ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ И ИХ АНАЛОГОВ. Часть 2

ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ И ИХ АНАЛОГОВ. Часть 2

ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ (КОРТИКОСТЕРОИДЫ, ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ, ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ)

Это очень важная группа препаратов, которая широко используется в клинической практике.

Выделяют две основные группы гормонов:

1. Минералокортикоидные гормоны (кортикостероиды, вызывающие преимущественно натрий-задерживающий эффект): а) альдостерон; б) 11-дезоксикортикостерон.

2. Глюкокортикоидные гормоны (кортикостероиды, влияющие на отложение гликогена в печени): а) кортизол (гидрокортизон); б) кортизон; в) 11-дезоксикортизол; г) 11-дегидрокортикостерон.

Помимо этих групп выделяют группу половых гормонов:

- андростерон;

- андростендиол;

- эстрон и прогестерон.

Перечисленные гормоны являются натуральными, естественными. В настоящее время синтезированы фармакологические препараты - полные аналоги этих гормонов.

ПРЕПАРАТЫ ЕСТЕСТВЕННЫХ ГОРМОНОВ - ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

Следует сказать, что синтетические препараты - аналоги естественных глюкокортикоидных гормонов имеют еще и слабую минералокортикоидную активность (задержка ионов натрия, воды, потеря ионов калия и кальция). В последние годы была создана целая серия синтетических гормональных препаратов, имеющих, в основном, только глюкокортикоидную активность:

1) преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, мазипредон;

2) дексаметазон (наиболее активен при ревматизме);

3) триамцинолон;

4) беклометазон (бекотид), флунизолид (ингакорт);

5) бетаметазон;

6) флуметазон, флукортолон, флуоцинолон.

7) будесонид и др.

Новые препараты практически полностью лишены минералокортикоидной активности. Фармакологические эффекты синтетических средств совпадают с физиологическими. При этом фармакологическое действие всех глюкокортикоидов по направленности практически одинаково. Они выделяются в ответ на стресс, адаптируя организм, мобилизуя и повышая его резистентность. Поэтому глюкокортикоиды оказывают многообразное действие на все виды обмена: белковый, углеводный, жировой.

I. Влияние глюкокортикоидов на углеводный обмен:

- в периферических тканях, например в мышцах, ингибируется синтез белка из аминокислот (антиметаболическое действие), уровень аминокислот в крови значительно возрастает;

- в печени стимулируется синтез глюкозы из аминокислот (глюконеогенез), синтез белка в печени и почках уменьшается;

- снижается поглощение, усвоение и утилизация глюкозы тканями, что ведет к повышению уровня глюкозы в крови (гипергликемия), снижается резорбция углеводов в ЖКТ.

II. Влияние глюкокортикоидов на белковый обмен:

- глюкокортикоиды усиливают мобилизацию аминокислот из тканей, в частности из скелетных мышц, и тормозят синтез белка, в частности в костях (остеопороз).

III. Влияние глюкокортикоидов на жировой обмен:

- глюкокортикоиды играют " разрешающую" роль в мобилизации жиров из депо (что происходит также под действием адреналина и гормона роста). При длительном применении гормонов происходит перераспределение жира. В одних тканях происходит усиление процессов липолиза (конечности), при этом возрастает количество свободных жирных кислот в плазме крови, а в других тканях происходит усиление процессов липогенеза (верхняя часть туловища, лицо - " лунообразное лицо", шея - " горб буйвола" ). В крови возникает гиперхолестеринемия.

IV. Влияние глюкокортикоидов на водно - электролитный обмен:

- природные и первые синтетические глюкокортикоиды оказывают слабое натрий-задерживающее, а также кальций- и калий-выводящее действие. Поэтому при назначении больному больших доз (более 300 мг/сут) наблюдается достаточная задержка натрия.

Новые синтетические аналоги естественных глюкокортикоидов этой активностью не обладают и даже, наоборот, могут вызывать значительную потерю ионов натрия с мочой.

ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ НА ВОСПАЛЕНИЕ

Глюкокортикоидные гормоны угнетают все основные фазы воспаления: альтерацию, экссудацию и пролиферацию. В этой связи существует много гипотез.

Наиболее приемлемы следующие:

1. Глюкокортикоиды стабилизируют мембраны клеток и лизосом (мембраностабилизирующий эффект), ограничивая тем самым выход из них ферментов и, в результате, повреждение тканей (при воспалении, гипоксии, шоке, ожогах). Глюкокортикоиды способствуют поддержанию целостности клеточной мембраны даже в присутствии токсинов, что снижает отечность клеток.

2. Глюкокортикоиды усиливают синтез липомодулина - эндогенного ингибитора фосфолипазы А-2, угнетая этим ее активность. Фосфолипаза А-2 способствует мобилизации арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран и образованию метаболитов этой кислоты (простагландины и лейкотриены), которые играют ключевую роль в процессе воспаления.

Кроме того, глюкокортикоиды стимулируют синтез межклеточного вещества - гиалуроновой кислоты, понижающей проницаемость сосудистой стенки. Уменьшение эксудации связывают также со снижением секреции гистамина, а также с изменением чувствительности адренорецепторов к катехоламинам (адреналин). Тонус сосудов повышается, а проницаемость снижается.

Угнетение глюкокортикоидами пролиферации связывают со снижением синтеза белка и уменьшением поступления лейкоцитов в ткани. Происходит ограничение хемотаксиса, спонтанной миграции.

Таким образом кортикостероиды не влияют на причину воспаления, поэтому их противовоспалительная активность неспецифична и наблюдается как при системном, так и при местном их применении.

АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЕ И ИММУНОДЕПРЕССИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

Глюкокортикоиды вызывают как абсолютную, так и относительную Т-лимфоцитопению, то есть угнетают клеточный иммунитет.

Глюкокортикоиды тормозят реакцию отторжения трансплантата, так как подавляют реакцию гиперчувствительности замедленного типа.

При этом гормоны этой группы не изменяют выработку антител В-лимфоцитами, а также образование иммунных комплексов.

Глюкокортикоиды угнетают фагоцитоз и переваривающую функцию микрофагов и макрофагов.

Кроме того, глюкокортикоиды повышают чувствительность адренорецеп

торов к катехоламинам (пермиссивный эффект).

Таким образом, учитывая то, что глюкокортикоиды обладают иммунодепрессивным влиянием, связанным с действием на различные этапы иммунного ответа, становится понятным, почему глюкокортикоиды повышают подверженность организма к различным бактериальным, грибковым, вирусным и паразитарным инфекциям.

ОСОБЕННОСТИ СНИЖЕНИЯ ДОЗИРОВКИ И ОТМЕНЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

Применение преднизолона в дозе более 10 мг уже через одну неделю вызывает функциональную недостаточность коры надпочечников, продолжающуюся 1-2 дня, а многомесячная терапия в дозах более 5 мг у половины больных ведет к структурной атрофии коры надпочечников.

При снижении суточной дозы глюкокортикоидов необходимо учитывать, что полным заместительным эффектом эндогенных гормонов обладают дозы препаратов (например, преднизолона), превышающие 10 мг. Поэтому снижение дозы преднизолона до 10-15 мг/сут с более высокой можно проводить быстро. Однако в дальнейшем все необходимо делать медленно, обычно не быстрее, чем на 2, 5-5 мг в течение 5-7 дней.

В течение полугода с момента отмены длительной глюкокортикостероидной терапии в случаях стрессов, присоединения инфекционных заболеваний следует вновь назначать гормональные препараты.

Перед хиругической операцией (даже при экстракции зуба, эндоскопических исследованиях) больному нужно дать 25-30 мг преднизолона, повторить за час до операции и далее через каждые шесть часов в течение суток.

ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ГИПОФИЗА

Гипофиз состоит из трех долей - передней, промежуточной и задней, каждая из которых является по-существу, железой внутренней секреции. Преднюю долю, чисто железистую по стуктуре, называют аденогипофизом. Аденогипофиз состоит из трех типов клеток:

- главные (хромофобные) клетки;

- ацидофильные клетки, продуцирующие соматотропный гормон и пролактин;

- базофильные клетки, продуцирующие адренокортикотропный, тиреотропный и гонадотропные (фолликулостимулирующий и лютеинизирующий) гормоны.

Гормоном промежуточной доли гипофиза является интермедин или меланоцитстимулирующий гормон.

Препараты передней и промежуточной долей гипофиза, как правило, получают из гипофизов крупного рогатого скота и используют обычно с целью проведения заместительной терапии по соответствующим показаниям.

Большое значение имеют препараты задней доли гипофиза, которую именуют нейрогипофизом. Из задней доли гипофиза выделены два гормона:

1) антидиуретический гормон (вазопрессин);

2) окситоцин.

Механизм действия антидиуретического гормона связан как с усилением обратного всасывания воды стенками собирательных трубочек почек, так и с сокращением гладкой мускулатуры сосудов, что ведет к повышению артериального давления (имеются в виду большие дозы).

Второй гормон нейрогипофиза - окситоцин, стимулирует сокращение гладких мышц матки, особенно в конце беременности, а также влияет на отделение молока.

В связи с тем, что окситоцин в настоящее время используется в основном в акушерстве, представляется необходимым знание средств, влияющих на тонус матки.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ТОНУС МАТКИ (МАТОЧНЫЕ СРЕДСТВА)

Классификация маточных средств

I. Средства, стимулирующие миометрий

А: Средства, стимулирующие ритмические сокращения матки

1. Препараты группы окситоцина:

- окситоцин (син.: синтоцинон);

- метилокситоцин;

- сандопарт (демокситоцин);

- питуитрин;

- маммофизин.

2. Препараты простагландинов:

- динопрост (энзапрост F, простин F2-альфа);

- динопростон (простин Е2).

Б: Средства, стимулирующие тонические сокращения матки

1. Препараты спорыньи:

- метилэргометрин (син.: метергин, метилэргобревин);

- эргометрин (син.: панэргал);

- эрготамин (син.: гинофорт, корнутамин);

- эрготал.

II. Средства, расслабляющие миометрий (токолитики)

1. Препараты бета-2-адреномиметиков:

- партусистен (син.: фенотерол);

- сальбупарт (сальбутамол);

- гинипрал (гексопреналин);

- бриканил (тербуталин);

- пре-пар (ритодрин).

2. Препараты разных групп:

- средства для наркоза (эфир для наркоза и др. )

- спазмолитики миотропного действия (сернокислая магнезия, но-шпа и др. ).

К средствам, стимулирующим миометрий, усиливающим его ритмические сокращения, относятся препараты группы окситоцина.

ОКСИТОЦИН (Oxytocinum; вып. по 1 мл (5 ЕД) в амп., " Гедеон Рихтер", Венгрия) - гормон нейрогипофиза. В настоящее время получен его синтетический аналог. Чувствительность матки в начале беременности к этому гормону и его синтетическим аналогам очень мала, однако, к концу беременности эта чувствительность резко повышается. В этом плане гормон является регулятором родовой деятельности.

При его применении основным фармакологическим эффектом является усиление сокращения маточной мускулатуры, при этом сокращение миометрия связано:

1) с повышением амплитуды мышечного сокращения;

2) с повышением частоты сокращений матки.

Таким образом, сокращения матки по-прежнему продолжают оставаться ритмическими, то есть после сокращения миометрия наступает полное его расслабление. Последнее дает возможность для восстановления плацентарного кровообращения, что и сохраняет физиологичность сократительной деятельности миометрия.

Окситоцин также повышает секрецию молока, усиливая выработку лактогенного гормона передней долей гипофиза.

Лекарственный препарат окситоцина выпускают как официнальный препарат в ампулах по 1 мл (5 ЕД в 1 мл). Препарат вводят внутривенно, предварительно разведя в 500 мл изотонического раствора, капельно с определенной скоростью.

Показания к применению:

1) вызывание родовой деятельности (2-5 ЕД развести в 500 мл 5% раствора глюкозы, вводить капельно);

2) стимуляция родовой деятельности при затянувшихся родах, их остановке или инертности матки (препарат наиболее эффективен при преждевременном отхождении вод);

3) для остановки гипотонического маточного послеродового кровотечения, так как в больших дозах препарат повышает тонус матки. При этом препарат вводят внутримышечно (либо подкожно), так как в этом случае он оказывает менее резкое действие;

4) при осложненой беременности (II-III триместр) сцелью искусственного вызывания родов (20-30 ЕД вводить в вену, внутримышечно или подкожно).

До настоящего времени используется ПИТУИТРИН - старый препарат, представляющий собой водную вытяжку из задних долей гипофизов крупного рогатого скота. Это не очень хороший препарат, он обладает маточной, вазопрессорной и антидиуретической активностью (содержит окситоцин и вазопрессин).

Питуитрин используется по тем же показаниям, что и окситоцин, а также для нормализации инволюции матки в послеродовом, послеабортном периодах.

ПАХИКАРПИН - ганглиоблокатор, который повышает тонус и усиливает сокращение мускулатуры матки. Это старый препарат, но все еще используется для усиления родовой деятельности.

Из более новых средств этой группы необходимо сказать о препаратах простагландинов (местные, тканевые гормоны). Это краткоживущие соединения. Наиболее широкое применение получили два препарата:

ПРОСТАГЛАНДИН F2-альфа под международным названием ДИНОПРОСТ (Di- noprost; простин F2-альфа; в Венгрии выпускается под названием энзапрост F); вып. в амп. по 4 мл и 8 мл (по 5 мг простагландина F2-альфа в 1 мл)). Препарат оказывает выраженное стимулирующее действие на гладкую мускулатуру матки.

В зависимости от дозировки, динопрост используется по следующим показаниям:

1) возбуждение и стимуляция сократительной деятель

ности матки в различные сроки беременности;

2) вызывание аборта.

Второй препарат - ДИНОПРОСТОН (Dinoproston (син.: простин Е2; вып. в таб. по 0, 00005 и в амп. по 0, 75 мл). Препараты простагландинов вводятся внутривенно, внутриамниально, внутривагинально, а также перорально.

Принципиальное отличие препаратов простагландинов в том, что матка чувствительна к ним в любые сроки беременности. Эффективность этих препаратов (выгоняют плодное яйцо) очень высока (около 90%).

Осложнения при приеме препаратов простагландинов (тошнота, рвота и др. ) встречаются в 90% случаев.

Препараты спорыньи (спорынья - покоящаяся стадия гриба, паразитирующего на ржи), стимулирующие тонические сокращения, широко используются по следующим показаниям:

1) атония матки и связанные с ней маточные кровотечения (кровоостанавливающее действие связано со сжатием стенок сосудов при сокращние миометрия);

2) ускорение обратного развития (инволюции) матки в послеродовом периоде;

3) при менструальных кровотечениях.

Чаще всего используют следующие препараты спорыньи:

1) ЭРГОТАМИН (Ergotaminum; вып. в таб. по 0, 001, в амп. по 1 мл 0, 05% раствора, во флаконах по 10 мл 0, 1% раствора);

2) ЭРГОМЕТРИН (Ergometrinum; вып. в таб. по 0, 0002, в амп. по 0, 5 мл и 1 мл 0, 02% раствора).

Эргометрин является одним из главных алкалоидов спорыньи. Он сильнее и быстрее действует на мускулатуру матки, повышая ее тонус и увеличивая частоту сокращений.

Данные препараты, в отличие от окситоцина, первично повышают тонус миометрия. Таким образом, препараты спорыньи не вызывают ритмических сокращений миометрия, пережимают сосуды тела матки.

Эти препараты противопоказаны для стимуляции родовой деятельности. При использовании больших доз возможны отравления (спазмы периферических сосудов, тошнота, рвота, тахикардия, психические расстройства и т. д. ).

Группа средств, расслабляющих мускулатуру матки - ТОКОЛИТИКИ. Тормозящее действие на миометрий оказывают различные средства. До недавнего времени практически не было средств, расслабляющих миометрий при чересчур бурных родах. Существовали крайние меры:

1) общий наркоз;

2) использование этилового спирта.

В настоящее время по этому показанию используют различные средства, что связано с обнаружением тканевых альфаи бета-адренорецепторов в матке.

Возбуждение альфа-адренорецепторов приводит к сокращению матки (адреналин, норадреналин). Этим объясняется возникновение схваток (родовой деятельности) у рожениц при волнении.

Бета-2-адренорецепторы являются тормозными, они есть и в матке, и в бронхах. Стимуляция бета-адренорецепторов приводит к снижению тонуса миометрия. С этой целью можно использоваь изадрин, однако это неселективный бета-адреномиметик, поэтому лучше использовать селективные средства: сальбутамол, беротек, фенотерол. Беротек, используемый по данному показанию, известен как препарат ПАРТУСИСТЕН (Partusisten). Данный препарат эффективен при угрожающих преждевременных родах и не оказывает орицательного влияния на плод. Препарат назначают либо внутривенно, либо перорально.

Близкий по структуре и действию к беротеку - препарат РИТОДРИН. Побочные эффекты: тахикардия, тремор рук, мышечная слабость, падение артериального давления, потливость, тошнота, рвота.

ПРЕПАРАТЫ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ (их производных, синтетических заменителей и антагонистов)

ГЕСТАГЕНЫ

В качестве лекарственных препаратов используют ПРОГЕСТЕРОН (вып. в амп. по 1 мл 1% и 2, 5% масляного раствора) и его синтетические производные:

- ОКСИПРОГЕСТЕРОНА КАПРОНАТ (вып. в амп. по 1 мл

12, 5% и 25% масляного раствора; действует медленнее

7-14 дней);

- ПРЕГНИН (вып. в таб. по 0, 01; менее активен, таб

летки назначают под язык).

Прогестерон влияет на миометрий, подготавливая его к имплантации яйцеклетки (пролиферативная стадия переходит в секреторную), подавляет возбудимость миометрия, предупреждает овуляцию, способствует разрастанию железистой ткани молочных желез.

Применяется при недостаточной функциональной активности желтого тела для:

1) профилактики выкидыша (в первой половине беременности);

2) лечения дисменореи.

Гестагеновым препаратом является также ТУРИНАЛ (активное вещество - аллилэстренол). Препарат выпускается в таблетках по 0, 005 фирмой " Гедеон Рихтер" (Вегрия). Туринал обладает выраженным прогестагенным действием, способствует сохранению беременности, нормализует функцию плаценты. Показаниями к применению являются угрожающий выкидыш, привычный выкидыш, угроза преждевременных родов.

Побочные эффекты: диспепсия, головная боль, головокружение.

Гестагенной активностью обладает также препарат НОРКОЛУТ (" Гедеон Рихтер", Венгрия), действующим веществом которого является норэтистерон. Препарат обладает гестагенной активностью, а также слабым эстрогенным и андрогенным действием. Под влиянием препарата происходит трансформация слизистой оболочки матки из фазы пролиферации в секреторную фазу, а после оплодотворения способствует ее переходу в состояние, благоприятное для развития оплодотворенной яйцеклетки. Препарат снижает возбудимость и сократимость миометрия.

Показания к применению:

- дисфункциональные маточные кровотечения;

- климактерический синдром;

- предменструальный синдром;

- эндометриоз;

- миома;

- мастопатия;

- предупреждение беременности;

- прекращение и профилактика лактации;

- при задержке менструации.

Побочные эффекты: диспепсия, повышенная утомляемость, парестезии, аллергические реакции, изменение массы тела. В медицинской практике находит применение в последнее время препарат МИФЕПРИСТОН, являющийся антагонистом гестагенов (антигестагенное средство). Мифепристон (RU 486), активно связываясь с гестагенными рецепторами матки, препятствует действию гестагенов (прогестерона). В этом плане используется как средство, способное вызвать аборт. Наиболее эффективен препарат в ранние сроки беременности. Для прерывания беременности назначают в сочетании с простагландинами (динопрост, динопростон).

Антигестаген мифепристон используется также для нормализации менструального цикла.

АНАБОЛИЧЕСКИЕ СТЕРОИДЫ

Андрогены повышают синтез белка, то есть обладают анаболической активностью. Это проявляется в увеличении массы скелетной мускулатуры, ряда паренхиматозных органов, костной ткани. В итоге повышается масса тела, задерживается выделение из организма азота, фосфора и кальция.

Использование анаболического действия андрогенных препаратов ограничивается их высокой андрогенной активностью. Поэтому были созданы синтетические средства, у ко

торых анаболические свойства преобладают, а андрогенная активность - низка, это, так называемые, АНАБОЛИЧЕСКИЕ СТЕРОИДЫ.

Наиболее широко используются следующие препараты:

1. НЕРОБОЛИЛ. Длительность действия 7-15 дней.

2. РЕТАБОЛИЛ (" Гедеон Рихтер", Венгрия). Длительность действия три недели.

Эффект их развивается постепенно, через 1-3 дня. Назначают эти препараты в виде внутримышечных инъекций масляных растворов.

3. МЕТАНДРОСТЕНОЛОН (Methandrostenolonum; вып. в таб. по 0, 001 и 0, 005).

Данный препарат обладает непродолжительным действием, его назначают ежедневно 1-2 раза в сутки. Анаболические стероиды способствуют синтезу белков, улучшению аппетита, увеличиению массы тела. У больных остеопорозом ускоряется кальцификация костей. Благоприятное действие оказывают анаболические стероиды на процессы регенерации.

Данная группа препаратов применяется при:

1. Кахексии.

2. Астении.

3. В случае длительного использования глюкокортикоидных гормонов.

4. Лучевой терапии.

5. Остеопорозе.

6. С целью стимуляции регенераторных процессов (костные переломы).

Побочные эффекты (обусловлены андрогенной активностью)

1. Маскулинизирующее влияние у женщин (незначительно).

2. Тошнота.

3. Отеки.

4. Избыточное отложение кальция в костной ткани.

Противопоказания к применению:

1. Беременность.

2. Период лактации.

3. Рак простаты.

4. Заболевания печени.

ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ И ИХ АНАЛОГОВ. Часть 2

12 3 Следующая ⇒