Источники механических загрязнений инъекционных растворов

Практически загрязнение инъекционных препаратов может происходить на всех стадиях производства. Загрязнения парентеральных препаратов делят на три типа: химические (растворимые), микробные и механические. Два последних типа загрязнений тесно связаны между собой: часто одинаковы их источники, их одновременно показывает большинство современных приборов, аналогичны и методы борьбы с ними.

Источники возможных загрязнений имеют широкий диапазон. Основным из них являются: воздух производственного помещения, исходное сырье и растворитель, технологическое оборудование, коммуникации, материалы первичной упаковки (ампулы, флаконы, пробки), фильтрующие перегородки, обслуживающий персонал.

Из этих источников в инъекционный раствор могут попасть частицы металла, стекла, резины, пластмасс, угля, волокна асбеста, целлюлозы и т.д. На всех твердых частицах могут быть адсорбированы микроорганизмы.

Одним из требований ГФ ХI изд., предъявляемым к препаратам для инъекций, является полное отсутствие механических включений, видимых невооруженным глазом, при производстве растворов в ампулах (малые объемы). Для больших объемов растворов (100 мл и более) фармакопеи США, Великобритании, а также требования Австралии ограничивают содержание даже меньших частиц. Ужесточение требований к чистоте больших объемов растворов связано с тем, что с увеличением объема раствора большее количество механических включений поступает в организм больного.

Тяжесть неблагоприятных последствий попадания инородных частиц зависит от их размера, природы и количества. Механические включения, находящиеся в инъекционном растворе, могут привести к образованию тромбов, гранулем, аллергических реакций и других патологических явлений. Так, содержащийся а асбесте хризотил может быть причиной злокачественных новообразований. В больших объемах внутривенных вливаний могут содержаться механические включения в виде волокон целлюлозы и частиц пластмасс, которые являются причиной образования микротромбов в легких.

Исходя из вышеуказанного, очевидно, что введение в регламентирующие документы различных стран требований, ограничивающих количества невидимых невооруженным глазом механических частиц, является важным условием, обеспечивающим высокое качество инъекционного раствора.

Инструментальный контроль содержания механических примесей в инъекционных растворах стал возможен благодаря использованию оптико-электронных приборов. Для количественной оценки содержания механических включений в жидкостях получил распространение метод фильтрации через мембранные фильтры, который применяется и в нашей стране.

Основным недостатком данного метода является его трудоемкость и большая погрешность субъективного измерения. Этих недостатков лишен телевизионный метод, благодаря системе рMS фирмы «Milliрore» для подсчета и измерения частиц, основанный также на процессе фильтрации.

Более совершенным устройством для определения содержания количества частиц в растворах являются приборы, основанные на кондуктометрическом и фотоэлектрическом методах регистрации частиц.

В нашей стране на основе фотоэлектрического метода разработан счетчик частиц в жидкости типа ГЗ 1. Прибор позволяет измерять частицы диаметром 5-100 мкм.

Итак, нормативно-техническая документация предъявляет высокие требования к чистоте инъекционных растворов, что достигается их фильтрованием.

Важнейшей частью любого фильтра является фильтровальная перегородка, которая должна задерживать твердые частицы и легко отделяться от них, обладать достаточной механической прочностью, низким гидравлическим сопротивлением и химической стойкостью. Она не должна изменять физико-химические свойства фильтрата. Обеспечивать возможность регенерации, быть доступной и дешевой.

Требования, предъявляемые к фильтрам и фильтрующим материалам для инъекционных растворов, значительно выше уже перечисленных.

фильтрующие материалы должны максимально защищать раствор от контакта с воздухом; задерживать очень мелкие частицы и микроорганизмы; обладать высокой механической прочностью, чтобы препятствовать выделению волокон и механических включений; противодействовать гидравлическим ударам и не менять функциональные характеристики; не изменять физико-химический состав и свойства фильтрата; не взаимодействовать с лекарственными, вспомогательными веществами и растворителями; выдерживать тепловую стерилизацию.

Фильтровальные материалы перед употреблением должны быть обязательно промыты до полного удаления растворимых веществ, твердых частиц или волокон.

Выбор фильтрующих перегородок обуславливается физико-химическими свойствами фильтруемого раствора (растворяющая способность жидкой фазы, летучесть, вязкость, рН среды и др.), концентрацией и дисперсностью твердой фазы, требованиями к качеству фильтрата, масштабами производства и т.д.

При производстве растворов для инъекций чаще используют тонкое фильтрование как основное или предварительное, предшествующее микрофильтрованию.

фильтрующие перегородки, используемые для данной цели, могут задерживать частицы как на поверхности, так и в глубине фильтрующего материала. В зависимости от механизма задержания частиц различают фильтры глубинные (пластинчатые) и поверхностные или мембранные.

Глубинное фильтрование. При глубинном фильтровании частицы задерживаются на поверхности и, главным образом, в толще капиллярно-пористого фильтра. Улавливание частиц происходит за счет механического торможения и удержания в месте пересечения волокон фильтрующей перегородки; в результате адсорбции на фильтрующем материале или на участке капилляра, имеющего изгиб или неправильную форму; за счет электро-кинетического взаимодействия. Эффективность фильтра зависит от диаметра, толщины волокна и плотности структуры фильтра. Этот способ фильтрации целесообразно применять для малоконцентрированных суспензий (с объемным содержанием твердой фазы менее 1%, т.к. постепенно происходит закупоривание пор и возрастает сопротивление перегородки).

Глубинные фильтры производятся из волокнистого и зернистого матерала, тканых, спрессованных, спеченных или другим образом соединенных, образующих пористую структуру.

Примерами волокнистых материалов натурального происхождения могут служить шерсть, шелк, хлопчатобумажные ткани, вата, джут, льняная ткань, асбест, целлюлозное волокно. Среди искусственных волокон можно выделить: ацетатное, акриловое, фторуглеродное, стекловолокно, металлическое и металлокерамическое волокно, нейлон, капрон, лавсан. В фармацевтической промышленности, кроме того, используют бытовые и технические ткани: медаполам, бельтинг, фильтробельтинг, миткаль, фильтромиткаль, хлорин, ткань ФПП, целлюлозно-асбестовые ткани.

Из зернистых материалов наиболее распространены диатомит, перлит, активированный уголь и др. Диатомит получают из кремнеземных панцирей водорослей – диатомей. Перлит – это стекловидная горная порода вулканического происхождения, используется, в основном, для изготовления патронных фильтров. Зернистые материалы нашли свое применение для фильтрования трудно фильтруемых жидкостей (биологические жидкости, раствор желатина для инъекций и т.д.).

Глубинные фильтры и префильтры, содержащие асбестовые и стеклянные волокна, не должны применяться для парентеральных растворов из-за возможности выделения вредных для организма или труднообнаруживаемых волокон.

Большая поверхность адсорбции может привести к потерям действующих веществ на фильтре, а задержание в порах микроорганизмов – к их размножению и загрязненности фильтрата. Поэтому рекомендуется такие фильтры эксплуатировать не более 8 часов.

Мембранное фильтрование. Поверхностное фильтрование происходит с образованием осадка на поверхности перегородки. Осадок образует дополнительный фильтрующий слой и постепенно увеличивает общее гидравлическое сопротивление продвижению жидкости. Роль перегородки, в этом случае, состоит в механическом задержании частиц. К этой группе относятся мембранные фильтры.

При мембранном или ситовом фильтровании все частицы, имеющие размер больше, чем размер пор фильтра, задерживаются на поверхности. Мембранные фильтры изготовлены из полимерных материалов. Фторопластовые мембраны устойчивы в разбавленных и концентрированных растворах кислот, щелочей, спиртов, эфиров, хлороформа и масел. Hейлоновые и полиамидные – в сильных щелочах и хлороформе. Полиамидные ограниченно совместимы со спиртами. Заводы-изготовители указывают жидкости, не подлежащие фильтрованию, и предельные значение рH, которые выдерживают данный материал.

Для ситового фильтрования используют мембраны сетчатого типа, называемые ядерными или капиллярно-пористыми. Такие мембраны производят из прочных полимерных материалов (поликарбонат, лавсан и др.), которые подвергают бомбардировке в ядерном реакторе. Толщина таких фильтрующих перегородок составляет 5-10 мкм. В настоящее время в фармацевтической промышленности за рубежом используют мембраны сетчатого типа фирмы «HУКЛЕПОРЕ» и «ДЖЕЛМАН» (из сополимеров акрилонитрила и винилилденхлорида).

Микропористые мембраны используются для очистки растворов, содержащих не более 0, 1% твердых частиц. Ситовой эффект мембранных фильтров объясняет быстрое засорение их по сравнению с глубинными. Поэтому для фильтрации инъекционных растворов наиболее перспективным является сочетание обоих типов фильтрующих сред или использование системы серийной фильтрации, когда фильтруемый раствор последовательно прохдит через несколько мембранных фильтров, имеющих прогрессивно уменьшающийся размер пор. Причем мембранные перегородки должны применяться в заключительной стадии очистки, главным образом, для освобождения от мелких частиц и микроорганизмов.

⇐ Предыдущая47484950515253545556Следующая ⇒

Поделиться: