциации слабых кислот и оснований, и численно равна рН, при котором 50% вещества находится в ионизированной форме.

Кислая среда способствует превращению слабых кислот в неионизированную форму, и наоборот, щелочная (рН больше рК_а) - в ионизированную:

↔ RCOO^¯ + Н⁺

 

Для слабых оснований справедлива обратная зависимость: уменьшение рН (увеличение концентрации водородных ионов в среде) способствует превращению веществ в ионизированную форму:

₂ + H⁺ ↔ RNH₃⁺

 

⇐ Предыдущая1234Следующая ⇒

Поделиться: