Ж е н с к и е п о л о в ы е г о р м о н ы

Железистое вещество и фолликулы яичников, а также плацен-                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 та вырабатывают комплекс половых гормонов — эстрогены (C₁₈), прогестерон и релаксин и в минимальных количествах мужские половые гормоны (С₁₉). К экстрогенам относятся и гормоны, синтезируемые в коре надпочечников (эстрон, эстрадиол, эстриол), полусинтетические гормоны, полученные химическими ре­акциями с натуральными эстрогенами (этинилэстрадиол), и син­тетические эстрогены, не имеющие стероидного кольца в хими­ческой структуре, но обладающие почти всеми физиологическими свойствами эстрогенов (диэнэстрол, гексэстрол).

Прогестерон (гестагенный гормон) синтезируется в клетках желтого тела, коры надпочечников и плаценте. К гестагенным гормонам относятся прегнандиол, содержащийся в моче, и пре­гнин — синтетический гормон.   

Релаксин — гормон желтого тела.

Регулируют продукцию женских половых желез гонадотропного гипофизарного (ФСГ и ЛГ) и иного происхождения, син­тезирующихся у беременных животных и людей (хорионический гонадотропин — ХГ и гормон сыворотки жеребых кобыл — СЖК).

Основной эстроген — эстрадиол, его метаболиты — эстрон и эстриол, обладающие выраженной биологической активностью эстрогенов. Менее активен эстриол, а эстрон в 10—20 раз менее активен, чем эстрадиол.

Стероидная структура эстрогенов характеризуется наличием фенольной ОН-группы (С₃), кето- или оксигруппы (С₁₇) и метильной группы (С₁₃).

Международная эстрогенная активность эстрона и эстрадиола равна 0,1 мкг. Биологическая активность их выражается в мы­шиных и крысиных единицах — минимальное количество гормо­на, вызывающее течку (эструс) у 50 % опытных лабораторных животных. Мышиная единица (м. е.) равна 5 международным единицам, а в 1 мг содержится 10 000 ЕД.

Для метаболизма половых гормонов характерна следующая схема:

 

Эстрадиол  Эстрон   Эстриол

Тестостерон

 

т. е. гормон коры надпочечников эстрон обратимо превра­щается в более активную форму эстрадиол. Представляет ин­терес возможность обратимого превращения андрогенов в эст­рон и эстрадиол, т. е. превращение гормонов одного пола в гормоны другого пола. Заканчивается метаболизм эстрона пере­ходом его в малоактивную и необратимую форму — эстриол, усиливающий питание матки и вызывающий сосудосуживаю­щий эффект.

Особенность фармакокинетики всех половых (женских и муж­ских) гормонов — кратковременность периода жизни их в орга­низме (до 2,5—3 ч). В печени они расщепляются, превращаются в неактивные метаболиты, которые в свободных и связанных (с глюкуроновой, серной и фосфорной кислотами) формах в основ­ном выделяются с мочой и желчью.

Биологическое влияние эстрогенов связано с формированием половой сферы (матки, фаллопиевых труб, влагалища) и разви­тием вторичных половых признаков (молочных желез, конститу­ции) у неполовозрелых животных. У половозрелых животных они вызывают пролиферацию эндометрия и разрастание сосудов в нем, усиливают сокращение матки и повышают чувствитель­ность ее к окситоцину.

В минимальных и оптимальных дозах эстрогены стимулируют кортикотропную функцию гипофиза и угнетают его тиреотропную активность. В максимальных дозах угнетают гонадотропную активность гипофиза, в период беременности вызывают аборт у животных, а у мужских особей оказывают феминизирующее вли­яние: снижают сперматогенез, вызывают инволюцию простаты и семенных пузырьков.

Эстрогены обладают анаболическим влиянием, связанным с повышенным синтезом белка в организме, задержкой экскреции азота.

Эстрогены в организме спазмолитически влияют на мозговые, венечные и чревные сосуды; повышают проницаемость сосудов; действуют гипотензивно; активизируют гемопоэз; обедняют ткани кальцием, повышая кальцификацию костей, задерживая калий, натрий и воду; снижают количество холестерина, фосфолипидов и общего жира; ускоряют инволюцию тимуса; снижают воспалительную и аллергическую реакции; повышают возбуди­мость центральной нервной системы и холинергических нервов; изменяют условно-рефлекторные реакции. В экспериментальных условиях доказано канцерогенное влияние длительно применяе­мых эстрогенов.

Известно более 500 соединений, обладающих эстрогенной ак­тивностью.

Фитоэстрогены — действующие начала растительного сырья, обладающие эстрогенной активностью. Они установлены в овсе, листьях ревеня, клубнях картофеля, кукурузе, кукурузном си­лосе, зеленой ржи, пшенице, свекле, хмеле, бобовых и других кормовых растениях. Эстрогенная активность растений связана с наличием в них изофлавоновых пигментов, в том числе полученных синтетическим путем — генистеина, биохинина А, дайдзеина, формононетина, кумэстрола; стероидного строения эстрогенов — эстрона и эстриола; стильбенового производно­го — рапортицина; смолоподобных веществ — горьких кислот. В кормовых культурах фитоэстрогенов содержится до 10— 35 мкг на 1 кг сухого вещества в эквивалентной активности стильбэстрола.

В организме животных фитоэстрогены вызывают эффекты, аналогичные действию естественных эстрогенов, влияя на про­дукцию половых желез, повышая молочную продуктивность, ус­коряя рост и развитие молодняка.

Гестагены — гормоны или гормоноподобные вещества, анало­гичные естественным гормонам желтого тела или гормонам бе­ременности. Из этой группы в 1934 г. выделен прогестерон, син­тезируемый яичниками, корой надпочечников, плацентой. Со­держится в крови в виде альфа- и бета-изомеров. Получен синтетическим путем из холестерина, желчных кислот и сапоге-нинов. Синтетические аналоги прогестерона — меленгестрола ацетат, мегестрола ацетат, медроксипрогестерон, амол, диамол, суперлютин, флюорогестон.

Роль гестагенов в организме связана с подготовкой эндомет­рия к имплантации оплодотворенной яйцеклетки и поддержани­ем беременности. После предварительного воздействия эстроге­нов гестагены вызывают прорастание слизистой оболочки матки сосудами (пролиферация), активизируют развитие и функцию плаценты, гипертрофию миометрия с увеличением биомассы матки в 20—30 раз и железистой ткани молочной железы. Они препятствуют овуляции в период беременности, в первой поло­вине беременности понижают чувствительность матки к эндо­генному окситоцину и вегетотропным ядам холиномиметического и адренолитического действия, влияют анаболически.

Международная единица активности гестагенов соответствует 1 мг прогестерона.

Релаксин — гормон желтого тела яичников, частично синтези­руется в плаценте и матке. Это полипептид с молекулярной массой около 8000. По химической структуре близок к инсулину. Физиологическая роль его связана с подготовкой к родам: расслабляет связки костей таза, расширяет шейку матки, снижает тонус матки и ее сократительную способность перед родами, активизирует развитие молочных желез. Он является синергистом другим половым гормонам.

Э с т р о г е н ы

Эстрон (Oestronum). Син.: фолликулин (Folliculinum). Выделил Бутенандт в 1929 г. Порошок, нерастворимый в воде, растворим в растительных маслах. После резорбции 80—90 % его инактивируется в печени в течение 24 ч.

Применяют при гипофункции яичников, недоразвитии мо­лочных желез, посткастрационных расстройствах, бесплодии, слабой родовой деятельности, маточных кровотечениях, для про­филактики абортов, связанных с гипофункцией яичников при беременности.

Противопоказан при гиперфункции яичников, новообразова­ниях в половой сфере и молочных железах, хронических эндо­метритах, спонтанных кровотечениях у беременных животных, при откорме.

На мясо животных можно убивать не ранее чем через 2,5 нед после прекращения гормонотерапии.

Эстрадиола дипропионат (Oestradioli dipropionas). Комплекс эстрадиола и пропионовой кислоты. Действует аналогично эстрону, сильно, но медлен­нее и продолжительнее.

Этинилэстраднол (Aethinyloestradiolum). Син.: микрофоллин (Microfollin). Синтетическое производное эстрона. Обладает более активным эстрогенным действием, чем эстрадиол.

Из препаратов этинилэстрадиола применяют комплексный препарат ригимет (этинилэстрадиол и тилозина тартрат), эффек­тивный при острых и хронических инфекциях половых путей — эндометритах, яловости.

Синэстрол (Synoestrolum). Производное стильбена. Синтетический аналог эстрона нестероидной структуры. Действует подобно, но медлен­нее и эффективнее эстрона. Эстрогенный эффект оказывает пре­имущественно в родовых путях. Дополнительно к показаниям применения эстрона синэстрол применяют при эндометриях, ва­гинитах, для восстановления лактации у животных после отела, для удаления последа и мумифицированных плодов, для субин­волюции матки после родов, при стойких желтых телах, кистах яичников, для стимуляции охоты.

Из синтетических аналогов эстрона применяют также эстриол, метилэстрадиол, эстрогены нестероидного происхождения димэстрол, октэстрол, сигетин, кладифил.

Г е с т а г е н ы

Прогестрон (Progesteronum). Производное циклопентанофенантрена с двумя кетоновыми группами (С₃ и С₂₀). Получают синтетически. Ак­тивный гестаген.

Применяют при функциональной слабости половых органов, для предупреждения абортов, при яловости, токсикозах беременности. Как возможный предшественник синтеза альдостерона в малых дозах прогестерон применяют как антидиуретик, а в боль­ших дозах он повышает эффективность диуретиков и действует диуретически.    

Прегнин (Pregninum). Син.: этистерон (Ethisterone). Синтетический пероральный гестагенный препарат с активностью в 5-15 раз меньшей, чем прогестерон.

Аллилэстренол (Allylestrenol). Син.: туринал (Turinal). Синтетический пероральный геста­генный препарат. Активнее прегнина в 2—4 раза.

Из других гестагенных препаратов рекомендуют оксипрогестерона капронат, норколут, гландукорпин (для синхронизации охоты).

Имеются антагонисты гестагенных гормонов – антигестагенные средства.

Мифепристон – стероидное производное. Блокирует гестагенные рецепторы матки, препятствуя действию гестагенов (прогестерона и др.) Является антагонистом глюкокортикостероидов. Применяют в клинической практике для прерывания беременности в комбинации с простагландинами.

 

МУЖСКИЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ И ИХ СИНТЕТИЧЕС­КИЕ АНАЛОГИ

Тестикулы в клетках Лейдига продуцируют тестостерон — ос­новной мужской половой гормон, входящий в комплекс андрогенных гормонов, состоящих из метаболитов тестостерона — андростерона, дегидроэпиандростерона и неактивного андрогена этиохоланолона. Андрогены синтезируются в женских организ­мах в надпочечниках и плаценте. Андрогены надпочечникового и гормоны тестикулярного происхождения, выделяющиеся с мочой и в виде 17-кетогенных стероидов (кроме тестостерона), опреде­ляются химическим путем. Всего известно около 40 андрогенных гормонов.

Кроме специфического гормонального эффекта, связанного со стимуляцией развития вторичных половых признаков у непо­ловозрелых самцов, вирилизирующим (мужские половые призна­ки) влиянием на кастратов, андрогены участвуют в синтезе белка, способствуют увеличению биомассы и усилению скелет­ных мышц (анаболический эффект), задержке натрия и воды. У женских особей они регулируют белковый обмен. Естественные андрогены обладают преимущественным вирилизующим влияни­ем, а синтетические — анаболическим.

Активность андрогенов устанавливают биологическим путем. За международную единицу (ME) активности андрогенов при­нята эффективность 0,1 мг андростерона, соответствующая 0,017 мг тестостерона и 0,2 мг дегидроэтиландростерона.

А н д р о г е н ы

Тестостерона пропионат (Testosteroni propionas). В 1935 г. тестостерон выделен из тестикулов быка и в этом же году осуществлен его синтез. Синтети­ческий тестостерон повторяет эффекты естественного гормона, но медленнее всасывается и продолжительнее действует (2— 4 сут). Метаболизируется в печени, мышцах и других тканях, выделяется из организма с мочой (90 %) и калом.

Фармакологическое влияние гормона связано со стимуляцией развития внутренних и наружных половых органов, формирова­нием мужских половых признаков, сперматогенезом, половой возбудимостью. Он снижает роль эстрогенов у самок, частично оказывает прогестероновое влияние (гипертрофия мышечной оболочки влагалища, матки), снижает лактацию у самок. У сам­цов и самок оказывает анаболическое влияние.

Побочные явления редки при кратковременном использова­нии его в максимальных или длительном курсе терапии в мини­мальных дозах.

Применяется при снижении функции тестикул, крипторхизме у молодняка, импотенции производителей, язвенной болезни же­лудка и двенадцатиперстной кишки, вяло протекающих язвах, маточных кровотечениях, при метритах и вагинитах, совместно с эстрадиолом для стимуляции роста и развития молодняка круп­ного рогатого скота.

Метилтестостерон (Methyltestosteronum). Синтетический аналог более слабого дей­ствия, чем тестостерона пропионат. Стоек в кислой и щелочной среде желудочно-кишечного тракта, действует анаболически.

Применяют аналогично тестостерона пропионату.

В ветеринарии заслуживают внимания другие андрогенные препараты — тестостерона энантат (Testosteroni oenanthas), тестэнат (Testoenatum), раствор “Тетрастерон” в масле для инъекций ( Solutio “Tetrasteronum” oleosa pro injectionibus).

В клинической практике имеются антагонисты андрогенных гормонов. Это гормон гипоталамуса гонадорелин, подавляющий продукцию гонадотропных гормонов в аденогипофизе; ципротерона ацетат (Cyproterone acetate), син. Андрокур (Andocur) – блокатор андрогенных рецепторов и дигидротестостерон, снижающий биологическую роль тестостерона.

А н а б о л и ч е с к и е с т е р о и д ы

Анаболические стероиды регулируют белковый обмен: задер­живают азот, калий, серу, фосфор в организме, уменьшают вы­деление мочевины почками, накапливают в костях кальций, уча­ствуют в синтезе белков. Действуют общеукрепляюще, повыша­ют у животных аппетит, регенеративные процессы в тканях, снижают возбудимость головного мозга. Учеными установлено, что андрогены обладают меньшим анаболическим влиянием, чем эстрогены.

Стероидные препараты влияют анаболически на клеточном и субклеточном уровнях. Восстанавливая нарушенный обмен ве­ществ, они повышают уровень белка в плазме крови и в тканях, усиливают рубцевание их.

Полученные в 60—70-х годах ХХ века анаболические препараты пре­имущественно влияют анаболически и меньше — андрогенно (метиландростендиол — МАД, дианабол, фенаболин и др.). Эти препараты повышают активность ферментов, регулирующих бел­ковый обмен, ускоряют синтез белков в мышечных тканях. В основном их применяют для ускорения откорма скота, стимуля­ции мясной продуктивности при выращивании бычков, ягнят, поросят, роста шерсти у овец.

Метандростенолон (Methandrostenolum). Син.: дианабол (Dianabol). По химическому строению и биологическому действию близок к тестостерону и его аналогам. Обладает более выраженной анаболической активностью и менее — андрогенной.

Применяют при хроническом гипокортицизме, токсическом зобе, стероидном диабете, язвенной болезни желудка и двенадца­типерстной кишки, хронических пневмониях, остеопорозе, для откорма молодняка.

Используют и другие анаболического действия препараты – метиландростендиол (Methylandrostendiolum), феноболин (Phenobolinum), ретаболил (Retabolil), лаураболин (Laurabolin). Основное их применение – при постхирургических осложнениях и для стимуляции регенеративных процессов в тканях.

П р о с т а г л а н д и н ы

Простагландины — новый класс биологически активных ве­ществ, являющихся продуктами гидроксилирования в организме полиненасыщенных жирных кислот. Их называют гормонами местного значения. Химическая структура их представлена 20 атомами углерода и включает циклопентановое кольцо.

Ткани и органы животных, а также некоторые растительные организмы продуцируют простагландины из предшественников, преимущественно полиненасыщенных высших жирных кислот с числом углеродных атомов от 18 до 24. Эти кислоты входят в состав триацилглицеридов, эфиров холестерина, фосфолипидов клеточных мембран и высвобождаются активированной фер­ментной системой (ацилгидролазы) в ответ на нейрогормональную стимуляцию.

Впервые простагландины были выделены из предстательной железы. Кроме того, они содержатся в эндометрии матки и в тестикулах барана, собаки, кошки, морской свинки, крысы и других животных, в мозговой ткани различных животных, в слизистой оболочке желудка и кишечника, селезенке, почках, печени, под­желудочной железе, мышечной и других тканях, но в концентра­циях, во много раз меньших, чем в семенной жидкости.

Известны простагландины четырех групп: А (ПГА), Б (ПГБ), Е (ПГЕ), Ф (ПГФ). В зависимости от числа двойных связей в метальной и карбоксильной боковых цепях в каждой из групп различают индивидуальные простагландины, обозначаемые бук­вой, выражающей принадлежность к группе, и цифрой, показы­вающей число двойных связей в боковых цепях. Большинство изученных простагландинов относится к Ф-группе, из которых в животноводстве наиболее эффективным оказался ПГФ_{2 – альфа}  (С₂₀Н₃₄О₅).

ПГФ_{2 – альфа}

Фармакокинетика ПГФ_{2 – альфа}  связана с быстротой его инактива­ции: через 5 мин после внутривенного введения 0,8 % введен­ной дозы содержится в крови, через 15 мин его содержание падает до 0,02 % и через 30 мин — до 0. Максимальный уровень в органах отмечен через 5—60 мин после введения. Высокий уровень в печени (до 2,5 % дозы), затем в тонком кишечнике, почках и крайне незначительный — в других органах и тканях. Соединение быстро метаболизируется во всех тканях организма и выводится с мочой 0,1—0,2 % дозы. Около 85 % вещества выделяется с мочой в течение 3 ч, до 10 % — с калом в течение 7 сут. Метаболизм ПГФ_{2 -- альфа} связан с дегидрогенацией вторичной спиртовой группы в позиции C₁₅ 15-гидроксипростагландин-дегидрогеназой и восстановлением вторичной связи в позиции 13, 14 ферментов 13-редуктазой. В последующем идут процессы окисления и гидроксилирования, протекающие в основном в печени и легких.

Основная направленность в действии простагландина связана со стимуляцией активности миометрия небеременного и во все сроки беременности животного, с ограничением срока активнос­ти циклического желтого тела и желтого тела беременности. Он ингибирует секрецию прогестерона в тканях желтого тела, дейст­вуя на уровне мембранных рецепторов клеток, которые выраба­тывают лютеотропный гормон и связаны с аденилатциклазной активностью. При этом ПГФ_{2 – альфа}  является синхронизатором эстрального цикла и индуцирует роды, регулирует сократимость гладких мышц матки и вызывает роды, устраняет комплекс рас­стройств в функции матки. Возможно применение простагланди­на в клинической практике как в чистом виде, так и в комплек­сах с различными антимикробными и другими препаратами.

Динопрост (простагландин Ф₂-альфа, энзапрост). Основной пред­ставитель группы простагландинов.

Применяют в животноводстве для синхронизации охоты у лошадей, коров, телок, овец, в комплексе с СЖК для стимуля­ции многоплодия у животных, в биотехнологии при пересадке эмбрионов, в клинической ветеринарной практике для лечения субинволюции матки после тяжелых затяжных родов, при хрони­ческих метритах у коров, при пиометритах, для удаления муми­фицированного плода, при запоздалых отеле, опоросе, ягнении, кисте желтого тела у коров, отсутствии течки и охоты, индуци­рованных родах у кобыл и опоросах, ложной беременности (во­дянке матки).

Побочные явления наблюдаются редко и быстро проходят. У крупного рогатого скота — это слюнотечение, дрожь, беспокой­ство, слабая диарея. Продолжительность до 1 ч. У свиней — кашель, резко усиливается частота дыхания, повышается темпе­ратура тела, беспокойство, потливость, слабая диарея. Продол­жительность побочных явлений до 1 ч. У лошадей — интенсив­ное потоотделение, беспокойство, усиление дыхания. У овец по­бочных явлений не отмечают.

Противопоказаниями к применению служат беременность животных, острые и подострые воспалительные процессы в реп­родуктивных органах, заболевания почек, печени, кроветворной системы.

Cинтетический аналог ПГФ_{2 – альфа} клопростен является действующим началом магэстрофана и эстрофантина, обладающих специфическим лютеолитическим действием и способствующих рассасыванию желтого тела беременности и создающих предпосылки для наступления течки и овуляции.

 

ФЛПГ (ФОСФОЛИПИДЫ ПРОСТАГЛАНДИНОВ Е₂, F_{2 альфа})

- препарат культуры тканей низшего растения. Стимулирует секрецию рилизинг-гонадотропного гормона лютеинизации и синтез гонадотропных гормонов через гипоталамус и гипофиз. Простагландины Е и F стимулируют сократимость миометрия беременной и небеременной матки. Фосфолипиды пропонгируют действие простагландинов.

Показания для применения аналогичны использованию динопроста.

 

 

Препараты

 

Препарат