ГЛАВА 4. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ГЛАВА 4. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ТЕРМИНОЛОГИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Побочный эффект (side effect), согласно определению ВОЗ, - любой непреднамеренный эффект фармацевтического продукта (ЛС), развивающийся при использовании его у человека в обычных дозах и обусловленный его фармакологическими свойствами.

Неблагоприятные лекарственные реакции (adverse drug reactions) , ВОЗ, - вредные, опасные для организма реакции, развивающиеся непреднамеренно при приёме ЛС в дозах, которые используются у человека для профилактики, диагностики и(или) лечения заболеваний, а также для коррекции и модификации физиологических функций.

Различие понятий заключается в том, что возникновение побочного эффекта связано с фармакологическими свойствами препарата (например, выраженное снижение АД после приёма гипотензивного средства) и может быть как благоприятным, так и неблагоприятным, тогда как неблагоприятная реакция не зависит от его фармакологических свойств (например, развитие агранулоцитоза после приёма метамизола натрия ).

Дополненное определение ВОЗ, используемое уже на протяжении 30 лет, с учётом степени тяжести неблагоприятных реакций на ЛС, а также реакций на контаминанты (например, в фитопрепаратах) и предполагаемо неактивные эксципиенты (например, консерванты), согласно Ralph Edwards и Jeffrey K. Aronson (2000), может быть следующим: побочные реакции или неблагоприятные лекарственные реакции - вредные реакции, возникающие в результате вмешательства, связанного с использованием лекарственного продукта, которое делает опасным продолжение приёма и требует профилактики, или специфического лечения, или изменения режима дозирования, или отмены ЛС.

Термины «побочные реакции» (неблагоприятные реакции - adverse reactions) и «побочные эффекты» (неблагоприятные эффекты - adverse effect) взаимозаменяемы, за исключением того, что о реакциях говорят с точки зрения пациента, а об эффектах - с точки зрения ЛС.

Возникающие побочные лекарственные реакции следует отличать от токсических эффектов, которые развиваются в результате превышения дозы ЛС и не встречаются при обычно использующихся терапевтических дозах. Следует отметить, что выраженность токсических эффектов дозозависима (например, возникающая головная боль при использовании антагонистов кальция - токсический эффект).

ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Токсическое влияние лекарств довольно часто встречается в клинической практике. Абсолютная передозировка ЛС вызвана тем, что рекомендуемые дозы ориентированы на среднего человека (60 кг), а при назначении не учитывают индивидуальную массу тела при условии 3-4-кратного приёма. Интоксикация в этом случае прямо связана с фармакологическими свойствами ЛС.

В других случаях передозировка оказывается следствием осознанного назначения ЛС в больших дозах. Например, парентеральное введение бензилпенициллина в высоких дозах (более 200 млн ЕД/сут) больным с сепсисом приводит к развитию спутанности сознания и эпилептиформным приступам за счёт введения большого количества калия с препаратом и развития гипонатриемии.

Риск развития токсических эффектов особенно высок у ЛС с низким терапевтическим индексом, когда разница между дозами, оказывающими терапевтическое и токсическое действие, невелика. Среди антибиотиков низкий терапевтический индекс имеют стрептомицин, канамицин, неомицин. Среди других ЛС следует указать варфарин, инсулин, дигоксин, теофиллин, фенитоин, карбамазепин, препараты лития, противоаритмические средства.

Токсические эффекты, возникающие при применении ЛС в терапевтических дозах, могут быть связаны с генетически обусловленными фармакокинетическими особенностями ЛС у данного пациента. Известно, что в группу риска по развитию псевдоволчаночного нефрита входят пациенты с низкой скоростью ацетилирования («медленные ацетиляторы»), принимающие прокаинамид (новокаинамид*) или гидралазин (апрессин*). Генетические изменения, приводящие к повышению концентрации ЛС в плазме, проявляются и на уровне окислительного метаболизма: снижена активность изоферментов микросомальной окислительной системы цитохромов Р-450 печени, кишечника, лёгких.

Появлению токсичности ЛС могут способствовать сопутствующие заболевания. Например, при заболеваниях печени:

• снижена интенсивность метаболизма (противоаритмических препаратов и др.);

• угнетена детоксикационная функция органа;

• возрастает синтез свободных радикалов, запускающих реакции окисления с образованием перекисей и гидроперекисей;

• подавлен синтез альбуминов, вследствие чего высока токсичность ЛС, обладающих в норме высоким процентом связывания с белками плазмы.

Замедлению выведения ЛС из организма и, соответственно, его кумуляции способствуют заболевания не только печени, но и почек. К заметному снижению экскреции приводит тяжёлая сердечная недостаточность - за счёт нарушения кровотока в печени и почках (например, у больных, страдающих данной патологией, накапливается дигоксин). К изменению скорости метаболизма с развитием побочных эффектов может привести снижение функциональной активности щитовидной железы.

Увеличение абсорбции ЛС также может вызвать побочные эффекты. Так, приём нифедипина натощак приводит к быстрому всасыванию и достижению пиковой концентрации препарата в плазме крови, что проявляется головной болью и покраснением кожных покровов.

Токсичность ЛС очень часто обусловлена их взаимодействием (см. главу «Взаимодействие лекарственных средств»), может быть связана с полипрагмазией без учёта возможного взаимного влияния.

Изменение чувствительности рецепторов тканей к ЛС - важная причина развития побочных эффектов. Например, повышение чувствительности миокарда к эпинефрину (адреналину^*) во время циклопропанового или фторотанового наркоза может стать причиной серьёзных нарушений ритма сердца. Истощение запасов калия в организме при длительном лечении мочегонными повышает чувствительность миокарда к сердечным гликозидам.

Существуют ЛС, обладающие специфической токсичностью в отношении того или иного органа, однако большинство ЛС оказывает токсическое влияние одновременно на несколько органов и систем. К таким ЛС относятся аминогликозидные антибиотики, обладающие нефро-, ото-, нейротоксичностью. Их нефротоксическое действие возникает вследствие накопления препарата в проксимальных почечных канальцах и поражения почечного эпителия в этих отделах, проявляется замедлением клубочковой фильтрации и формированием почечной недостаточности. Применение аминогликозидов - причина развития индуцированной почечной недостаточности примерно в 45-50% всех случаев. Доказано, что нефротоксичность аминогликозидов дозозависима, а риск её развития уменьшается при их однократном применении в течение суток. Ототоксичность проявляется снижением слуха вплоть до полной глухоты за счёт кумуляции препарата в жидкости внутреннего уха (эндолимфа). Кроме того, одновременно может появиться и вестибулотоксичность (головокружение, тошнота, рвота, нистагм, нарушение равновесия). Для фторхинолонов наиболее характерны побочные эффекты со стороны ЖКТ, возникающие в 2-3% случаев (тошнота, диарея, рвота, повышение концентрации печёночных транспептидаз в крови), реже воздействию подвергается ЦНС (головная боль, оглушённость, головокружение), возникают нефро- (развитие интерстициального нефрита) и кардиотоксические поражения: нарушения ритма сердечных сокращений, удлинение интервала Q-T при электрокардиографии (ЭКГ).

Тератогенный и онкогенный эффекты чаще всего оказывают ЛС, обладающие цитотоксическим действием. Лекарственный тератогенез может быть результатом угнетения репродуктивной функции, нарушения эмбриогенеза на разных этапах, медикаментозной фетопатии, а также следствием применения определённых ЛС в неонатальном периоде. Классифицируют следующие типы тератогенной патологии: хромосомные, моногенные наследственные, полигенные мультифакторные и экзогенные нарушения. Применением ЛС обусловлены две последние формы, которые составляют около 80% всей тератогенной патологии. По механизму развития тератогенного эффекта ЛС подразделяют на вещества с прямым токсическим действием на плод и препараты, нарушающие метаболизм фолиевой кислоты и гормонов. К медикаментозным ЛС, обладающим тератогенным действием, можно отнести следующие группы:
• антагонисты витаминов;
• антагонисты аминокислот;
• гормоны (андрогены, прогестерон, адренокортикотропный гормон, глюкокортикоиды);
• антимитотические средства (колхицин);
• антибиотики (тетрациклин, стрептомицин);
• противоопухолевые (меркаптопурин, 6-оксипурин*, тиогуанин);
• препараты йода, фениндион (фенилин^*), хлорпромазин (аминазин^* );
• барбитураты;
• алкалоиды спорыньи.

По данным ВОЗ, до 25% аномалий развития обусловлено генетическими изменениями. Под воздействием вышеуказанных ЛС возникают генные (изменение количества или порядка азотистых оснований в гене), хромосомные (изменения положения, вставка или делеция участка хромосомы) и геномные мутации (увеличение или уменьшение общего числа хромосом).

Воздействие тератогенных веществ на этапах органогенеза приводит к развитию эмбриопатий, воздействие в поздних стадиях развития - к ранней (обнаруживают структурную и функциональную незрелость органов, несовместимую с жизнью плода) или поздней фетопатии (поражение нормально заложенных и развившихся органов). Таким образом, применение тератогенных веществ в первые 2 нед беременности приводит к выкидышу, а в последующие сроки - к недоразвитию внутренних органов.

Нарушение обмена фолиевой кислоты способно вызвать аномалии в формировании черепа (например, при применении метотрексата), а гормональные средства могут обусловить маскулинизацию детей женского пола. Приём барбитуратов может привести к патологии сердца, ЖКТ и мочеполового тракта, косоглазию, формированию «волчьей пасти».

С особой осторожностью необходимо применять ЛС кормящим матерям из-за угрозы возможного развития функционального тератогенного действия. Среди данной группы ЛС наиболее опасными считают антиметаболиты (цитостатики), антикоагулянты, препараты спорыньи, тиреостатики, препараты йода и брома, антибиотики.

Данные, касающиеся вопросов канцерогенеза, до сих пор остаются спорными. Доказано, что длительный приём эстрогенов женщинами в период менопаузы увеличивает риск развития у них рака эндометрия в 4-8 раз, а приём иммунодепрессантов повышает в несколько раз риск развития лимфомы, саркомы, рака кожи губ.

К основным ЛС, индуцирующим развитие неоплазий, относят радиоизотопные средства (фосфор, торотраст*), цитостатики (хлорна- фтазин*, циклофосфамид), гормональные препараты, а также мышьяк, фенацетин, хлорамфеникол и некоторые другие ЛС. Так, циклофосфамид увеличивает вероятность развития рака мочевого пузыря. Оральные контрацептивы оказывают бластомогенный эффект на печень, в результате чего формируется либо аденома, либо узелковая гиперплазия.

Все ЛС изучают на тератогенность и онкогенность, однако результаты экспериментов на животных не позволяют точно оценить риск возникновения врождённых аномалий и опухолей при применении этих ЛС у человека.

АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

Аллергические реакции, по данным разных авторов, составляют от 20 до 70% всех побочных эффектов. Аллергия - это изменённый иммунный ответ, проявляющийся в развитии специфической гиперчувствительности организма к чужеродным веществам (аллергенам) в результате их предшествовавшего контакта. Она, как правило, не развивается при первом приёме ЛС. Исключение составляют случаи развития аллергии на ЛС, имеющие перекрёстные аллергические реакции с другими средствами, которые уже ранее использовались пациентами.

Аллергены подразделяют на экзогенные и эндогенные (табл. 4-1). Эндогенные аллергены образуются в организме под воздействием различных повреждающих факторов, в результате чего возникает комплекс из собственных клеток и чужеродных веществ не антигенной природы.

Таблица 4-1. Классификация экзогенных аллергенов

 

По м-му проник-я в Ом	По происхождению
Контактные Ингаляторные Алиментарные Парентеральные	Бытовые (пыль, особенно хлопковая) Эпидермальные (эпителий, пух, перхоть, шерсть) Пыльцевые Химические вещества (косметика, красители, растворители и др.) Лекарственные аллергены (антибиотики, сульфаниламиды, вакцины, витамины, анальгетики и др.) Пищевые (яичный белок, рыба, «красные» ягоды и фрукты) Бактериальные

Аллергические реакции характеризуются фазовым течением и наличием периода сенсибилизации, разрешения и десенсибилизации. Сенсибилизация развивается в течение нескольких дней от момента первичного попадания аллергена и сохраняется значительное время. Длительность сенсибилизации определяется природой аллергена, его дозой, способом проникновения в организм, длительностью воздействия, а также состоянием иммунной реактивности организма. Разрешение аллергической реакции развивается в ответ на повторное попадание либо того же аллергена, либо близкого аллергена, способного сохраняться в организме более 2 нед. Различают разрешение немедленного (развитие от нескольких секунд до 6 ч) и замедленного типа (развитие в течение 24-48 ч). При десенсибилизации реактивность организма возвращается к нормальной спонтанно - в результате устранения воздействия аллергена либо искусственно - после курсов введения аллергена в микродозах.

Риск развития лекарственной аллергии повышают полипрагмазия, длительное применение ЛС, наследственная предрасположенность, а также такие заболевания, как бронхиальная астма, поллиноз, грибковые заболевания, пищевая аллергия.

Аллергические реакции могут вызвать любые ЛС, включая глюкокортикоиды. Такие иммуногены, как вакцины, сыворотки, декстраны, инсулин, - полноценные антигены, запускающие образование антител. Другие же средства (низкомолекулярные соединения - гаптены) приобретают антигенные свойства только после соединения с белками. ЛС могут приобретать антигенные свойства при хранении (в результате трансформации), а также в процессе метаболизма (например, ЛС с пиримидиновым ядром - витамины группы В, фенотиазин*). Высокой антигенной активностью обладают ЛС, содержащие радикальные

NH₂- и Cl-группы, связанные с бензольным кольцом, например прокаин (новокаин*), хлорамфеникол (синтомицин*), аминосалициловая кислота (ПАСК*). Риск развития лекарственной аллергии минимален при энтеральном, максимален - при внутривенном приёме ЛС.

II подтип - цитотоксический

Развивается на химические вещества, клеточные мембраны, некоторые неклеточные структуры. После присоединения этих структур поверхность шоковых клеток (клеток крови, эндотелиоцитов, гепатоцитов, эпителиоцитов почек) распознаётся собственной иммунной системой как чужеродная по антигенному составу, в результате чего инициируется образование IgG, разрушающего эти клетки. Этот тип аллергии лежит в основе развития лейко-, тромбоцитопении, аутоиммунной гемолитической анемии (например, при использовании метилдопы), постгемотрансфузионных осложнений. К ЛС, вызывающим данный тип гиперчувствительности немедленного типа, относятся хинидин, фенацетин, салицилаты, сульфаниламиды, цефалоспорины, пенициллины. Цитотоксическая реакция лежит в основе патогенеза лекарственной волчанки, развивающейся при использовании прокаинамида, гидралазина, хлорпромазина, изониазида, метилдопы, пеницилламина. При этом возникает лихорадка, снижается масса тела, поражается опорно-двигательный аппарат, в процесс вовлекаются лёгкие и плевра (более чем в 50% случаев), печень, иногда - почки (при этом развивается гломерулонефрит), сосуды (при этом возникает васкулит). Практически всегда при лекарственной волчанке развиваются гемолитическая анемия, лейко- и тромбоцитопения, а также лимфаденопатия. Основными серологическими критериями диагноза лекарственной волчанки считают обнаружение антител к гистонам ядра (99% случаев) и отсутствие антител к ДНК, что отличает её от системной красной волчанки. Симптомы лекарственной волчанки и серологические проявления развиваются в среднем через год от начала терапии вышеуказанными ЛС и проходят самопроизвольно в течение 4-6 нед после отмены. Антинуклеарные антитела сохраняются ещё в течение 6-12 мес.

ПСЕВДОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

От истинно аллергических реакций стоит отличать псевдоаллергии, которые могут их напоминать по клиническим проявлениям. В патогенезе псевдоаллергий иммунная система не играет никакой роли. Основными патогенетическими факторами служат гистамин тучных клеток, либерин и другие медиаторы аллергических реакций при дефиците C1- компонента комплемента. К ЛС, способным вызывать реакции подобного типа, относятся йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества, блокаторы нервно-мышечной передачи (миорелаксант тубокурарин*), опиоиды, коллоидные растворы для восстановления объёма циркулирующей крови, некоторые антибактериальные средства (ванкомицин, полимиксин В), комплексообразующие соединения (дефероксамин).

Выраженность псевдоаллергических реакций зависит от дозы введённых ЛС. Клинически при этих состояниях можно наблюдать возникновение крапивницы, гиперемии и кожного зуда, головной боли, снижение АД. При внутримышечном введении ЛС локально могут развиться отёк и гиперемия с кожным зудом. У пациентов с аллергической предрасположенностью могут появляться приступы удушья и заложенность носа.

Такие ЛС, как метилдопа, фентоламин, препараты раувольфии, воздействуя на холинергические рецепторы, могут вызвать отёк и гиперемию слизистой носа, а приём НПВС - бронхоспазм у пациентов с астматической триадой за счёт нарушения метаболизма арахидоновой кислоты.

ИДИОСИНКРАЗИЯ

Идиосинкразия - генетически обусловленная патологическая реакция на определённые ЛС. Патологическая реакция проявляется повышенной чувствительностью к определённому средству и сильным и/или продолжительным эффектом. В основе идиосинкразических реакций лежат генетически детерминированные дефекты ферментных систем. Примером таких реакций может служить развитие гемолитической анемии у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидроге- назы, принимающих сульфаниламиды, фуразолидон, хлорамфеникол, ацетилсалициловую кислоту, противомалярийные препараты, или появление метгемоглобинемии при приёме препаратов нитроглицерина больными с дефицитом метгемоглобинредуктазы. К такому же типу реакций можно отнести появление почечной экскреции пуринов при лечении подагры у пациентов с дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибоксилтрансферазы, а также развитие приступа печёночной порфирии за счёт индукции синтетазы аминолевулиновой кислоты барбитуратами. Наследственная недостаточность холинэстеразы сыворотки крови объясняет тот факт, что эффект миорелаксанта суксаметония йодида (дитилин^*) увеличивается с 5 мин (в норме) до 2-3 ч. При дефиците глюкуронилтрансферазы у детей не следует использовать хлорамфеникол в связи с возможностью развития синдрома Грэя (метеоризм, диарея, рвота, цианоз, нарушение кровообращения).

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ

Лекарственная зависимость - особое психическое и физическое состояние, сопровождающееся определёнными реакциями, которые всегда включают настоятельную потребность в постоянном или периодически возобновляемом приёме определённых ЛС. Пациент употребляет препарат для того, чтобы испытать его действие на психику, а иногда - чтобы избежать неприятных симптомов, обусловленных прекращением приёма этого ЛС.

Развитие синдрома зависимости от психотропных ЛС, очевидно, происходит путём формирования определённых условнорефлекторных связей и обусловлено влиянием препарата на некоторые нейромедиаторные и биохимические процессы, протекающие в ЦНС. Не исключено также, что в развитии зависимости от анальгетиков группы морфина

определённую роль играет влияние этих веществ на систему опиатных рецепторов и их эндогенных лигандов (эндорфинов и энкефалинов).

• Синдром психической зависимости - состояние организма, характеризующееся патологической потребностью в приёме какоголибо психотропного вещества для того, чтобы избежать нарушений психики или дискомфорта, возникающих при прекращении приёма. Этот синдром протекает без признаков абстиненции.

• Синдром физической зависимости - состояние, характеризующееся развитием абстиненции при прекращении приёма ЛС или после введения его антагонистов. Этот синдром возникает при приёме лекарственных препаратов, обладающих наркотическим эффектом. Согласно заключению Комитета экспертов ВОЗ, под понятием «лекарственная зависимость» следует подразумевать психическое, а иногда и физическое состояние, возникающее в результате взаимодействия между живым организмом и ЛС и характеризующееся поведенческими и другими реакциями, которые всегда включают желание принимать ЛС на постоянной или периодической основе для того, чтобы избежать дискомфорта, возникающего без приёма ЛС. Человек может испытывать зависимость больше чем от одного ЛС. Необходимость в повышении дозы может быть обусловлена изменениями в метаболизме ЛС, клеточной, физиологической или поведенческой адаптацией к его действию.

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Предупреждение побочных эффектов основано на знании фармакокинетики, фармакодинамики и принципов взаимодействия ЛС. Особую роль в обеспечении безопасности фармакотерапии отводят

¹ Применяют при реакциях немедленного типа на полипептиды - антилимфоцитарный глобулин, инсулин, стрептокиназу. В меньшей степени применимы при исследовании низкомолекулярных веществ (пенициллин), так как для них не идентифицированы иммуногенные детерминанты. Положительный результат кожного теста свидетельствует о наличии специфических антител класса IgE. Отрицательный результат свидетельствует либо об отсутствии специфических антител класса IgE, либо о неспецифичности тестового реагента.

² Триптаза существует в α - и β -форме. Повышенная концентрация α -формы указывает на системный мастоцитоз (увеличение количества тучных клеток), а увеличение концентрации β -формы свидетельствует об активации тучных клеток при анафилактоидных и анафилактических реакциях. Предпочтительно определять концентрацию триптазы, а не гистамина, который существует минуты. Для определения концентрации триптазы рекомендуют брать пробы крови в течение 1-2 ч от момента развития анафилаксии (Т₁/₂ триптазы составляет около 2 ч). Нормальные показатели концентрации триптазы < 1 мкг/л, в то время как содержание > 1 мкг/л свидетельствует об активизации тучных клеток, а > 5 мкг/л - о системной анафилаксии. фармакогенетике, так как фармакогенетические исследования позволяют дифференцированно подходить к выбору ЛС, что способствует повышению безопасности.

В основу стратегии борьбы с нежелательными лекарственными реакциями положены следующие направления:
• создание ЛС с максимально селективным действием;
• замена в медицинской практике средств с узким диапазоном терапевтической концентрации более безопасными препаратами;
• разработка методов оптимизации режимов дозирования - применение длительно действующих препаратов, лекарственных форм с медленным высвобождением, использование специальных средств доставки, позволяющих проникать исключительно в «целевой» орган.

В случае развития побочных эффектов лечебная тактика прежде всего включает отмену ЛС. Если препарат отменить невозможно, необходимо снизить его дозу, провести десенсибилизацию и симптоматическое лечение.

Чтобы уменьшить риск развития побочных эффектов ЛС, следует учитывать:
• принадлежность ЛС к фармакологической группе, что определяет все возможные фармакологические эффекты;
• возрастные и антропометрические характеристики пациентов;
• функциональное состояние органов и систем организма, влияющих на фармакодинамику и фармакокинетику ЛС;
• наличие сопутствующих заболеваний;
• образ жизни (при интенсивной физической нагрузке увеличивается скорость выведения ЛС), характер питания (у вегетарианцев снижена скорость биотрансформации ЛС), вредные привычки (курение ускоряет метаболизм некоторых ЛС).

ГЛАВА 4. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

12345Следующая ⇒

Поделиться: